蚊子的智能超乎你的想象:科学家们发现,例如非洲的蚊子现在能识别人类早上从蚊帐里出来的时间,于是白天比晚上更频繁地开始狩猎。弗吉尼亚理工学院的研究人员Clément Vinauger发现了与蚊子的视觉和嗅觉有关的神经回路,可以解释埃及伊蚊如何追踪人类受害者。埃及伊蚊(Aedes aegypti)传播登革热、基孔肯雅热、寨卡和黄热病病毒。“每年数百万人死于蚊子叮咬。我一直在努力了解蚊子如何巡航,”农业与生命科学学院生化系助理教授Vinauger说。“分析蚊子如何处理信息,对找出更好的诱饵或陷阱至关重要。”有关蚊子通过嗅觉寻找宿主的研究很多,但研究蚊子如何利用视觉的却知之甚少。Vinauger发现,蚊子大脑的嗅觉和视觉处理中心之间存在相互作用,能帮助它们准确地瞄准猎物。最新研究成果发表在《Current Biology》杂志。新研究表明,二氧化碳影响蚊子视觉中枢神经元的反应。Vinauger课题组给蚊子戴上了微型3D打印头盔,并将它们绑在一个LED飞行模拟器上,然后用二氧化碳喷它们。“我们通过跟踪翅膀拍打频率、加速度和转弯行为来监测蚊子对视觉和嗅觉信号的反应,”Vinauger说。通过对蚊子大脑进行钙成像,研究小组发现了二氧化碳调节蚊子对离散视觉刺激的神经反应。在之前的研究中,Vinauger还利用成像和神经记录展示了蚊子的以往经验如何调节嗅觉中心反应,这些经验都是蚊子从人类一次次猛击和其他驱赶行为中习得的。“蚊子传播疾病现在正在复苏,主要是因为种群对杀虫剂的抗性逐年上升。在这种情况下,我们的研究旨在缩小我们对蚊子的浅薄认知,更具体地说,是识别和表征其寻找宿主的因素,”Vinauger说。
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2019.07.24
近日,两个研究团队利用不同的测序方法来揭示NIID患者基因组内的重复扩增。这些成果于本周发表在《Nature Genetics》杂志上。 神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是一种罕见的神经退行性疾病,以中枢和周围神经系统内的嗜酸性透明包涵体为特征。这种疾病的临床症状多变,无特异性,使得医生难以诊断。近日,两个研究团队利用不同的测序方法来揭示NIID患者基因组内的重复扩增。这些成果于本周发表在《Nature Genetics》杂志上。6月,湘雅医院的唐北沙教授和沈璐教授团队也在《American Journal of Human Genetics》上报道了NIID的重复扩增。湘雅的团队首次揭示了神经元核内包涵体病致病机制与NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关,并且提出了“NIID相关疾病”(NIID related disorders)这一新概念。他们指出该组疾病由NOTCH2NLC基因GGC异常扩增所致,临床上可能并不罕见,在某些常见神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森综合征患者中同样存在。在两项新研究中,一个团队利用长读长测序,另一个团队利用短读长测序,来寻找NOTCH2NLC基因附近的扩增。其中一个团队在症状相似的其他罕见疾病中也发现了重复扩增,这表明重复扩增在人类疾病中的作用比我们想象中更大。东京大学医学部附属医院的助理教授Hiroyuki Ishiura说:“由于引起这些疾病的突变非常相似,故所有患者未来可能从相同疗法中受益。”他是其中一篇文章的第一作者。第一项研究由名古屋大学医学研究所院的Gen Sobue教授领导。研究人员对一个NIID大家族进行全基因组测序,这个家族中有多人患有NIID。通过连锁分析,他们将两个基因组区域(1p36.31– p36.22处的3.5 Mb区域和1p22.1–q21.3处的58.1 Mb区域)与疾病相关联,但无法鉴定出致病性的SNP或CNV。之后,他们又利用PacBio的SMRT长读长测序技术,对来自8个家庭的13名患病个体和4名对照个体进行测序,发现所有患病个体在一个基因组区域出现GGC重复扩增。这种GGC重复扩增落在NOTCH2NLC基因的5’UTR附近。NOTCH2NLC是与NOTCH2相关的三个人类特异性基因之一,在放射状胶质细胞群体中高度表达。重复扩增不出现在其他家庭成员或对照个体中。此外,研究人员又利用重复引物PCR技术(RP-PCR)来分析9个无亲缘关系的家庭,发现所有患病的家庭成员都存在重复扩增,而497个对照中的496个没有。他们检测的所有40个散发病例也存在扩增。在另一项研究中,东京大学医学部附属医院的Ishiura及其同事同样检测了家族性NIID、散发性NIID及对照中的串联重复。不过,他们不是使用连锁分析和长读长测序方法,而是利用短读长测序和Trhist工具的组合,生成含有串联重复的短片段直方图。利用这种方法,他们分析了来自四个不同家庭的四名患者的基因组,以搜索含有CGG重复扩增的短片段。他们也将这种重复扩增定位到NOTCH2NLC基因的5’ UTR区域,并通过RP-PCR和Southern blotting证实其存在于NIID患者中,而不存在于对照中。Ishiura及其同事还利用同样的方法来寻找其他相关疾病的重复扩增,包括伴有脑白质病变的眼咽病(OPML)、眼咽远端型肌病(OPDM)和眼咽肌营养不良症(OPMD)。对于伴有脑白质病变的眼咽病,他们在LOC642361/NUTM2B-AS1的非编码区域发现了CGG重复扩增。对于眼咽远端型肌病,他们在LRP12的5’ UTR也发现了CGG重复扩增,此基因编码低密度脂蛋白相关蛋白12。最后,他们在眼咽肌营养不良症患者的PABPN1编码区发现了GCG重复扩增。研究人员指出,这些结果表明,重复扩增对其他神经系统疾病而言可能也很重要,并且许多重复片段是相似的,这说明单一种疗法就能应对多种疾病
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2019.07.24
前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。随着新一代雄激素受体抑制剂的使用,临床上观察到一种不依赖雄激素受体也不依赖神经内分泌信号的前列腺癌细胞。这种双阴性前列腺癌(DNPC)侵袭性更强,更容易发生转移,不过相关的机制未知。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员表示,他们已经发现了双阴性前列腺癌是如何逃避免疫系统而发生转移的。该团队已开发出一种新疗法,与现有的免疫疗法联合使用时,似乎能够停止甚至逆转小鼠模型的癌症转移。这项成果于近日发表在《Cancer Cell》杂志上。MD安德森癌症中心的细胞生物学教授Filippo Giancotti领导的团队表示:“我们发现,Polycomb抑制复合物1(PRC1)通过诱导CCL2表达而促进癌症转移。CCL2促进自我更新,并招募肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞,诱导免疫抑制和血管生成。”他们将PRC1催化抑制剂与免疫检查点疗法联合应用在DNPC小鼠模型上,发现能够逆转这些过程,并抑制癌症转移。这些结果表明PRC1能够协调免疫逃逸和血管生成,并指出在治疗过程中靶向PRC1的潜在临床价值。(图片来自原文)研究人员通过比较原发性和转移性前列腺癌患者的基因表达谱,发现Polycomb 抑制复合物1(PRC1)中的多个主要蛋白组分在转移性去势抵抗性前列腺癌(M-CRPC)中发生基因扩增或者表达上调。他们进一步分析PRC1下游基因的表达情况,发现PRC1活性升高主要发生在双阴性前列腺癌(DNPC)中。通过体内遗传筛选,他们发现趋化因子CCL2是PRC1诱导的主要促转移基因。CCL2一方面与肿瘤细胞受体CCR4结合,促进癌细胞的自我更新,另一方面与免疫细胞的受体CCR2结合,产生免疫抑制微环境,并促进肿瘤血管生长。“CCL2还招募了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和调节性T细胞(Treg),它们抑制免疫系统并刺激血管生成,”Giancotti补充说。“我们的研究表明,靶向PRC1的治疗能抑制TAM和Treg的招募,并抑制肿瘤转移。”研究人员将PRC1催化抑制剂与两种类型的免疫检查点疗法(PD-1和CTLA-4抗体)联合使用,发现能够大大提高治疗效果,抑制小鼠模型的癌症转移。“这种疗法不仅可以招募,还可以激活T细胞,从而导致转移的消退,”Giancotti说。Giancotti表示:“我们发现PRC1在双阴性前列腺癌的转移部位发挥免疫抑制的作用。我们还开发出一种新的PRC1抑制剂。这种抑制剂作为单一治疗手段显示出疗效,并与双检查点免疫疗法相配合,可完全抑制小鼠模型的癌症转移
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2019.07.23
智能手机屏幕散发刺眼的光脉冲,并且有证据显示它确实会使人难以入睡。但是,很多人都会有这样的经历,半夜醒来拿起手机查看时间,或者一时间难以再入睡于是刷手机打发时间。西北大学的一项新研究表明,这种情况下,手机光线不会干扰身体的整体昼夜节律。这一发现挑战了人们已经普遍接受的观点,即所有光信息(包括电子显示屏散发的光线)都通过脑视交叉上核(SCN)传递,影响身体睡眠/觉醒周期的同步。研究发现,大脑有一个不同的区域专门负责短脉冲光。“电力没发明之前,我们对光和黑暗的暴露情况是非常可预见的,”领导这项研究的西北大学的Tiffany Schmidt说。“后来,光变得非常廉价,我们又有了屏幕非常明亮的智能手机,甚至我们在一天之中很多错误时间都暴露在光下。了解不同类型的光信息如何传递到大脑变得越来越重要了。”这篇发表于7月23日的《eLife》文章,由神经生物学助理教授Schmidt与Fred Turek教授实验团队和美国家心理卫生研究所部门领导Samer Hattar合作完成。光首先进入眼睛,内在光敏性视网膜神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells,ipRGCs)将光信息传送到大脑。在这篇eLife发表之前,研究人员普遍认为所有的光信息都汇集到了位于下丘脑的SCN,这里被称作人体“昼夜节律起搏器”。“光信息进入SCN使体内所有时钟与光/暗循环同步,”Schmidt说。“我们脑子里的这台起搏器确保一切同步。”在研究中,Schmidt和她的团队使用了一种基因改良的小鼠模型,该模型的ipRGCs仅能投射到SCN,投射不到其他大脑区域。因为小鼠是夜间活动的,所以有光的时候它们通常是睡着的。在夜间实验中,将这些小鼠暴露于短暂光线下,小鼠保持了清醒。但是,另一个与睡眠相关的指征——体温则对短暂光线没有反应。小鼠依然保持着正常的睡眠/觉醒周期和体温变化周期,表明它们的整体昼夜节律未发生改变。这有助于解释,为什么一个晚上的辗转反侧和注视智能手机也许会让人在第二天感到疲劳,但不至于对身体有长期影响。“假设短暂和长期光照经由同一通路的话,那么每一次轻微的光照都有可能完全改变我们身体的昼夜节律,”Schmidt说。虽然研究人员知道光反应系统有多条通路了,Schmidt说,我们还不清楚大脑的哪个区域负责处理短暂光。在了解更多信息后,研究人员的目标是通过优化光源,为有需要的人(如护士、倒班工人和应急人员)在保持警觉性的同时减轻昼夜节律大幅变化所带来的有害影响。“不合时宜的光线现在被认为是有害的(致癌),”Schmidt说。“我们希望人们在暴露在光下时能保持警觉,但不会影响昼夜节律变化相关的疾病(如糖尿病、抑郁症甚至癌症)风险。”
