非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除酒精等明确肝损伤因素外其他因素所导致的代谢应激性肝损伤，即在不过量饮酒的基础上，脂肪在肝中大量累积并产生病变。研究表明这种疾病与肠道菌群的改变有密切关联，但其致病因素至今仍不明确。近日，来自首都儿科研究所和中国人民解放军疾病预防控制中心袁静教授、中国科学院武汉病毒研究所刘翟教授、中国人民解放军军事科学院军事医学科学研究院微生物流行病研究所杨瑞馥教授团队合作研究，发表了题为“Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella Pneumoniae”的文章，发现由高酒精产力的肺炎克雷伯菌会导致非酒精性脂肪肝疾病，这在高产酒精的肠道菌群引起非酒精性脂肪肝致病机制领域取得重要进展。这一研究成果于09月20日公布在国际著名学术期刊Cell Metabolis上。文章通讯作者为首都儿科研究所袁静教授，武汉病毒研究所刘翟教授、军事医学科学研究院杨瑞馥教授，第一作者为袁静、陈晨、崔晶华、陆静及闫超。在这篇文章中，研究人员发现了细菌性自酿酒综合症/NASH病人的病因是肠道菌群高产乙醇肺炎克雷伯菌（HiAlc Kpn），在NAFLD临床队列中发现病人肠道内HiAlc Kpn普遍存在（61%）。成功建立了菌群诱发的NAFLD小鼠模型，通过无菌小鼠、粪菌移植、噬菌体和抗生素治疗，以及浸润细胞特征性信号分子分析，证明了肠道菌群中HiAlc Kpn是NAFLD肝病发生发展的新病因，提出了NAFLD的“内源性酒精性脂肪肝病”病因学说，即高产乙醇HiAlc Kpn在肠道内定殖产生大量乙醇，经门脉系统到肝脏内，引起肝细胞线粒体的功能失调而形成脂肪肝。同时发现高脂饮食+HiAlc Kpn可以加速NAFLD的纤维化，而高糖诱导可以引起血液中酒精浓度的明显提高。这些发现不仅解释了为什么NAFLD与酒精性脂肪肝之间存在很多相同的病理特征，还为临床上诊断和治疗由这类细菌引起的脂肪肝提供了可行方法。

据一项新的研究披露，破坏肠道菌群的日常活动会对调节宿主代谢产生重大冲击，从而令小鼠代谢功能障碍的风险增加。这些结果表明，在我们现代的，昼夜节律紊乱的环境中，人类的肥胖与微生物群损害或睡眠中断之间存在着某种关联。该研究的共同作者Lora Hooper说：“我们的发现显示，诸如抗生素或长途飞行等现代生活方式等因素可能会破坏微生物群-生理时钟间的相互作用，从而加剧代谢性疾病。”包括肠道微生物组等哺乳动物代谢的许多方面都与昼夜生理周期有关，后者可影响食物摄入的时间及食物的消化方式。然而，微生物组和昼夜节律通路间的关系以及将昼夜光照周期与代谢基因表达关联的分子机制尚不十分清楚。Zheng Kuang和同事在一个小鼠模型中研究了微生物群通过改变组蛋白乙酰化而在调节每日代谢基因表达节律中的作用；组蛋白乙酰化是已知的昼夜节律-表观遗传的重要机制。Kuang 等人发现，微生物群可在小鼠的小肠上皮细胞中诱导组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）的节律性表达，从而在与营养物运输和脂质代谢有关的代谢基因表达中产生同步性的每日振荡。缺乏肠道菌群的无菌小鼠也会缺乏对其代谢的节律性调控。作者还发现，HDAC3出乎意料地参与促成了脂质吸收和肥胖。长期性地破坏昼夜光照周期和HDAC3的表达节律会加剧饮食诱导的肥胖。Faraz Bishehsari和Ali Keshavarzian在相关的《视角》文章中写道：“在我们当前的以光污染为特征的'现代'环境中，昼夜节律时钟-微生物组间的串音可能会促成代谢功能障碍和肥胖。”

