近日,两个研究团队利用不同的测序方法来揭示NIID患者基因组内的重复扩增。这些成果于本周发表在《Nature Genetics》杂志上。
神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是一种罕见的神经退行性疾病,以中枢和周围神经系统内的嗜酸性透明包涵体为特征。这种疾病的临床症状多变,无特异性,使得医生难以诊断。
近日,两个研究团队利用不同的测序方法来揭示NIID患者基因组内的重复扩增。这些成果于本周发表在《Nature Genetics》杂志上。6月,湘雅医院的唐北沙教授和沈璐教授团队也在《American Journal of Human Genetics》上报道了NIID的重复扩增。
湘雅的团队首次揭示了神经元核内包涵体病致病机制与NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关,并且提出了“NIID相关疾病”(NIID related disorders)这一新概念。他们指出该组疾病由NOTCH2NLC基因GGC异常扩增所致,临床上可能并不罕见,在某些常见神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森综合征患者中同样存在。
在两项新研究中,一个团队利用长读长测序,另一个团队利用短读长测序,来寻找NOTCH2NLC基因附近的扩增。其中一个团队在症状相似的其他罕见疾病中也发现了重复扩增,这表明重复扩增在人类疾病中的作用比我们想象中更大。
东京大学医学部附属医院的助理教授Hiroyuki Ishiura说:“由于引起这些疾病的突变非常相似,故所有患者未来可能从相同疗法中受益。”他是其中一篇文章的第一作者。第一项研究由名古屋大学医学研究所院的Gen Sobue教授领导。研究人员对一个NIID大家族进行全基因组测序,这个家族中有多人患有NIID。通过连锁分析,他们将两个基因组区域(1p36.31– p36.22处的3.5 Mb区域和1p22.1–q21.3处的58.1 Mb区域)与疾病相关联,但无法鉴定出致病性的SNP或CNV。
之后,他们又利用PacBio的SMRT长读长测序技术,对来自8个家庭的13名患病个体和4名对照个体进行测序,发现所有患病个体在一个基因组区域出现GGC重复扩增。
这种GGC重复扩增落在NOTCH2NLC基因的5’UTR附近。NOTCH2NLC是与NOTCH2相关的三个人类特异性基因之一,在放射状胶质细胞群体中高度表达。重复扩增不出现在其他家庭成员或对照个体中。
此外,研究人员又利用重复引物PCR技术(RP-PCR)来分析9个无亲缘关系的家庭,发现所有患病的家庭成员都存在重复扩增,而497个对照中的496个没有。他们检测的所有40个散发病例也存在扩增。
在另一项研究中,东京大学医学部附属医院的Ishiura及其同事同样检测了家族性NIID、散发性NIID及对照中的串联重复。不过,他们不是使用连锁分析和长读长测序方法,而是利用短读长测序和Trhist工具的组合,生成含有串联重复的短片段直方图。
利用这种方法,他们分析了来自四个不同家庭的四名患者的基因组,以搜索含有CGG重复扩增的短片段。他们也将这种重复扩增定位到NOTCH2NLC基因的5’ UTR区域,并通过RP-PCR和Southern blotting证实其存在于NIID患者中,而不存在于对照中。
Ishiura及其同事还利用同样的方法来寻找其他相关疾病的重复扩增,包括伴有脑白质病变的眼咽病(OPML)、眼咽远端型肌病(OPDM)和眼咽肌营养不良症(OPMD)。
对于伴有脑白质病变的眼咽病,他们在LOC642361/NUTM2B-AS1的非编码区域发现了CGG重复扩增。对于眼咽远端型肌病,他们在LRP12的5’ UTR也发现了CGG重复扩增,此基因编码低密度脂蛋白相关蛋白12。最后,他们在眼咽肌营养不良症患者的PABPN1编码区发现了GCG重复扩增。
研究人员指出,这些结果表明,重复扩增对其他神经系统疾病而言可能也很重要,并且许多重复片段是相似的,这说明单一种疗法就能应对多种疾病
更多
《Neuron》大脑中存储和使用视觉知识的机制
厂商
2024.08.14
Cell子刊:独特的机制保护胰腺细胞免受炎症的影响
厂商
2024.08.07
《自然心血管研究》:肥胖和心力衰竭之间的联系
厂商
2024.08.05
预防神经退行性疾病,大脑里这些小管子不可忽视
厂商
2024.08.02