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2019.07.23
对健康组织来说,相当于三次CT扫描的低剂量辐射,曾被认为是安全的,但最近,科学家们发现,低剂量的辐射居然能使致癌细胞比正常细胞更具有竞争优势。Wellcome Sanger 研究所和剑桥大学的研究人员研究了低剂量辐射对小鼠食道的影响。结果发表在7月18日的Cell Stem Cell杂志,表明低剂量的辐射能促进致癌细胞在健康组织中的扩散。研究小组发现,低剂量辐射会增加通常与癌症相关的p53突变细胞数量。积极的是,在辐射照射前给予小鼠一种抗氧化剂,可促进健康细胞生长,从而在竞争中超过对手,取代p53突变细胞。研究人员建议,在评估辐照安全时应考虑这种风险。这项研究提示了开发无毒预防措施的可能性——通过加强我们的健康细胞来超越和根除致癌细胞,从而降低患癌症风险。每天我们都会接触各种电离辐射源,包括土壤和岩石中的自然辐射,以及重要的医疗检查,如CT扫描和X射线。低剂量的辐射,例如医学成像时暴露在不同射线下,因为几乎不会造成DNA损伤,并且对长期健康影响很小,被认为是安全的。到目前为止,我们对暴露于低水平辐射的其他影响仍然未知,这意味着了解低剂量辐射的真正风险十分困难。研究人员先前证明过,在我们的正常组织(如皮肤)中,突变细胞与健康细胞无时无刻不在竞争生存空间。健康组织中有能够致癌的突变细胞,也包括那些p53突变的细胞,随着年龄的增长,这些突变细胞的数量不断增加,最终形成癌症的细胞却很少。在新研究中,研究人员发现低剂量的辐射有利于食道中的突变细胞。Sanger研究所的研究人员和他们的合作者给小鼠50毫克的辐射剂量(相当于三到四次CT扫描)。结果,p53突变细胞开始扩散并在竞争中超过健康细胞。该文章的第一作者,Wellcome Sanger研究所的David Fernandez-Antoran博士说:“我们的身体是‘克隆游戏’的集合体,是正常细胞和突变细胞空间争夺的持续战场。我们证明,即使是低剂量的辐射,类似于三次CT扫描的量,也会增加突变细胞的胜率。我们发现了一个由辐射导致的额外潜在的癌症风险,值得大家注意。”研究人员随后给予小鼠一种非处方抗氧化剂(ROS抑制剂)——N-乙酰半胱氨酸(NAC)——然后再暴露于相同水平的辐射。研究小组发现,这种抗氧化剂可以增加正常细胞的竞争力,根除p53突变细胞。但是注意,如果不暴露在辐射下,抗氧化剂并不能帮助正常细胞对抗突变细胞。来自Wellcome Sanger研究所的作者Kasumi Murai博士说:“在将小鼠暴露在低剂量的辐射下之前,给予它们一种抗氧化剂,对健康细胞来说是种提升,以抵抗食道中突变的细胞并使它们消失。然而,我们不知道这种疗法在其他组织中会有什么效果——在其他地方,会不会帮助突变细胞变得更强?据我们所知,参考其他研究,长期单独使用抗氧化剂似乎并不能有效地预防癌症。”该文章的通讯作者,来自英国剑桥大学的Wellcome Sanger研究所和MRC癌症研究所的Phil Jones教授说:“使用辐射医学成像,如CT扫描和X射线,风险很低,很难测量。这项动物研究帮助我们更多地了解了低剂量辐射的影响及其可能带来的风险。需要更多的研究来了解它们对人体的影响”研究小组认为,这项研究也强调了开发癌症预防疗法的可能性。求人不如求自己,通过使健康的细胞更健康,它们就能自然地将致癌细胞排出体外,也不会对患者产生任何有毒副作用。
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2019.07.23
2019年7月17日,清华大学刘万里团队在科学杂志的综合子刊《科学进展》(Science Advances)发表题为《FcRL1内在性的招募c-Abl调控B淋巴细胞免疫活化与功能》(Fc receptor–like 1 intrinsically recruits c-Abl to enhance B cell activation and function)的研究论文。报道了FcRL1作为B淋巴细胞受体活化的共刺激分子内在性地增强B细胞免疫活化与功能的新型分子机制。B细胞免疫活化的强度直接关系到后续B淋巴细胞的分化命运以及体液免疫应答效率,因此B细胞活化需要被精准调控。过去的研究中,一直认为CD19是B细胞激活过程中最为经典的活化型B细胞受体(BCR)辅助受体,参与BCR活化信号的上调以及后续的细胞增殖和分化调控。Fc receptor–like(FcRL)家族是新发现的表达在淋巴细胞表面膜联受体家族,其中Fc receptor–like 1(FcRL1)特异性表达在B细胞表面。虽然FcRL1分子的确切生理配体依然未知,但是其胞内结构域具有两个潜在的ITAM样序列,且已有文献报道针对FcRL1的抗体交联能够增强B细胞活化和增殖。因此,FcRL1研究领域,尚待解释的核心问题是,在FcRL1生理配体未知的情况下,如何阐述FcRL1的生理重要性,且解析FcRL1增强B细胞免疫活化和功能的分子机制。研究通过利用CRISPR/Cas9技术构建FcRL1缺失的模式细胞系以及小鼠动物模型,将高清高分辨率的全内反射荧光显微镜与传统的生物化学技术相结合,系统地研究了FcRL1参与调节B淋巴细胞活化和功能机制。研究发现FcRL1可以被BCR交联刺激强制性招募到B细胞免疫突触中(如图所示),发生寡聚化,从而触发FcRL1的胞内段Y281ENV基序中酪氨酸残基发生磷酸化,为含有SH2结构域的激酶c-Abl提供理想的附着位点(docking site),实现对c-Abl激酶分子的招募。FcRL1和c-Abl信号传导模块进一步有效地增强了B淋巴细胞的活化和增殖。FcRL1缺失并不影响B细胞发育,但是FcRL1缺失的小鼠表现出了T细胞依赖性与非依赖性抗原触发的抗体水平显著降低。研究发现小鼠在免疫后生发中心的形成和滤泡外浆细胞反应都因为FcRL1的缺失而被显著抑制。该研究系统地验证FcRL1作为活化型辅助受体以非配体依赖性模式参与到BCR信号转导调控中的机制,分析 FcRL1通路与 CD19通路之间的相似性与差异性,为开展以FcRL1为靶点的免疫治疗手段以及信号阻断药物研发提供了重要的理论基础。刘万里任清华大学生命学院、免疫学研究所、清华-北大生命科学联合中心研究员。刘万里研究员的实验室聚焦B淋巴细胞基础免疫学研究,整合交叉学科平台对B细胞免疫识别、免疫活化及相关免疫疾病的致病机理进行研究。自2011年回国独立工作以来,在B细胞异常活化与相关疾病(Science、J Exp Med、Leukemia两篇、Cell Research和eLife)、脂类代谢网络调控B细胞活化新机制(Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications两篇)、受体复合物调控B细胞活化新机制(Science Advances、PNAS、eLife和Chemical Science)和机械力感知系统调控B细胞活化新机制(J Cell Biol、Science Signaling和eLife两篇)等方面有所建树。基于上述工作,多次受邀撰写综述(Trends ln Immunology、Advances in Immunology和Immunological Review等)。该论文的发表是刘万里研究团队对B淋巴细胞基础免疫学研究领域的新贡献。生命中心PI刘万里为本文共同通讯作者/最后责任作者,韩国成均馆大学医学院金兑振(Tae Jin Kim)教授,美国德克萨斯大学西南医学中心李全贞(Quan-Zhen Li)教授为本文共同通讯作者。清华大学生命学院博士研究生赵兴旺、硕士研究生谢恒义和PTN博士研究生赵萌为本文共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金委、生命中心和免疫所的大力支持。
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2019.07.22
我们常常听人说,学习要按自己的节奏。卡内基梅隆大学(CMU)的研究人员开发了一种自动化的机器人训练设备,能让小鼠利用闲暇时间学习。这项技术有望提高大脑学习能力,使研究人员在更自然的条件下训练动物。CMU的神经科学家Alison Barth领导的研究小组在7月17日出版的《Neuron》发表文章。Barth实验致力于理解皮质电路接收感觉信息以便适应学习的过程。理解构成大脑学习电路变化基础的算法对创建利用深度学习和人工智能的工程系统具有重要意义。“动物大脑皮层的神经电路进化了35亿年,已经完全适应了学习,”Barth教授说。“大脑中关于正在发生什么的宝贵信息全部可以用来通知计算处理系统根据经验随时改变算法。”为了更细致地了解大脑在感官学习过程中的变化,在CMU生物科学系本科生Sarah Bernhard的带领下研究人员构建了一支自动化机器人设备大军:这些设备让小鼠自愿地接近笼子里的一个出水孔,在那里它们的胡须先接触一股轻柔的空气,接着得到一滴水。如果靠近出水孔,胡须没有感觉到一股空气,就不会有水。小鼠通过尝试了解到有空气意味着有水,感觉到一阵风就可以喝水了。“就像我们给小鼠布置家庭作业。有的鼠学50遍,有的需要400遍。一些鼠喜欢早早学完休息,另一些鼠学到深夜。但是值得肯定的是,它们都很好学而且学的很快,”Barth说。“学习的首要条件是你必须准备好学了,这种自动化装置可以让小鼠随时随地以自己的步调学习。”他们发现,没有人工干预,使用这种设备的小鼠能够快速独立地学习。借机,研究人员可以捕获更大的数据集,更准确地反应个体学习的多样性。同时,他们利用机器人设备研究整个群体保存了哪些感官学习路径,并且有了一些令人惊讶的结果。人们普遍认为,在感官学习中,来自皮肤的信息通过丘脑迅速传递到新皮质。然而,研究小组发现,无论学习快慢,这条路径基本保持不变。相反,处理高阶、更整合反应的丘脑部分,皮质突触(cortical synapses)更具可塑性。“我们的研究结果表明,大脑坚持在任何情况下你都想确定的快速感觉输入通路,但负责处理更多上下文丰富信息的途径是灵活的,也就是说,大脑保留原始文档,但是会不断编辑其副本。”这些结果为我们深入了解新皮质在学习过程中的自我重组算法提供了依据。Barth计划,利用这种训练模式来理解不同类型的任务和奖励,如何以及何时塑造大脑。