多发性硬化症是一类以中枢神经脱髓鞘损伤为病变基础的神经炎症性免疫疾病，全球约有250多万名患者，是青壮年致残性神经疾病之一。大量研究表明，T细胞在发病过程中的异常激活对疾病的发生发展具有关键作用。因此，深入了解多发硬化症T细胞异常激活背后的免疫细胞分子事件对理解该病发生的免疫学机理，进而开发有效诊治方法具有重要意义。近期，南京医科大学杨硕教授课题组和南京中医药大学胡刚教授和王冰微教授课题组合作在著名免疫学期刊Journal of Experimental Medicine上发表了题为“Gasdermin D in peripheral myeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis”的文章，发现细胞焦亡效应分子GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠中，能够通过介导外周髓系细胞炎性死亡，引发炎症微环境形成，进而促进T细胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加剧疾病的发展，当给予细胞焦亡抑制剂后可显著缓解小鼠多发硬化症临床症状。文章的通讯作者为南京医科大学基础医学院杨硕教授。相对于其他的细胞程序性死亡形式，细胞焦亡是近年来才被发现的领域。1992年，有科学家观察到Caspase-1介导程序性细胞死亡，其形态上区别于细胞凋亡。直到2015，Gasdermin D作为Caspase-1和Caspase-11的切割靶点被发现，这时细胞焦亡效应才为人所知。大量研究发现，细胞焦亡与心血管疾病、肿瘤、糖尿性肾病等疾病密切相关。Gasdermin D（GSDMD）是介导细胞焦亡（炎性死亡）关键效应分子，被称为“细胞焦亡执行者”，在炎症反应过程中有着重要作用。这项研究揭示了GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠中的作用。实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是一种以中枢神经系统内小血管周围单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病，是研究人类脱髓鞘疾病MS的理想动物模型。为了研究GSDMD在MS疾病发病机制中的作用，研究人员首先检测其在EAE小鼠模型的中枢神经系统（CNS）、脾和淋巴结中的表达水平。免疫印迹分析表明，相对于未处理的小鼠，EAE诱导的小鼠CNS和外周淋巴器官中GSDMD和caspase-1/11的表达和切割在高峰期显著增加，这表明由GSDMD介导的细胞焦亡确实参与了这种疾病。免疫组织化学分析进一步证实了GSDMD在EAE CNS中的高水平表达，并且它特别集中在脊髓的病变区域。有趣的是，GSDMD的阳性染色在对照小鼠的CNS中几乎检测不到。此外，大多数高表达GSDMD和caspase-11的细胞在脊髓损伤边缘的扩张毛细血管附近被检测到，如内皮标记物CD31，这表明这些GSDMD阳性细胞可能代表从外周募集的细胞。这些数据表明GSDMD介导的细胞凋亡与EAE发展有关，并且其在CNS中的活化可能源自浸润的外周细胞。为了直接评估GSDMD对EAE表达的影响，研究人员比较了GSDMD KO小鼠和WT小鼠中的EAE。他们发现与WT小鼠相比，GSDMD KO小鼠EAE发病明显减轻。组织病理学分析显示，相对于其WT小鼠，GSDMD-/-小鼠的脊髓中较少浸润性炎性细胞和较少的脱髓鞘作用。髓鞘碱性蛋白（MBP）是一种蛋白质，有助于神经髓鞘形成和神经结构的维持，也是低聚树突细胞髓鞘的标志物，它发生损伤是MS的主要病理特征。免疫荧光分析显示在WT小鼠的EAE病程高峰期，MBP表达显著减少，但在GSDMD-/-小鼠中不明显。此外，与WT小鼠相比，GSDMD-/-小鼠的EAE脊髓中活化的巨噬细胞和星形胶质细胞的数量显著减少，这表明GSDMD缺乏与EAE中较轻的神经炎症相关。