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2019.07.22
斯坦福大学的研究人员利用改进的光遗传学技术,在无需自然感官输入的情况下,在活小鼠脑内控制甚至创造身临其境的视觉体验。这一研究不仅扩大了我们对哺乳动物大脑如何产生和呈现外部世界感知的理解,而且为患有幻觉或妄想等精神疾病症状的患者指出了一条潜在的治疗方法。文章发表在《Science》杂志,题目为“Cortical layer–specific critical dynamics triggering perception”。哺乳动物感知周围环境的体验可能源于新皮层的感觉驱动神经元活动。然而,这些神经元的活动模式与它们对感知和行为的影响之间的关系还不明确。光遗传学对研究感知和行为有着得天独厚的优势,但由于技术上的限制,实现这些目标还有不小的挑战。文章一作James Marshel和同事们开发了一种新型光遗传学技术,能够单独观察和控制小鼠新皮层上数百个神经元。在挖掘了600多种微生物的基因组后,Marshel等人找到了一种具有特殊光遗传学特性的新光敏感通道蛋白(channelrhodopsin,ChRmine)。结合改良的全息光刺激技术,研究人员可以深入探查,甚至激发活小鼠视觉皮层的活动。据报道,这种光遗传学刺激再现了小鼠受到自然视觉刺激后所激活的特定神经元集合的活动,表明这种方法能成功地诱发小鼠的感知,并引导动物行为。更重要的是,新光遗传学方法能够检测跨大范围皮层的活动,可以为揭示皮层各层之间神经元活动的动力学以及支持哺乳动物行为的神经生物学提供新见解。
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2019.07.22
多发性硬化症影响全球200多万人,MS的潜在症状较广,包括视力、运动和认知能力等问题。先前的研究表明,在MS患者中,大脑皮层区域随时间推移萎缩(所谓的皮质萎缩),直到现在,导致皮质萎缩的过程还不清楚。剑桥大学、海德堡大学和加州大学旧金山研究所的研究人员利用MS患者尸检脑样本研究了与该病相关的多种细胞类型,并将其结果与没有MS的捐赠脑样本进行了比较。“利用单核RNA测序技术(single nuclei RNA sequencing),我们研究单个脑细胞的基因组成,解开为什么某些细胞在MS中比其他细胞更容易受到损伤,”海德堡大学的Lucas Schirmer博士说。“我们的研究结果表明,一种特殊的名为投射神经元的神经细胞特别容易受到MS损伤。”在健康人中,这些投射神经元参与大脑不同区域之间的信息交流。因此,这种神经元损伤可能会影响MS患者的认知能力。此外,损伤和丢失的细胞越多,大脑所占空间就越少。而且在MS患者大脑,免疫细胞靶向投射神经元造成细胞应激和损伤。“产生抗体的免疫细胞与MS患者大脑中的投射神经元损伤有关,”剑桥大学的David Rowitch教授说。“表明针对免疫细胞的细胞疗法可以保护投射神经元。”加州大学旧金山研究所的Dmitry Velmeshev博士和Arnold Kriegstein教授共同开发了用于分析单个脑细胞内遗传密码的技术。“新技术对理解人类神经发育和神经系统疾病具有广泛的适用性,不仅包括MS,也可以为自闭症谱系障碍提供新见解,”Arnold Kriegstein教授说。“这项研究用先进的基因表达分析技术为MS大脑炎症提供了一个有价值的新窗口,新见解将进一步刺激治疗方法的发展。这是一个令人兴奋的进步,证明基因工具在理解大脑疾病方面的重要性,”Andrew Welchman博士说。
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2019.07.19
蒙特利尔大学的科学家在Nature杂志上发表了一项新研究表明,在缺乏人类疾病相关基因的小鼠模型中,肠道感染可导致类似帕金森病(PD)的病理学。这一发现扩展了最近同一研究组的研究,提示PD有一个主要的免疫病因,为治疗策略提供了新的途径。这项研究由蒙特利尔大学的Michel Desjardins和Louis-Eric Trudeau、蒙特利尔神经研究所的Heidi McBride和麦吉尔大学的Samantha Gruenheid领导的一个科学家联合小组共同完成。1990年至2016年,全球帕金森病患者数量翻了一番,从250万增加到了610万。相对保守的预测是,到2050年,也就是未来30年,全球患者数量还将翻番,将超过1200万。大约10%的帕金森病是由于编码蛋白质的基因突变引起的,如pink1和parkin,这些基因与线粒体(细胞中产生能量的细胞器)有关。携带这些突变的患者在更年轻的时候就会患上PD。然而,在小鼠模型中,相同的基因突变并不会产生疾病症状,这让许多研究人员认为,小鼠可能不适合研究帕金森病。两位PD研究领域的专家Trudeau和McBride认为,这项新研究的发现可以解释这种情况:实验动物通常住在无菌设施中,这些条件不能代表经常会接触传染性微生物的人类的生存环境。微生物学家Gruenheid相信,感染与PD之间的联系将刺激与疾病发生相关的免疫反应的深化研究,促进开发和测试新治疗方法。PD是由大脑中一部分神经元(多巴胺能神经元)的进行性死亡引起的。这种神经元的缺失是导致PD患者典型的震颤和僵硬等运动症状的原因。但是导致多巴胺能神经元死亡的原因尚不清楚。“目前大多数的PD模型都是基于这样一种信念,即神经元死亡是由于其内部积聚了有毒元素,”神经科学家Trudeau说。“然而,这并不能解释PD病理学在运动损伤和神经元明显丧失前的几年就开始在患者身上发生的事实。”但这一现象的原因可以通过本研究的结果来解释。蒙特利尔研究小组已经证明,在与PD相关基因缺失的小鼠中,感染细菌会引发幼鼠轻微的肠道症状,这足以使这些动物在生命后期发展处类似PD的症状。服用左旋多巴(L-DOPA,一种治疗帕金森病的药物)可以暂时缓解帕金森病的症状。Desjardins和蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的免疫学家Diana Matheoud指出,在正常小鼠中,免疫系统对肠道感染有适当的反应;然而,在帕金森氏症相关基因pink1缺乏的小鼠中,免疫系统会过度反应并触发“自动免疫”,这一过程导致免疫系统攻击机体中的健康细胞。刚发表的研究结果表明,杀死多巴胺能神经元的不是毒素积累,而是免疫细胞。在受感染的突变小鼠中,自激活的毒性T淋巴细胞出现在大脑中,并且攻击培养皿中的健康神经元。该文章的共同作者,微生物学研究生,Matheoud和Tyler Cannon强调说,这些结果强烈表明,某些形式的PD是一种自身免疫性疾病,可能在患者发现任何运动障碍前几年,肠道就开始显现了,这突出了一个事实,即帕金森氏症的预防性治疗存在一个时间窗口。
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2019.07.19
白血病干细胞能通过抑制杀伤细胞的靶分子来保护自身免受免疫细胞的攻击。这种保护机制可以被药物“欺骗”。在新一期Nature杂志上,来自巴塞尔大学等多处的科学家报道了从这些研究发现中得出的新治疗方法。急性髓性白血病(AML)患者在成功治疗后经常会复发。在治疗中存活的白血病干细胞是疾病复发的原因。科学家对此的解释是:干细胞具有保护机制,使其对化疗产生抗性。但是它们是如何摆脱免疫防御的呢?来自巴塞尔大学和蒂宾根大学,德国癌症研究中心(DKFZ)和德国癌症联盟(DKTK)等处的科学家深入分析了这一现象,发现了一个惊人的机制。研究人员分析了175名AML患者的白血病细胞,发现癌症干细胞可以抑制其表面的NKG2D-L蛋白。这些蛋白质是自然杀伤细胞(NK细胞)识别受损和感染细胞以及癌细胞的依据,从而在必要时杀死它们。通过这种方式,白血病干细胞逃避了免疫系统的攻击。另一方面,没有干细胞特性的白血病细胞在其表面上呈递这些靶分子,因此逃脱了NK细胞的检查。在注入了患者AML细胞的小鼠中,研究人员发现虽然正常的AML细胞(没有干细胞特性)受NK细胞控制,但NKG2D-L阴性白血病干细胞能逃过。文章作者,巴塞尔大学Claudia Lengerke说:“干细胞特性与逃避免疫系统的能力之间的这种联系到现在还不得而知。白血病干细胞中这种免疫抗性的一个重要机制显然是与抑制细胞表面的NKG2D-L等危险信号有关。”这种非凡的保护机制背后是什么?研究人员注意到白血病干细胞产生了特别多的PARP1,这种酶显然可以阻止NKG2D-L的产生。小鼠临床前实验表明,PARP1实际上在免疫逃逸中发挥重要作用:如果这些动物用抑制PARP1的药物治疗,白血病干细胞再次在其表面表达NKG2D-L,然后由NK细胞识别和消除。目前,癌症免疫疗法已经在某些疾病情况下以AML患者的同种异体干细胞移植的形式成功应用多年。近年来,科学家门开发了进一步的新型免疫治疗方法,目前正在临床上进行测试。“我们的结果显示了癌症干细胞如何巧妙地欺骗免疫系统。现在,了解了潜在机制,就可以进行反击了,”德国癌症研究中心和HI-STEM的Andreas Trumpp说。这一结果为通过将PARP抑制剂与活性NK细胞组合来对抗恶性白血病干细胞提供了基础。科学家现在正计划在临床研究中评估这种方法的疗效。
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2019.07.19