此外，相对于浸润CD4 + T细胞的CNS，在GSDMD-/-小鼠中Th1和Th17细胞的百分比和绝对数均大大降低。总之，这些数据表明GSDMD对EAE发病机制至关重要。通过特异性敲除小鼠研究，研究人员进一步确定了GSDMD是通过外周髓系细胞而非小胶质和T细胞来发挥对EAE的影响。通过体外实验、免疫细胞组成分析等实验证实了GSDMD在EAE过程中作为自身免疫性炎症和发病机制的重要介质的生理作用。这项研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，并为多发性硬化症治疗和以GSDMD为靶点的药物开发提供了理论基础。

CAR T细胞是对标准治疗产生抗药性血癌的一种非常有效的治疗方法。然而，在CAR T细胞治疗后，高达30％的B细胞恶性肿瘤（如淋巴瘤）患者会有病情复发，其部分原因是他们的淋巴瘤细胞的靶抗原停止表达。　　一个研究团队创建了针对B细胞替代性特异表面标记的CAR T细胞，使它们能够有效地杀死缺乏CAR T疗法原型靶标CD19的血癌细胞。这种新的T细胞或可帮助临床医生避免淋巴瘤细胞丢失CD19的患者的病情复发；CD19是对B细胞恶性肿瘤标准CAR T细胞治疗的一个显著的障碍。CAR T细胞是对标准治疗产生抗药性血癌的一种非常有效的治疗方法。然而，在CAR T细胞治疗后，高达30％的B细胞恶性肿瘤（如淋巴瘤）患者会有病情复发，其部分原因是他们的淋巴瘤细胞的靶抗原停止表达。为寻求替代方法，Hong Qin和同事设计了针对BAFF-R蛋白的CAR T细胞，此外，AFF-R的表达仅限于健康和癌性的B细胞。他们在长着人淋巴瘤细胞的小鼠中测试了他们的针对BAFF-R的CAR T细胞并发现，该治疗导致小鼠体内的肿瘤完全消退和100％的长期存活。作者发现，针对BAFF-R的CAR T细胞可有效地将缺乏CD19且受到CRISPR修饰的人白血病细胞设做标靶。此外，BAFF-R-CAR T细胞还杀死了从4名白血病患者中分离出的CD19阴性的肿瘤细胞（这些患者在用CD19靶向抗体治疗后病情复发），延长了移植了第5位复发患者细胞的小鼠的存活时间。尽管需要做更多的实验来确认肿瘤细胞是否可能通过丧失BAFF-R而逐渐形成耐药性，但这些结果显示，BAFF-R是CAR T细胞治疗的一种可行的靶标。

有些病毒会像铁屑遇到磁铁一样吸附到癌细胞上。为什么不利用这些病毒发现、感染和杀死癌细胞？“这是一个极具吸引力的概念，”Mayo诊所的医学博士Mayo Clinic的Stephen Russell在他的医学生涯早期就听说过“溶瘤病毒疗法”——用病毒对抗癌症。为追寻开发“一次性治疗”癌症的方法，他在Mayo诊所分子医学系建立了溶瘤病毒疗法计划，致力于开发溶瘤病毒的生产方法。从构思到应用的漫长旅程长期以来，科学家一直有观察到诸如麻疹之类的病毒感染有时会使肿瘤缩小，早在1950年代已开始尝试将其用作癌症疗法。但是早期的研究没有重点，也没有成功。由于当时化学疗法和放射疗法显示出希望并延长了患者寿命，对病毒疗法的兴趣减弱了。病毒有能力对癌症进行一次性打击。病毒为何偏好选择在癌细胞里繁殖，还是一个谜，或许是因为癌细胞能够操纵着各种分子来逃避或关闭人体的免疫系统。病毒一旦进入肿瘤，就会释放自己的遗传物质，最终导致癌细胞裂解并释放成千上万个新病毒粒子。这个“裂解”过程可直接使肿瘤缩小。但是病毒还有一个间接作用——通过使癌细胞破裂，释放出特征分子，从而吸引免疫系统识别并针对肿瘤。我们称其为炎性杀伤。”从理论上讲这就是溶瘤病毒疗法。但在实践中却存在许多障碍。首先，理想的病毒必须专门针对癌症。 Russell博士说：“如果病毒会造成巨大的伤害，那么哪怕只有一点点脱靶毒性，都将是完全不可接受的。”第二个挑战是“武装”一种病毒，使其对癌细胞更具致死性。应该把什么放入病毒中，以使其更好地发挥作用？在健康的免疫系统将病毒清除之前，该病毒与癌症作斗争的时间有限。理想的病毒将杀死癌细胞并刺激免疫系统抵抗癌症。最后，该病毒必须是安全的——对癌细胞致命，但却不能对患者致命。在梅奥诊所，Russell博士及其同事鉴别出有望成为良好抗癌药的天然病毒，然后对其进行改造，使其具有更高的靶向性和效力。他们将大部分精力集中在两种病毒上：麻疹病毒，和水疱性口炎病毒（VSV）——这是一种在美国南部，墨西哥和中美洲发现的牲畜病原体。VSV之所以吸引人，是因为它在科学领域已为人熟知，易于生长，易于改造且易于生产。它可以有效感染并杀死肿瘤细胞。由于很少有人对VSV产生免疫力，因此可以通过静脉注射，在人体做出反应并将其清除之前达到癌细胞。麻疹则不同。大多数成年人都接触过麻疹或接种了麻疹疫苗。因此，要想让其达到癌细胞，就必须将其直接注射到肿瘤中或将其隐藏于另一种细胞中——就像“特洛伊木马”，这样它才能越过人体的免疫防御系统。癌症的一次性治疗随着工作的进展，Russell博士开始探讨一次性治疗癌症的目标。他说：“在小鼠模型中，我们经常看到单剂病毒足以“溶解”大肿瘤。。。这是一个理想的场景。。。但这只是在小鼠身上。”病毒在人身上的效果一直不理想。直到2014年6月，49岁的Stacy Erholtz在梅奥诊所进行了一项实验性试验后。Russell博士说：“她的情况很糟。她患有骨髓瘤已有10年了。她已经用过所有可用的药物，而且她的骨髓瘤细胞已经对这些药物都产生了抗药性。她进行过两次干细胞移植。疾病很快复发。她的额头上长了这种肿瘤。那是一个鸡蛋大小的肿块，正在破坏下面的骨头并压迫她的大脑。她还有另外四个这样的肿瘤，浸润性骨髓瘤浸润了她的骨髓。”Russell博士给她注射了一剂经过培养和改造的麻疹病毒，相当于常规疫苗接种量的一千万倍。他说：“这是一项生产的成果，在Mayo上确实花费了很多心血才能产生出足够的病毒。”Erholtz经历了整夜的颤抖，体温飙升和呕吐，这是对病毒注射的反应。但是到了第三天，她那鸡蛋大小的肿瘤开始缩小，不久就消失了。六周后，她的骨髓已检查不到癌细胞。九个月后，她额头上的肿瘤开始复发。但在其他地方没有发现骨髓瘤的痕迹，因此医生对其进行了放射治疗。两年半后，又出现了一个小肿块也用放射治疗处理。现在，五年后，Erholtz已摆脱了癌症。不幸的是，其他病人并没有这样幸运。大约在同一时间接受治疗的第二例患者的腿部肌肉肿瘤并未持续缓解。在亚利桑那州的梅奥诊所接受治疗的一名结直肠癌患者则因病毒如此迅速地摧毁了大量肿瘤而死亡。Russell博士说：“我们已经详尽地研究了Stacy的案例。”第二次骨髓移植后，她已几乎没有麻疹抗体，因此该病毒能很容易到达肿瘤。她的T细胞的抗麻疹反应强烈，有助于消除癌症。尝试了解Stacy（体内）发生了什么，是了解为何能实现这种单次治疗的关键之一。” “ Stacy是第一个单次静脉注射病毒就能完全控制这种疾病并带来如此巨大的临床结果的案例。”走向商业梅奥诊所为Russell博士工作提供了良好的条件。他说：“将病毒作为一种新的癌症治疗方法，从设计，构建，测试和获得病毒的临床验证，不会有比这更好的环境了。”同事Richard Vile博士和Roberto Cattaneo博士从欧洲来到美国加入他的团队。Mark Federspiel博士开发了一种生产临床级病毒的生产设备。Kah Whye Peng博士建立了一个药理学/毒理学小组，以满足美国食品药品管理局的严格数据要求。转化研究人员医学博士Evanthia Galanis和医学博士Angela Dispenzieri领导了最初的人类首次临床试验，此后还有许多其他研究人员加入。所有这些背后，是一个高度集成的，高技能的团队，从负责创建和测试新的病毒设计，开发制造方法，进行FDA强制性的临床前研究，分析来自病毒治疗患者的样品，管理临床试验后勤，开发病毒的药房规程处理，到为病毒治疗的患者提供专门的护理。