组蛋白赖氨酸甲基化修饰作为最重要的表观遗传修饰之一,在不同物种中的功能是相对保守的。不同位点上的赖氨酸甲基化(组蛋白H3第4,9,27,36,79以及H4第20位赖氨酸残基)或是同一位点不同程度的甲基化(me1, me2, me3)代表着不同的染色质状态,进而影响基因的转录。尽管组蛋白赖氨酸甲基化修饰的功能在不同物种中相对保守,但某些修饰在动、植物基因组上的分布模式却存在差异,暗示了植物中存在特殊的组蛋白甲基化修饰的建立机制。董爱武课题组7月5日在线发表于《Nature Communications》的研究论文,解析了单子叶模式植物水稻中组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化(H3K36me3)修饰建立的分子机制。研究首先分析了不同物种中H3K36me3的分布情况,包括单细胞酵母、无脊椎动物线虫和果蝇、脊椎动物小鼠和人类、高等植物拟南芥和水稻,结果显示不同于其他物种,高等植物中H3K36me3主要分布在基因体(gene body)的5’端。为了探索植物H3K36me3特异分布模式的建立机制,利用酵母双杂交系统,以水稻中主效的H3K36me3甲基转移酶SDG725作为诱饵蛋白,筛选出与之结合的转录因子OsSUF4,生化实验进一步证明了SDG725与 OsSUF4的体外、体内相互作用。遗传分析发现OsSUF4缺失的水稻植株表现出与SDG725下调植株一致的晚花表型;与晚花表型相一致,开花关键调节因子成花素基因RFT1与Hd3a在突变体中的表达降低。染色质免疫沉淀(ChIP)实验证明了OsSUF4与SDG725蛋白以相互促进的方式结合在RFT1与Hd3基因的染色质区域并通过建立H3K36me3促进基因转录。此外,利用EMSA技术,鉴定了转录因子OsSUF4特异结合的DNA元件(5’-CGGAAAT-3’);分析水稻基因组序列发现水稻中有3000多个基因在启动子区域包含这一顺式元件。ChIP-seq结合RNA-seq分析发现,OsSUF4的下调在全基因组范围内影响了一批包含该DNA元件的基因的H3K36me3修饰水平和转录水平,进一步表明OsSUF4可以通过招募SDG725促进 H3K36me3修饰的建立。通过分析OsSUF4锌指结构域的晶体结构,发现了锌指结构域中负责结合靶DNA的关键氨基酸。因此该研究通过生物信息学、生物化学、遗传学以及结构生物学等多种研究手段揭示了植物H3K36me3甲基化修饰在基因体5’端建立的一种分子机制。
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2019.07.18
化妆品的广告总是让人很心动,仿佛涂抹一小瓶东西,就能够抚平皱纹、除去色斑。如今,越来越多的人采用激光和医美的手段来恢复皮肤活力,不过这背后的分子机制仍不清楚。美国约翰霍普金斯大学的研究人员近日发现,激光治疗和视黄酸(又称维甲酸)产品有着共同的分子通路,涉及到非编码双链RNA。此外,当小鼠的毛囊再生时,相同的通路也会出现。这些结果发表在《Nature Communications》杂志上。约翰霍普金斯大学医学院的皮肤病学副教授Luis Garza说:“了解细胞损伤如何导致这种类型的皮肤再生,有助于人们开发出新一代的疗法。”研究人员早就发现,小鼠在出现深度伤口后能够再生毛囊,这一点与人类不同。Garza等人最近发现,非编码双链RNA(dsRNA)能够刺激这种再生。他们推测,这也许是由伤口部位的受损细胞释放的。于是,Garza及其同事就想了解,dsRNA是否也在皮肤再生的治疗中发挥作用,比如激光治疗和微针焕肤,这些都涉及到皮肤细胞的暂时性损伤。尽管皮肤科医生对这些治疗手段已经是信手拈来,但科学家还不清楚其工作原理。Garza及其同事收集了17名患者的活检样本,分析了每个样本的基因表达水平。他们发现参与感知dsRNA的基因以及产生维甲酸的基因在激光治疗后都以较高的水平表达。接着,研究人员用dsRNA处理分离出的人类皮肤细胞,以模拟激光治疗的效果。他们发现细胞内维甲酸的量增加了十倍以上。“激光嫩肤和维甲酸都能够成功治疗日晒及其他暴露所引起的皮肤过早衰老,这其实并非偶然,”Garza指出。“它们实际上是通过相同的分子通路起作用,直到现在我们才知道。”为了进一步了解这种关联,研究人员采用小鼠开展研究。他们知道,一种名为TLR3(toll样受体3)的蛋白质可以感知dsRNA。对于缺乏TLR3的小鼠时,动物在受伤后不能够再生毛囊,不过当研究人员给这些小鼠补充维甲酸时,它们又重新获得了再生毛囊的能力。结果表明这条涉及TLR3的通路能感知dsRNA并且推动维甲酸的合成。“现在回想起来,这很有道理,因为维甲酸已成为减少皱纹的主要成分,但没人知道这是为什么,”Garza评论道。“如今我们终于知道损伤会导致dsRNA的产生,致使TLR3激活和维甲酸合成。”Garza表示,这项结果可以通过新的方式将维甲酸和激光治疗相结合,从而减少皱纹和色斑的产生。它们还有望在烧伤后实现毛囊再生。“鉴于这些新发现,双链RNA也许能够改善烧伤疤痕的出现。”
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2019.07.18
造血干细胞骨髓移植已经成为许多疾病的标准治疗方法,例如血液和淋巴系统癌症、镰状细胞贫血、遗传性代谢紊乱和辐射损伤。但是,许多骨髓移植都会受到患者免疫系统的排斥,甚至导致移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)而以失败告终。间充质基质细胞(MSCs)可以分泌调节免疫系统的化合物,在动物试验中可以缓解骨髓移植排斥问题。但是,人类患者的临床结果却令人失望。来自Wyss生物启发工程研究所、哈佛大学工程与应用科学学院和哈佛干细胞倡议的研究人员展示了一种新技术,能阻止MSCs被体内细胞清除和攻击,改善小鼠骨髓移植成功率。这项工作发表在PNAS上。“据我们所知,这是一例通过单细胞封装改善细胞疗法的例子,”文章作者Angelo Mao博士说。“而且我们的胶囊细胞可被冷冻和解冻,这些基本不影响细胞性能。”该方法使用微流控装置在单细胞上覆盖一层薄薄的海藻酸盐水凝胶,封装效率为90%,与其他方法产生的大体积水凝胶不同,这些微凝胶可以通过静脉注射输送。当注射入小鼠体内后,这种封装的MSCs在动物肺部的存活时间是“裸露MSCs”的10倍,续存时间长达3天。研究人员还通过添加另一种海藻酸盐交联的化合物来改良最初版本的海藻酸盐凝胶,使凝胶更坚固,能够更好地抵抗身体免疫系统和清除机制。新凝胶注射到小鼠体内后,它们的持久性比最初版本的微凝胶增加了5倍,比裸露的MSCs增加了一个数量级。为了模仿多次注射干细胞的人类患者,研究人员用含有胎牛血清的培养基(被体内识别为外源物)孵育包埋细胞,再将它们注入小鼠体内。这种MSCs的清除率高于未经免疫激活的细胞,但仍比裸露的MSCs低五倍,当把这些微凝胶注射入对MSCs有免疫记忆反应的小鼠体内后,其表现也优于裸露的干细胞。研究小组将MSCs封包微凝胶与移植骨髓(其中一半与受体小鼠免疫相容,另一半免疫不匹配)一起注射到小鼠体内。与未接受MSCs的小鼠相比,接受了封包MSCs的小鼠在9天后其骨髓和血液中同种异源骨髓细胞比例增加了一倍以上。与裸MSCs相比,封包的MSCs让同种异源细胞更大程度地植入了受体骨髓。“这项研究的优点是它使用了一种完全非遗传的方法显著提高了移植环境下的细胞存活率,”Mooney说。“这项技术很好地补充了基因工程方法,事实上,它比直接修改免疫细胞本身更有效率。”他们希望在不久的将来可以证明该方法的临床可行性。“这项技术同时解决了骨髓移植和干细胞治疗的多重问题,采用了一种简洁的、基于生物材料的方法,”Wyss 创会理事Donald Ingber说。“我们很高兴支持这个项目,并期待微胶囊的其他潜在应用以解决药物和细胞的呈递问题。”
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2019.07.18
根据JENeurosci的新研究,去除脑损伤后出生的新神经元会减少小鼠的癫痫发作。这种方法可能有助于预防伤后癫痫。脑损伤后产生的新神经元通常不能正常发育。如果不治疗,这些细胞可能有助于癫痫的发展。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的Jenny Hsieh及其同事不断清除在小鼠癫痫发作后八周内形成的新神经元。Hsieh的团队监测小鼠的癫痫发作活动,并观察到与未治疗的小鼠相比,治疗的小鼠癫痫发作减少了65%。这种效果需要超过四周的连续治疗。虽然这些发现支持新生神经元在癫痫发展中的作用,但它们也表明还涉及其他因素。进一步的研究可能使我们更接近完全预防损伤引起的癫痫。郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。
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2019.07.17
微生物组研究通常归结于两类问题:谁在那儿以及它们在干什么。为了回答这些问题,生物学家往往使用新一代测序。16S rRNA测序能够揭示微生物的身份,而转录本测序又能够提供线索,说明这些微生物在干什么。不过,除了测序,研究人员也利用改造的遗传工具来研究微生物组。下面,我们就来看看他们如何利用质粒工具来开展微生物组研究。原位改造肠道微生物尽管人们能够通过测序来监控微生物组,但遗传改造其成员的能力还十分有限,而且许多微生物难以在其天然环境以外的地方培养。因此,哥伦比亚大学的Harris Wang实验室开发了一种原位改造肠道微生物组成员的方法,并发表在《Nature Methods》杂志上1。他们将这种方法称为MAGIC(通过原位接合来改造肠道微生物组)。在MAGIC方法中,研究人员将大肠杆菌供体菌株引入微生物组,从而利用IncPα-family-RP4接合系统将遗传负荷导入受体。此系统可将质粒引入革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。研究人员进一步开发出一套pGT质粒,带有各种复制起点,适用于各种微生物。它们还含有RP4转移起点、可选择的标记以及所需的遗传负荷(如GFP)。因此,细胞可利用FACS进行分选,并通过抗生素选择进行分离。他们在体外和体内测试了该系统。他们在体内实验中发现19个属的细胞通过接合系统摄取了质粒,不过在体外实验中只鉴定出7个属,这可能是因为体外条件不能很好地支持有些物种的生长。这些结果也突出了微生物组研究需要原位改造工具。分析肠道菌群的纸片法对于临床和诊断实验室而言,在处理大量微生物组样本时,深度测序和qPCR方法都过于昂贵和耗时。为了实现大规模的肠道微生物组研究,麻省理工学院的James Collins实验室开发出一种“纸片法”,可检测纸上的微生物和生物标志物。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上2。这种方法的核心在于一种RNA Toehold开关,这是一种RNA发夹结构,可结合和检测几乎任何RNA序列。发夹的下游是核糖体结合位点(RBS),接着是报告基因。发夹通过隔离RBS而阻断翻译,但“trigger RNA”的结合能够暴露出RBS,让报告基因得以翻译,从而产生GFP信号。通过标准品的使用,这种方法可估算出样品中mRNA的浓度。Collins实验室选择了10种与疾病相关的细菌,并设计出Toehold开关传感器(TSS),可对菌种特异的mRNA进行半定量检测。另外,他们还针对钙网蛋白和抑癌蛋白M等四种生物标志物开发出TSS,以分析炎症性肠病患者的粪便样本,并用RT-qPCR方法进行验证。研究人员还证明,利用此平台可以检测艰难梭菌(Clostridium difficile)毒素mRNA的表达。由于mRNA表达无法通过qPCR方法来鉴定,故他们认为这种检测毒素mRNA转录本及其他转录本的能力具有潜在价值。研究蜂类的微生物组对动物微生物组中存在的细菌进行改造,有望在农业和医学方面取得突破,不过对于蜂类微生物组,目前就缺乏这样的工具。德克萨斯大学奥斯汀分校的Nancy Moran和Jeffrey Barrick实验室开发出Bee Microbiome Toolkit(BTK)来研究大黄蜂和蜜蜂的微生物组3。这个工具箱含有模块化的组件,可通过Golden Gate组装技术组装在一起,从而快速检验新分离细菌的多种抗生素抗性标记、启动子、荧光报告蛋白及其他编码序列。研究人员利用BTK来操控蜜蜂和大黄蜂肠道内固有的变形菌,在一系列变形菌中表达荧光蛋白,让人们能够观察到这些细菌如何在蜂类的肠道内定植。此外,他们还能够利用BTK来导入CRISPR组分,实现基因功能的破坏或干扰。尽管这些质粒是为蜂类设计的,但它们适合广泛的宿主,也可用来研究其他动物的微生物组。对细胞分裂进行计数监控肠道内微生物群体的动态,有助于研究人员了解微生物组如何应对感染、失调和抗生素治疗。为了促进这方面的研究,哈佛医学院的Pamela Silver实验室开发出一种合成标记和重新捕获策略,对细胞分裂进行计数。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上4。这种技术称为分布式细胞分裂计数(DCDC),它是将荧光蛋白在细胞内组装成明亮的颗粒。为了实现这一点,实验室将红色荧光蛋白(RFP)与自组装蛋白(SAP)相融合,比如噬菌体衣壳蛋白。这种融合蛋白的表达受到阿拉伯糖诱导型启动子的控制。在实验过程中,首先用阿拉伯糖诱导细胞,让SAP-RFP融合体开始表达。然后,洗涤细胞,不再产生新的颗粒。在后续细胞分裂的过程中,含有颗粒的细胞随时间的变化呈指数下降,以此确定细胞分裂的次数。这种方法可用于体内和体外研究
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2019.07.17
生活方式(比如吸烟)和遗传因素(比如APOE基因的突变)都与痴呆症的风险有关。不过,健康的生活方式是否能够降低痴呆症的风险?对此,英国埃克塞特大学医学院等机构的研究人员开展了研究,并将结果发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上。在这项回顾性的队列研究中,研究人员确定了近20万名个体的多基因风险评分和生活方式风险评分。然后,他们将这些风险评估与医院的痴呆症诊断结果联系起来。他们发现如果坚持好的生活习惯,即使是遗传风险高的个体,患上痴呆症的几率也会降低。埃克塞特大学医学院的研究员Elz?bieta Kuz?ma表示:“这是一项研究,分析你采用健康的生活方式可在何种程度上抵消痴呆症的风险。我们的研究结果令人兴奋,因为这表明我们可以采取行动来抵消痴呆症的遗传风险。”为了探究这个问题,Kuz?ma和她的同事分析了196,383名参与者的数据,这些参与者来自英国生物样本库(UK Biobank),至少有60岁。他们还根据全基因组关联研究(GWAS)的结果建立了痴呆症的多基因风险评分。同样地,研究人员还根据四个已知的痴呆症风险因素开发出生活方式评分:吸烟状况、锻炼情况、饮食和饮酒。他们根据这一评分来确定参与者的痴呆症风险是良好、中等还是不良。之后,研究人员查询了医院记录,以确定他们的队列人群是否在八年随访过程中发展为痴呆症。 他们发现这个队列中总共有1,769例痴呆症患者。随着痴呆症的遗传风险增加,这个人患痴呆症的可能性也增加了。在遗传风险较低的参与者中,0.63%的人患有痴呆症,而在遗传风险较高的参与者中,1.23%的人患有痴呆症。与此同时,0.28%的生活方式良好的参与者患有痴呆症,1.16%的生活方式不良的患者患病。综合这两个风险因素,研究人员发现,在遗传风险高且生活方式不良的人中,1.78%患有痴呆症,相比之下,遗传风险较低且生活方式良好的人中只有0.56%患有痴呆症。研究人员指出,生活方式评分与多基因风险评分之间没有显着的相互作用,这表明生活方式因素的关联并未因遗传风险而异。他们进一步报道,在遗传风险较高的参与者中,生活方式良好的只有1.13%患上痴呆症,而生活方式不良的有1.78%患病,表明生活方式的变化让风险降低了32%。“有些人认为,由于遗传因素的存在,他们不可避免地会患上痴呆症。不过,如果你采用健康的生活方式,也可以大幅降低痴呆症的风险哦,”埃克塞特大学医学院的David Llewellyn谈道
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2019.07.17
腺相关病毒(AAV)是一种比较安全的病毒载体,已经用于多种基因疗法并且进入了临床试验,涉及失明、血友病、心脏病、肌营养不良等疾病。问题在于,许多人(30%-90%)早已接触过AAV,对这些病毒产生了免疫力。这样的人不适合接受基于AAV的治疗,但有时候,是否进行基因治疗决定着患者的生死。免疫系统是保护机体的重要机制,但有时这一机制也会带来一些麻烦,比如排斥输血、器官移植等治疗手段。正因如此,使用病毒载体的基因治疗也需要绕过宿主的免疫应答。为了得到不受免疫系统影响的基因治疗载体,一组研究人员分析了AAV的进化史,并以此为基础建立了更为原始的病毒。研究显示,这种病毒能够作为基因治疗载体在哺乳动物组织中起作用。这一研究成果发表在Cell Reports杂志上。许多人都在想办法修饰AAV,不过他们大多是在重排其衣壳蛋白,希望使宿主认不出病毒。Luk Vandenberghe和同事另辟蹊径解决了这个问题。他们研究了75种灵长类AAV的衣壳蛋白氨基酸序列,建立了这个病毒家族的进化树,确定了它们的共同祖先Anc80。研究人员列出了Anc80所有可能的序列,并根据其组装病毒颗粒的能力,选择了其中的Anc80L65。研究显示,包装了治疗性DNA的Anc80L65可以成功感染哺乳动物细胞,在小鼠视网膜、骨骼肌和肝脏中有效表达外源基因。Anc80L65的性能丝毫不亚于常用的基因治疗载体AAV8。“就算动物事先对AAV8有免疫力,Anc80L65也能在它们体内成功表达治疗性DNA,” Vandenberghe说。“说明我们这个策略可以解决基因治疗面临的免疫问题。”除了Anc80L65以外研究人员还重建了八个古老的AAV病毒,分别代表AAV进化树上的不同分支点。他们希望这些病毒能帮助人们进一步理解AAV病毒的结构和进化史,对基因治疗载体做出进一步的改良。
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2019.07.16
随着年龄的增长,体细胞突变在各种组织中积累。近日,韩国科学技术院(KAIST)的研究人员发现,大脑中出现的体细胞突变可能导致阿尔茨海默病的发生。KAIST的Jeong Ho Lee及其同事对52例阿尔茨海默病患者和11例对照的大脑和血液样本进行外显子组测序,发现尽管体细胞突变在大脑中出现的速度较慢,但患病个体带有更多的体细胞突变,且集中在tau相关通路。过度磷酸化的tau蛋白组成神经原纤维缠结,这也是该病的特征之一。“大脑体细胞突变随着年龄的增长而积累,可调节AD大脑海马结构中的tau病理学,”Lee及其同事在文中写道。这项成果于7月12日发表在《Nature Communications》上,为阿尔茨海默病的发病机制提供了新的见解。研究人员利用激光捕获显微切割技术,从52例AD患者及11例对照的冷冻大脑组织中分离出海马神经细胞。他们对这些组织和匹配的血液样本进行深度的外显子组测序,希望能够检测到低水平的体细胞SNV。大脑样本的平均读取深度为565倍,血液样本为599倍。利用体细胞突变检出工具MuTect,研究人员在大脑中发现了760个推测的SNV,并在血液样本中发现了2,846个推测的SNV。总体而言,阿尔茨海默病患者及对照之间的体细胞SNV数量没有差异,不过脑组织中的体细胞SNV往往比血液中少得多。对于这两种组织,研究人员发现体细胞SNV都以年龄依赖的方式累积,正如预期一致。不过,他们估计血液中体细胞SNV的累积速度约是大脑的4.8倍。他们进一步计算出,海马和血液组织每年分别出现22个体细胞SNV和106个体细胞SNV。对于从大脑样本中鉴定出的268个非同义体细胞SNV,研究人员发现65.3%是罕见的,并且预计是致病性的。他们发现,这些致病性的体细胞SNV集中在PI3K-AKT、MAPK和AMPK通路上。这些通路都可以调节tau激酶或磷酸酶活性,表明这些体细胞突变可能与阿尔茨海默病的tau失调有关。研究人员注意到,一个可能影响tau蛋白磷酸化的基因是PIN1 – 一种肽基脯氨酰顺反异构酶。从小鼠实验中得知,这种蛋白质表达的缺失与年龄依赖性的tau过度磷酸化和神经原纤维缠结有关。在此队列中,一名患者的PIN1携带了影响催化结构域的SNV。通过一系列的功能分析,研究人员发现这种PIN1改变导致蛋白质功能丧失,而PIN1的单倍剂量不足增加了tau磷酸化和蛋白聚集。Lee及其同事在文中写道:“我们的研究为阿尔茨海默病以及其他散发性神经退行性疾病的分子遗传学病因提供了新的见解。”
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2019.07.16