Russell博士与Peng博士（曾经在剑桥学习的学生）以及前Mayo研究生Shruthi Naik博士一起，分拆出两家公司。 Vyriad负责开发溶瘤病毒。 Imanis Life Sciences提供实验室服务。位于明尼苏达州罗切斯特的新实验室和制造工厂可以生产的病毒数量是Mayo的50倍。病毒产品最初在Mayo开发，现在由Russell博士的公司设计：MV-NIS，一种麻疹病毒，经过基因工程改造插入碘化钠转运蛋白基因（sodium iodide symporter，简称NIS)。 Russell博士说：“这就像是一种报告基因，可以将其放入病毒中从而了解病毒的去向。”Voyager-V1是一种具有更高癌细胞特异性和效力的VSV基因工程病毒，采用NIS跟踪系统。Vyriad正在进行多项临床试验，其中一些与Mayo等机构合作。该公司正在测试麻疹病毒结合免疫疗法在乳腺癌，儿童脑肿瘤和膀胱癌的作用，以及其Voyager-V1与免疫疗法结合对实体瘤以及血液癌症的作用，免疫疗法能够以解放免疫系统并产生“协同抗肿瘤活性”。Vyriad目前最大的挑战将是为获得FDA批准所需的一系列临床试验提供资金。Russell博士说，他觉得自己正在接近职业生涯的梦想。“我们希望病毒有用，我们希望它们可以帮助患者。因此，我们想弄清楚如何最好地使用它们来改善生活质量，缩小肿瘤，延长癌症患者的生存率，希望尽快达到目标。”“我认为这就是我要做的。从来没有任何疑问，”他说。“我知道这很困难，而且我知道总是存在着各种障碍。但是我热爱。生活就是一个不断解决问题的历程。有这个宏伟目标一直推动我前进，我感到非常幸运。”

2017年美国FDA首次批准了两款CAR-T免疫治疗药：Kymriah(tisagenlecleucel)和 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市用于特定白血病和淋巴瘤患者治疗，两款CAR-T疗法目前在血液肿瘤领域表现出了非常不错的治疗效果。然而，具估计，接受CD19 CAR T治疗后获得缓解的白血病和淋巴瘤患者中将有20％至30％会在几年后复发。希望之城（City of Hope）综合癌症中心”副总裁兼副主任Larry Kwak表示：“目前CAR T治疗的一个主要障碍是，多达三分之一的患者的肿瘤细胞是“相当聪明的”，它们已经学会了如何不再表达此前免疫治疗所能识别的靶标，所以会再度复发。”（即肿瘤细胞通过不表达靶标/靶标缺失或者靶标表位掩蔽而逃过CAR-T识别攻击。）但是，在研究人员的努力下，新的曙光又出现了。第一个针对癌细胞上的B细胞活化因子受体（B cell-activating factor receptor ）的CAR T细胞疗法成功根除了动物模型中的耐受CD19治疗的人类白血病和淋巴瘤细胞。这项新疗法将于明年进入临床试验，用于CD19免疫疗法治疗后再度复发的患者，并有可能被用作CAR T细胞疗法治疗的一线药物。消息来自于希望之城（City of Hope）最新发表在Science Translational Medicine《科学 转化医学》上的一份研究报告。Kwak博士与希望之城的血液学和血液细胞移植研究部教授Hong Qin博士领导该研究。“希望之城的研究发现了一种新的、更有效的新靶标，可作为针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR T细胞疗法的新靶标，并且可能更有效。我们计划明年使用B细胞活化因子受体(BAFF-R) CAR T细胞疗法进行临床试验。”“这种新疗法可能会改变美国乃至全球的白血病和淋巴瘤疗法的面貌。” CAR T细胞疗法包括从血液中获取患者的T细胞，在实验室对免疫细胞进行基因工程改造，以识别和攻击与癌症相关的特定蛋白质（靶标），例如B细胞活化因子受体BAFF-R，然后将其重新引入患者的血液中，在那里他们开始破坏肿瘤细胞。