高危妊娠,顾名思义就是妊娠过程中的风险较高。据估计,在怀孕的头三个月有10%到20%的孕妇流产。此外,母亲感染某些微生物、寄生虫或病毒(比如感染弓形虫或风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒或寨卡病毒),或出现遗传或自身免疫性疾病,也可能导致胎儿生长缓慢。近日,法国巴斯德研究所、国家科学研究中心(CNRS)等机构的研究人员确定了一种改变胎盘发育的新机制,可能在怀孕期间引起严重的并发症。这种新机制与干扰素的产生有关。该成果于7月12日发表在《Science》杂志上。(图片来源:巴斯德研究所)胎盘既是交换的界面,也是母亲和胎儿之间的屏障。它提供胎儿生长所需的营养,并产生激素,保护胎儿免受微生物和母体免疫系统的侵害。胎盘的外层,称为合体滋养细胞(syncytiotrophoblast),它是由外层细胞融合而成,优化胎盘的屏障和交换功能。细胞融合是由一种称为合胞素(syncytin)的蛋白质介导的。如果合体滋养细胞不能正确形成,那么可能导致胎盘功能不全并影响胎儿发育。对于胎儿宫内发育缓慢或胎儿患有唐氏综合症的女性,医生往往观察到异常的合体滋养细胞。干扰素(interferon)是在感染期间由免疫细胞产生的物质,用来对抗病毒和其他细胞内微生物。在自身免疫疾病或炎性疾病(比如狼疮)以及一些病毒感染中,研究人员观察到高水平的干扰素。在这项研究中,巴斯德研究所的Olivier Schwartz领导的研究团队证实,干扰素是造成胎盘异常的原因,它通过阻止合体滋养细胞的形成起作用。具体来说,干扰素会诱导一个名为IFITM(干扰素诱导的跨膜蛋白)的蛋白家族产生,这些蛋白会阻断合胞素的融合活性。研究人员发现,IFITM蛋白是有益的,因为它们会阻止病毒与细胞膜融合,从而阻止病毒进入细胞内并在细胞内增殖。不过,他们利用实验模型和人体细胞证明,如果IFITM蛋白质在胎盘中大量产生,则这种有益作用仍然是有害的。Schwartz表示:“对IFITM功能的鉴定让我们更好地了解与胎盘发育相关的机制,以及在感染或其他疾病过程中它如何被破坏。”下一步,研究人员希望了解一些未知病因的胎盘病变是否也涉及到IFITM蛋白,比如早期自发性流产和先兆子痫。展望未来,IFITM阻断有望成为一种新的治疗策略,可预防与干扰素相关的胎盘异常
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2019.07.15
赫尔辛基大学的研究人员发现,以抑制干细胞维持信号的酶为靶点,可以使老化肠的再生潜能恢复。这一发现可能为缓解与衰老相关的胃肠道问题、减少癌症治疗的副作用以及通过促进康复来降低老龄化社会的医疗成本开辟道路。“这项研究强调了细胞相互作用的重要性。一个细胞的内部变化导致了一种衰老因子的分泌,这种因子可以作为药物的靶标,为干预提供多个有用的靶点,”赫尔辛基大学和卡罗林斯卡学院的副教授,该项目的主要研究者Pekka Katajisto说。衰老诱导组织更新减少,这使许多常用药物的剂量很难确定。以Notum蛋白抑制剂为靶点,可能为增加治疗机会和促进健康老龄化社会提供一种新途径。研究人员认为,除了直接针对Notum蛋白,饮食等生活方式因素也可能提供减少Notum蛋白的方法,从而改善组织更新和修复。研究人员利用类器官培养方法了解到,在衰老的小肠中,干细胞的组织修复功能不良是由于邻近细胞(称为paneth细胞)发出的异常信号所致。“现代技术使我们能够在单个细胞水平上检查组织的维持情况,并揭示哪些细胞类型导致了组织功能的下降。我们惊讶地发现,即使是年轻的干细胞,在靠近Paneth细胞时也失去了更新组织的能力,”该文章的作者,赫尔辛基大学的博士候选人Nalle Pentinmikko说。通常肠上皮依赖Wnt信号通路活性进行干细胞更新。周围的细胞会产生激活这条通路的分子。研究表明,在衰老过程中,Paneth细胞会表达一种叫做Notum的分泌型Wnt抑制因子。Notum会使干细胞巢中的Wnt配体失活,降低肠干细胞的再生潜能。然而,在一种常用的并在肠道中产生严重副作用的化疗药物治疗后,通过其它药物抑制Notum则可以回复再生干细胞的活性,促进老年动物肠道恢复。
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2019.07.15
肝脏是人体大和多才多艺的器官之一。它将食物中的糖、蛋白质和脂肪转化为对身体有益的物质,并将它们释放到细胞中。除了在代谢中的作用,肝脏也是一个免疫器官,血液解毒少不了它。引人注目的是,肝脏是一个“残血”只剩25%,也能原地复活到完整尺寸的内脏器官。然而,肝病是世界上大的健康问题之一,也是导致死亡的主要原因。脂肪性肝病、肝癌或肝炎……不用说身为肝病大国的我国,肝病对全人类健康也是一个巨大的挑战。直到今天,我们对健康组织和患病组织内单个肝细胞类型的多样性以及相关分子和细胞过程的研究仍不充分。马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家和斯特拉斯堡大学的同事们在《Nature》杂志上发布了一张人类肝脏综合细胞图谱。利用单细胞RNA测序,马克斯普朗克的Dominic Grün研究员领导的研究团队与Baumert实验室合作,成功地绘制了健康人体肝脏细胞群的详细图谱。对来自9个人类供体的10000个细胞进行分析,细胞图谱绘制了所有重要的肝细胞类型:包括肝细胞、肝的主要代谢细胞、血管内皮细胞、肝内巨噬细胞和其他免疫细胞类型以及胆管上皮细胞和肝上皮祖细胞。有了这些数据,分辨率捕捉细胞类型和细胞状态的多样性,并了解它们在发育过程中或疾病进展过程中是如何变化的。细胞指纹研究人员发现,过去所谓的同一细胞类型的单个细胞实际上具有惊人的多样性。他们发现了肝细胞、内皮细胞和巨噬细胞的新亚型,这些亚型虽然在形态上几乎没有不同,但具有离散的基因表达谱。通过实验和计算的单细胞分析方法让科学家们能够以高分辨率检测细胞。在单细胞RNA测序中,将要研究的器官组织分离成单独的细胞,然后分离这些细胞并分别测序。测序可以确定细胞中每个基因的信使RNA分子(mRNA)的数量。“信使RNA将储存在DNA中的蓝图送达蛋白质工厂。通过测量在某个时间点细胞中存在哪些RNA分子,我们可以确定哪些基因是活跃的。这实际上是一种指纹,让我们对每个细胞的本质有了全面的了解,使我们能够了解细胞的功能、如何调节以及疾病发生时会发生什么,”Dominic Grün解释说。以这种方式获得的数据不仅非常广泛,而且非常复杂,数千个细胞中数千个基因的RNA分子必须同时被量化和解释。近年来,Dominic Grün开发了描述不同细胞类型,并了解它们发育路径的定制算法。肝细胞祖细胞的鉴定利用这些细胞指纹,研究人员还发现了以前未知的胆管细胞亚群的特性。胆管贯穿整个肝脏,将胆汁输送到胆囊。“我们的数据表明,这种罕见的亚群细胞是前体细胞或祖细胞。他们不仅能够形成器官,这是干细胞的一个显著特征,而且有可能发展成不同的细胞类型,”这项研究的作者Nadim Aizarani解释说。在培养基中,这些祖细胞可分化为肝细胞或胆管细胞。马克斯普朗克的研究人员相信,这种前体细胞群在肝脏再生中起着重要作用,也可能参与肝脏疾病或肿瘤的发展。对癌症患者非常重要的参考数据细胞图谱和单细胞RNA测序在肿瘤治疗中具有很大潜力。目前分析疾病组织(如肿瘤组织)的方法只提供了整个组织样本中活性基因浓度的平均值,因此也就是肿瘤分子分布的平均图像。“稀有细胞类型甚至单个细胞的贡献在这个平均值中都丢失了。但可能正是这些细胞决定了一个组织是健康的还是退化为癌症的,”Dominic Grün解释说。另一方面,单细胞测序捕获被检查样本中每个健康或患病细胞的分子特征。通过与来自健康组织的参考数据比较,科学家们才能靶向肿瘤细胞的致病分子特性,制定改进的治疗方案。新研究证明,人类肝脏的细胞图谱将是肝癌研究的重要参考数据库。他们比较了来自细胞图谱的健康组织和来自常见的原发性肝癌细胞的数据。“这一比较使我们能够得出一些结论,例如识别新的肿瘤细胞标记物以及肿瘤内不同细胞类型的干扰基因活性模式。我认为利用单细胞测序研究癌症将有助于提高诊断水平,进一步提高肿瘤的治疗水平。将来,我们不仅能够揭示肿瘤中不同细胞类型之间可能的相互作用。随着疾病的发展,我们也可以观察到这些相互作用。”研究人员相信,这张人类肝细胞图谱和所开发的实验和分析方法将在生物医学领域奠定重要基础,从分子水平上推进对肝脏疾病的研究和理解。
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2019.07.15
斯坦福大学生物工程副教授Manu Prakash穿着靴子蹲在Baylands自然保护区的烂泥里,透过他的折叠镜(他自己发明的价值1.75美元的折纸显微镜)仔细观察沼泽咸水水域中的居民。他正聚焦在一个巨大的单细胞有机生物身上,这种被称为旋口虫(Spirostomum)的有机体就是本周发表在《Nature》杂志上一篇文章的主角。“我记忆犹新,当这种生物在折叠镜下游过,”Prakash说。“它是一个巨大的细胞,但它在不到一眨眼的时间内收缩并加速的速度几乎比任何其他单细胞都快。在我没反应过来的时候,它就已经从视野中消失了。我记得当时我很兴奋,我把细胞带回了实验室仔细观察。”事发地距离Prakash实验室仅5英里。结果是他和他的同事们发现了一种新的细胞间通讯方式,7月10日出版的《Nature》杂志详细报道这件事。在没有接触任何电子或化学信号的情况下,单个旋口虫可以如此精密地协调它们的超快收缩。面对捕食者,它们中的一组细胞似乎同时收缩,使它们同步释放麻痹毒素。“生物学中有许多不同的交流方式,在这里我们发现并试图理解一种新的细胞信号,”Prakash实验室的博士后学者、论文的主要作者Arnold Mathijssen说。“这可能比我们目前所描述的(其他交流方式)更为普遍,而且许多不同种类的有机体都在共用。”Prakash实验室从纪念景点“Peggy's Bench”采集了几种微生物的野生样本,这里有咸水和淡水、潮汐变化和鸟类迁徙,使这里的沼泽成为了潜在的生物多样性热点。Prakash实验室习惯每星期来取样几次,已经持续很多年了。尽管如此,Prakash第一次来访时并不知道这些。“当时,Lagunita湖已经干涸,我正在寻找一个新的采样地点,”Prakash回忆说,Lagunita湖是斯坦福大学校园里的一个季节性湖泊。“我在手机上的GPS地图上看到了这个蓝点。一开始我什么都不知道,但值得一试。”回到实验室,研究小组研究了野生旋口虫样品,同时也饲养了自己的大旋口虫(Spirostomum ambiguum),并开始深入研究他们超快速收缩的细节。通过高速成像,发现收缩仅发生在5毫秒内——人眼眨眼需要100-400毫秒——在这个过程中,细胞承受大约14倍的重力。当它收缩时,一包毒素从细胞边缘脱落,释放到周围液体中。在一个深夜,实验室的研究人员注意到,当细胞成团时似乎可以同时收缩。“我们想知道,‘离彼此几厘米远的细胞怎么能同步几乎同时进行的工作?’”Saad Bhamla说,他以前是Prakash实验室的博士后,现在是佐治亚理工学院的助理教授。研究人员利用另一名研究生Deepak Krishnamurthy在Prakash实验室进行的独立研究,即单个细胞如何感知周围水的运动,来解开这个谜团。他们观察旋口虫周围的流场,清楚地看到了原来它们是通过流体动力流进行沟通的。“第一个细胞收缩生成一个流,流触发第二个细胞,再触发第三个细胞。所以,你得到了一个穿过整个族群的传播触发波,”Mathijssen描述道。“这些都是大范围的旋涡流,通讯的速度约为一秒几米,而这些细胞每个只有1到4毫米长。”Mathijssen通过Krishnamurthy为Prakash实验室做过的一项实验,找出了触发了第一个细胞收缩的关键。通过小心地从含有S. ambiguum的一对载玻片的小孔中吸出液体,Mathijssen模仿捕食者的进食行为。细胞位于孔越近,它身体的一端相对于另一端就越伸展——就像物体接近黑洞时那样。通过这一简单而相对大规模的实验,研究人员确定,一定量的身体张力可能导致S. ambiguum内张力门控离子通道的打开或关闭,使其收缩。野生动物在哪里?Prakash实验室和Bhamla实验室继续研究S. ambiguum,以了解这些细胞是如何、何时以及为什么收缩的。在自然界中,产生和感知水流对生存至关重要,他们还想知道他们所发现的水动力通讯是否被其他生物利用。作为这项研究和其他工作的一部分,Prakash实验室一直定期在Peggy's Bench采样。站在沼泽边的Prakash说,这项工作只是我们走出实验室,找到许多隐藏宝石的一个例子。任何人当他拥有一个简易的工具,如折叠显微镜(FoldScope),都能发现并开始探索。”在不久的将来,Prakash计划在他们收集旋口虫的沼泽地进行一次广泛的生物多样性调查,这将包括建立一个基于显微镜的水世界实时投喂视频,并带领本科生来探索这片沼泽地。
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2019.07.12
线粒体是我们细胞的动力源,为了有效地完成产能工作,线粒体内有一个独特的组织:除了外膜,它们还有一个内膜,里面有许多内陷。在这层内膜上附着着所有产生三磷酸腺苷所必需的酶。线粒体不是刚性的细胞器“我们对线粒体如何获得和保持其特征形状感兴趣,”MDC膜相关过程结构生物学研究组负责人、该研究的两位通讯作者之一Oliver Daumke教授说。“事实上,线粒体不是刚性的细胞器——它们不断地分裂和融合。”这一过程的后果之一是受损部分将被移除。“但线粒体并不总是完美的,”MDC晶体学部的Katja Faelber博士解释说,他是这项研究的两位第一作者之一。“许多神经退行性疾病,如阿尔茨海默症和帕金森症都是线粒体裂变和融合不平衡的结果,导致神经元缓慢死亡。”重组线粒体膜的分子机器在酵母中,线粒体膜重塑的关键是线粒体基因组维持蛋白1(mitochondrial genome maintenance protein 1,Mgm1),在人类中,则是视神经萎缩蛋白1(optic atrophy protein 1,OPA1)。opa1基因突变导致视神经遗传性疾病,视神经萎缩,这是先天性失明最常见的原因之一。“Mgm1和OPA1位于线粒体内膜上,特别靠近典型的内陷,”Oliver Daumke解释说。“在这里,蛋白质起分子机器的作用把化学能转化为机械能。在这项研究之前,他们已经知道这些蛋白质由几个亚单位组成:作为马达的GTPase结构域,作为杠杆的BSE(束信号元件)结构域和stalk(茎)。“我们对stalk特别感兴趣,因为Mgm1通过这个单元组装成类似灯丝的结构,”Oliver Daumke说。“这些细丝对分子机器的功能和膜的变形是必不可少的。没有它们,机器就不能工作。”用不同的技术建立分子模型为了更详细地了解Mgm1如何稳定内陷并控制线粒体内膜的持续重塑,MDC的科学家们通过X射线结晶学确定了蛋白质的结构。“使用这种方法,我们生成了Mgm1蛋白的三维原子模型,”Katja Faelber解释说。随后结构生物学小组与马克斯普朗克生物物理研究所(Max Planck Institute of Biophysics)的Werner Kühlbrandt教授合作,后者使用低温电子显微镜重新检查这些蛋白质。“与X射线晶体学相比,冷冻电镜虽然分辨率较低,但它使我们能够研究膜结合形式的Mgm1,”Katja Faelber说。合作使科学家们发现了第四个前所未知的Mgm1域,他们将其命名为“paddle(桨)”。“经由这个细长的区域,Mgm1附着在线粒体内膜上。此外,我们还确定了将Mgm1排列成细丝所必需的stalk的接触点。”研究小组获得了利用计算机模拟膜上发生过程所需的所有拼图模块。Mgm1突变导致线粒体塌陷为了验证确定的接触面是否对线粒体内膜的稳定至关重要,由Saarland大学医学中心的Martin van der Laan教授领导的研究小组将这些区域的某些氨基酸进行替换。“实际上,当这种蛋白质失去功能,线粒体不再形成内膜的典型内陷,也不再相互融合,”他补充道。“留下了许多小的线粒体碎片。”最后,日内瓦大学的Aurel Roux教授团队使用荧光显微镜实时观察了Mgm1如何附着到膜上。“令人惊讶的新发现是,这种蛋白质不仅可以与人工膜管的外部结合,而且也可以与管内部结合,”Katja Faelber说。“到目前为止,还没有人对发动蛋白(dynamin)超家族的任何其他成员进行过这样的描述。事实上,这种几何结构与内膜内陷相对应。”提高我们对遗传性失明的认识该小组对新发现的医学价值持乐观态度。“我们的研究结果可以解释眼睛视神经萎缩疾病的哪些过程受到了损害——即opa1基因突变是如何导致蛋白质功能紊乱的,”Oliver Daumke说。他补充说,也许有一天,这些知识会使我们找到一种治疗方法。
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2019.07.12
杜克大学的研究人员发现,母亲在怀孕期间摄入较少卡路里,后代就能够更好地从饥饿中恢复过来。研究人员展示了一只雌线虫如何将她来之不易的适应能力传递给下一代的:通过将胰岛素信号传递给后代,从而帮助他们更好地从饥荒中恢复。这项研究近期发表在Current Biology杂志上。线虫是一种无害的毫米级长度的蠕虫,生活在土壤和腐烂的植被中,以细菌和其他微生物为食。“野外生活对于线虫来说有盛宴也有饥荒,”杜克大学生物学副教授Ryan Baugh说。Baugh和博士生James Jordan领导的一个研究小组研究了当食物供应有限时两代线虫的情况。让一组线虫得到它们喜欢的食物,削减另一组线虫的食物供应。两组的后代在恢复正常饮食前8天,被完全剥夺食物,待它们成年后进行评估。研究人员发现,生命早期不得不忍受饥饿的后代在成年以后会出现生殖异常,哪怕在它们剩余的“虫生”都被喂得饱饱的。但令人惊讶的是,如果它们的母亲在怀孕期间吃得不够饱,线虫竟然能避免这种健康问题,正常发育。研究人员确定了构成母亲保护作用的激素。减少母亲的食物供应会抑制胰岛素信号传导,对线虫和脊椎动物来说,这是一种调节碳水化合物代谢的生化途径。这些变化影响了她制造卵的方式。她用更高浓度的卵黄蛋白包装它们,这样当食物可能供不应求时,她的幼虫就有其他东西可以依赖了。卵黄的增加反过来改变了她后代的胰岛素信号,从而使它们免受早期饥饿对生育的长期影响。研究人员承认,假设未来与过去相似并不总是对的。“动物可能会弄错。环境可能会改变,”Baugh说。 但他解释说,“如果母亲恰好是一条线虫,那么她在怀孕期间所经历的食物水平对其后代的未来应该是一个相当可靠的指标。“从雌虫产卵到后代真正孵化,我们说的仅仅是12-16个小时的时间,”Baugh说。雌虫经历的食物供应减少可能是“食物供应崩溃和族群遭遇饥饿”的预兆。Baugh解释说,这些线虫基本上保留了它们母亲经历的生理“记忆”,这有助于它们预测和适应即将到来的“自然灾害”时期,而不用改变它们的DNA序列。“很明显,这不是大多数人从小就被教导过的遗传概念,”Baugh说。“事实证明,除了DNA,大自然还有很多种遗传机制。”
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2019.07.12
一个为期10年的国家项目——称为Cancer Genome Atlas,绘制了数百名患者(超过20种不同的癌症)的基因组图谱,并发现了一些相关的基因突变,但这些突变在肺癌(尤其是腺癌,这几乎占所有肺癌的四分之一)中的作用,还没有得到很好的理解。来自Salk研究所的科学家们发现了一种分子,它的突变可致使一种常见和致命形式的人类肺癌出现侵袭性的增长。这种酶称为EphA2,通常监管一个负责组织生长的基因。但是研究小组发现,当EphA2发生突变时,细胞系统可能会失控,并快发发展出肿瘤。这一研究成果公布在PNAS杂志上,研究表明EphA2可能是一小部分肺癌的一个新靶标,这种肺癌会影响非吸烟者以及吸烟者,是全球癌症相关死亡的首要原因。延伸阅读:中美科学家发现治疗肺癌的“重拳组合”。Salk研究所遗传学教授Inder Verma指出:“有时,在患者肿瘤的基因中有数百个突变,但你不知道它们是疾病的触发因子还是副产品。我们找到了一种新的方法,来识别癌症抑制基因,并了解它们如何能被靶定用于治疗。”特别是,有两个基因突变已知可刺激肿瘤生长:KRAS和p53。虽然这两个基因已被大量研究,但是它们很难靶向治疗,所以索尔克研究团队决定研究可能监管KRAS和p53的基因。研究人员将范围缩小到了人类基因组中与细胞信号相关的4700个基因,特别是,能够降低细胞生长和增殖能力的基因。然后,研究小组采用了一种基因筛选技术,快速、高效地检测了这几千个基因对肿瘤发展的影响。在动物模型中,索尔克研究小组发现,其中16个细胞信号相关基因,产生的分子对KRAS基因和p53基因相关的肿瘤,有显著的效果。在这16个分子当中,有一个分子特别引人注目:EphA2的酶,最初在另一个科学家Tony Hunter的实验室被发现。此前,EphA2在肺癌中的意义还不清楚,但研究小组发现,它的缺乏可让KRAS相关肿瘤生长得更积极。Verma说:“KRAS突变在300天内就会形成肿瘤。但如果没有EphA2,KRAS突变只用一半的时间就可导致肿瘤,大约120到150天。当KRAS突变时,这个分子EphA2,对于抑制肿瘤生长,有一个巨大的作用。”在大约10%到20%的癌症中, KRAS基因突变是一种常见的罪魁祸首,特别是结肠癌和肺癌。文章一作,研究人员Narayana Yeddula指出:“由于激活EphA2可导致细胞信号和细胞增殖的抑制,我们认为,这种酶可以作为KRAS依赖性肺腺癌的一个潜在药物靶标。”
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2019.07.11
骨髓移植也称为造血干细胞移植,这一过程受到许多因素的影响,不过人们对此还知之甚少。来自斯坦福医学院的一项新研究显示,睡眠不足对干细胞功能有严重影响。如果骨髓移植供体缺乏睡眠,移植效率就会大打折扣。这一研究发现公布在Nature Communications杂志上,研究人员指出,剥夺小鼠供体四小时的睡眠,就会使供体干细胞的再生能力降低一半以上。“过去我们在临床上对睡眠情况关注得比较少,”文章的作者Asya Rolls博士说。“寻找与受体相匹配的移植供体并不是一件容易的事,而我们的研究表明,供体没有休息好会大大影响移植的效果。好在这并不是一个无法克服的障碍,在移植之前补上一觉就能恢复供体干细胞的能力,使其正常发挥作用。”研究人员将小鼠分为两组,一组进行四小时的睡眠剥夺,另外一组则正常睡眠。随后他们将这些小鼠的骨髓,注射给受到致死辐射的小鼠。为了定量评估供体干细胞,研究人员还给受体小鼠注射了自身骨髓细胞(辐射前收集的)。研究人员发现,休息充分的供体干细胞在受体中生成了26%的髓系细胞,而缺乏睡眠的供体干细胞只生成了12%的髓系细胞。在移植12小时之后,充分休息的供体干细胞有3.3%迁移到了受体的骨髓中,而缺乏睡眠的供体干细胞只有1.7%迁移到受体骨髓中。 进一步研究表明,缺乏睡眠的造血干细胞,对天然的细胞迁移信号应答较弱。这些干细胞中的miR-19b水平比较低,miR-19b控制着SOC蛋白的表达,而SOC蛋白会抑制造血干细胞的迁移。虽然睡眠剥夺对干细胞的影响很大,但小鼠只需补个觉就能逆转这种效果。研究指出,两小时的恢复性睡眠就能使小鼠干细胞在移植测试正常起作用。
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2019.07.11
十年前,美国国立卫生研究院(NIH)的院长Francis Collins表示:“无论你喜欢与否,新生儿的完整测序并不遥远。”如今,十年过去了,出于科学因素和实际原因,他的预言并没有实现。美国公共广播电台NPR上的一篇报道指出,研究人员发现对于代谢性疾病,如苯丙酮尿症,基因测序的效果还不如传统的足跟血检测。采集新生儿的足跟血进行检测能够筛查到实际的生化缺陷,而这正是代谢性疾病的明显标志。相比之下,通过基因测序来鉴定潜在的遗传缺陷并非那么简单。一种疾病可能由许多遗传变异中的任何一种引起,并且这些变异可以分布在不同基因上。同时,仅凭一个变异不足以判断儿童是否会发展成代谢性疾病。事实证明,其他变异有时能够以科学家无法理解的方式发挥作用。因此,在缺乏更多研究的情况下,DNA检测不会取代传统检测。此外,文章指出,新生儿测序可能给父母带来困扰,比如他们是否想知道婴儿未来的疾病风险,他们是否有权知道其他人的遗传信息,以及这是否会影响孩子未来的保险。Christine Kim是一名研究国际卫生的研究生。她自愿参加北卡罗来纳大学教堂山分校的一项研究来探讨这个问题。她的女儿在出生后接受了标准的血液检测,以筛查罕见的遗传病。同时,研究人员从婴儿的脸颊采集了拭子,开展外显子组测序。血液检测和基因扫描都给出了一份健康状况良好的报告。不过,接下来的问题是,Kim和她的丈夫是否该了解未来可能影响孩子的基因?“如果他们鉴定出某些东西,那么我们是否需要将其列入她的病?”Kim感到疑惑。“这对未来的健康保险意味着什么?”他们担心削弱健康保险的覆盖范围,同时人寿保险也可能面临风险。Kim和丈夫还担心窥探别人的基因是否道德。“我们应该获取这些信息吗?”她有点纳闷。另一方面,了解孩子的基因也让他们知道自己的一些东西。Kim的女儿携带了一种遗传变异,使她成年后患上某种疾病的风险更高。Kim知道,如果孩子有,那么她肯定也有,这使得她对自己的健康更加警惕。对于新生儿的基因组测序,研究人员也持不同的观点。一些人认为,尽早了解一个人的疾病风险有助于管理这些疾病,另一些人则指出,这种检测不在保险的覆盖范围内,只有有钱人才能获得。不过,研究人员也承认,在儿童生病且无法确定其病因的情况下,测序可能有所帮助。北卡罗来纳州的Patricia Bass就讲述了她儿子Aiden的故事。“在他出生后的八周内,他的体重没有正常增加。我们观察他的眼睛,注意到有白色的不透明物。我们怀疑这可能是白内障,”她说。同时,Aiden还有其他的麻烦,包括听力损失和肌张力低下。2岁时,他们怀疑他患有某种罕见病。不过,当地的遗传学家并没有找到病因,于是Bass夫妇选择北卡罗来纳大学教堂山分校进行基因检测。检测结果表明,Aiden患有一种严重的遗传病,名为Lowe综合征(眼脑肾综合征)。这是一种罕见的性连锁隐性遗传病,临床表现为先天性白内障、智力低下以及肾小管酸中毒。尽管这是个坏消息,但他们至少得到了答案
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2019.07.11
“我们第一次成功地将实体瘤与血液生物标志物联系起来,指示病人是否仍能得到缓解,”City of Hope免疫肿瘤科主任、该研究的通讯作者Peter P. Lee说。“当患者第一次被确诊癌症后,首要任务是区分具有更高复发风险的患者。我们有基于肿瘤基因组的风险分层检测,但是血液检测将更具吸引力,当前还是空白,我们正努力改变现状。”根据7月8日发表的《Nature Immunology》,一个人的抗肿瘤免疫反应取决于对细胞因子作出反应的促炎和抗炎信号之间的平衡。Lee和同事使用40名乳腺癌患者平均随访4年的数据,获得关联分析,然后在另外38名乳腺癌患者独立队列中得到验证,以建立一个预测乳腺癌患者是否会在几年内复发的基准。“外周血免疫细胞(健康免疫系统背后的引擎)中细胞因子信号的平衡是一个人免疫系统整体状态的指标,”Lee说。“因此,除了癌症这些发现也适用于免疫系统必须对抗的其他疾病,”他补充说。“这种一般性的方法也可能有助于预测自身免疫和传染病患者的预后。”癌症患者的外周血免疫细胞是免疫系统的一个重要组成部分,往往负责减少促炎细胞因子信号反应,增加免疫抑制细胞因子信号反应,意味着一个有利于癌症扩散的系统免疫环境。Lee和他的同事分析了乳腺癌新诊断患者外周血中不同免疫细胞类型的许多促炎和抗炎细胞因子的信号反应。他们发现一些患者的调节性T细胞中4种不同的细胞因子(2种促炎细胞因子和2种抗炎细胞因子)信号发生改变。诊断时,外周血中这些细胞因子信号模式反映了免疫系统的状态,并可以预测3至5年后的复发。科学家们利用他们的数据建立了一个细胞因子信号指数(CSI)。患者抽血进行测试,然后通过一个算法运行数据,这个算法将导出一个数值,告诉医生病人在三到五年内癌症复发的风险是多少。Lee说:“预知癌症复发的可能性将告诉医生和病人癌症治疗应该有多积极。CSI是确诊时患者免疫系统的整体反映,我们现在知道它们也是未来复发的主要决定因素。”
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2019.07.10
乔治亚州立大学的一项研究表明,大脑网络的形状和连通性随着时间推移以基本的和重复出现的方式改变。神经元之间的相互作用被称为“功能性连接”,随之生成大脑网络,长期以来研究人员一直假设这些网络在空间上是静态的,每个网络都包含一组固定的大脑区域。但乔治亚州立大学的研究人员在《Human Brain Mapping》上的新研究显示,大脑网络在空间和功能上是流动的。研究人员收集功能性磁共振成像(fMRI)大脑成像数据,在几分钟的时间内以颗粒级创建网络活动快照,并观察到网络的功能、大小和位置的快速变化。“假设每一个大脑区域都以同样的方式与大脑的其他部分相互作用,这是过于简单化的,”神经成像和数据科学转化研究中心(TReNDS)的研究科学家Armin Iraji说,他也是这项研究的主要作者。这项研究的共同作者包括心理学教授、TReNDS主任Vince Calhoun和心理学副教授Jessica Turner。研究人员发现,一个给定的大脑网络的空间特性是随时间而不断发生改变的,它与其他大脑网络的关系也随之改变。“你可以把大脑想象成一个组织,员工们一起工作,使整个系统运转,”Iraji说。“很长一段时间以来,我们认为大脑网络就像部门或办公室,同样的人每天都在做同样的工作。但事实证明,他们更像是办公空间,人们在里面进进出出,在任何给定的时间内都有不同的工作在执行。”Iraji补充说,忽视这些空间和功能的变化,就会让我们对大脑的理解产生误差和片面曲解。他说:“假设我们在不同的时间测量两个区域之间的功能连通性,我们就会看到一些变化。一种观点是,与特定任务相关联的连接性强度随时间而变化。但如果那个地区在不同的时间负责不同的任务呢?话句话说,两个办公室在不同的时间换了几拨不同的人,这就是为什么我们会看到(神经元)沟通的差异。”研究人员的研究结果建立在由Calhoun在2014年首次提出的时间连接组学(chronnectome)的概念之上,指的是功能连接模式随时间而变化的一种大脑模型。在这项研究中,他进一步诠释了“空间”时间连接组学。注:连接组学(connectomes)是刻画有机体神经系统连接方式的完整线路图。Vince Calhoun科学家们还研究了精神分裂症患者和健康受试者之间的大脑网络是否存在差异。虽然他们看到了两组之间的明显差异,但他们指出,这些差异并不会持续存在,因此捕获瞬时变化很重要。“大多数以前的研究都着眼于网络随时间推移的平均活动,”Iraji说。“但是,当你观察平均值时,难免会消除所有微小的波动,这些波动可能是健康个体和大脑疾病个体之间的区别所在。”
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2019.07.10