在这项研究中，具有CD19治疗抗性的人类肿瘤（包括Burkitt淋巴瘤，mantel细胞和其他非霍奇金淋巴瘤亚型和急性淋巴细胞白血病）的动物模型接受了BAFF-R CAR T治疗。用这些CAR T细胞治疗后，可观察到明显的肿瘤消退，生存期延长。在具有人类Burkitt淋巴瘤的动物模型中，BAFF-R CAR T治疗在单次治疗后即可治愈（肿瘤完全消退，长期生存率100％）。在研究的另一部分中，具有CD19阳性和阴性混合型人类肿瘤的动物模型，分别接受CD19 CAR T细胞疗法或BAFF-R CAR T细胞疗法。BAFF-R CAR T细胞能够根除两种肿瘤，而接受CD19 CAR T细胞治疗的失败。实验还研究了接受CD19靶向免疫治疗（blinatumomab）后复发的患者的肿瘤样本。这项研究表明，BAFF-R CAR T细胞始终对这些肿瘤具有活性，而CD19 CAR T细胞治疗对每例免疫治疗后复发性肿瘤的反应相比治疗前样品大大降低。Qin说：“我们对两种新疗法进行了正面对比，我们的数据显示，BAFF-R CAR T疗法实际上比FDA批准的CD19 CAR T疗法效果更好。” “如果这些结果继续下去，我们将继续采用BAFF-R CAR T疗法作为淋巴瘤和白血病患者的一线CAR T疗法。”希望之城计划明年开始使用BAFF-R CAR T细胞疗法对接受CD19 CAR T细胞疗法或blinatumomab复发的B细胞白血病和淋巴瘤患者进行临床试验。当BAFF-R CAR T临床试验开始时，希望之城将使用其自己的细胞治疗生产中心生产CAR T细胞。这个过程包括一个关键步骤：收集患者的T细胞，并用希望之城GMP设施（生物医学与遗传学中心）生产的病毒对T细胞进行基因工程改造。这两个设施与希望之城化学GMP合成设施相结合，使希望之城成为全球为数不多的能够为其患者生产GMP细胞疗法，遗传疗法和药物疗法的癌症中心之一。希望之城（City of Hope）是独立生物医学研究和治疗中心，专注于癌症，糖尿病和其他威胁生命的疾病。 希望之城成立于1913年，是骨髓移植和免疫疗法（例如CAR T细胞疗法）的领先者。希望之城的转化研究和个性化治疗方案在世界范围内促进了医疗服务。根据《美国新闻与世界报道》的“最佳医院：专业排名”，“希望之城”是美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心和国家综合癌症网络的创始成员，是西方排名最高的癌症医院。它的主要园区位于洛杉矶附近。

在细胞内的蛋白质合成过程中，由于各种意外中断或出错会产生的不完整蛋白质链，这些不完整的异常蛋白通常对细胞有害，需要清除掉。在真核生物的细胞（例如真菌，植物和动物）中，一种称为核糖体相关质量控制（RQC）的质量控制过程会负责处置这些缺陷蛋白质。RQC的关键成分是Rqc2蛋白，它负责感知异常的蛋白质链，并募集一种酶用于标记有缺陷的蛋白质以进行降解。有趣的是，已知细菌拥有与高级生物的Rqc2蛋白相似的蛋白。但是，过去人们认为这些蛋白质在细菌中具有不同的功能。海德堡大学分子生物学中心（ZMBH）的科学家对细菌版本的Rqc2进化相关蛋白质进行功能研究，得出的结论是：这个细菌版的Rqc2相关蛋白质同样在蛋白质质量控制中起关键作用，以确保有缺陷的蛋白质被降解。这一类进化相关的Rqc2蛋白类在（蛋白质）质量控制中都作为关键成员，因此推定该机制在几十亿年前已存在于一个“最近的共同祖先（last universal common ancestor）”。由海德堡大学分子生物学中心（ZMBH）Claudio Joazeiro教授领导的研究小组使用枯草芽孢杆菌细菌，通过实验证明其Rqc2蛋白同样能够识别不完全合成的蛋白。但是，与高等细胞不同，细菌中的Rqc2蛋白本身可以标记异常蛋白质链，为它们加上一条聚丙氨酸链，通过细菌处理系统触发清除无用蛋白质。研究人员还表明，这是一种重要的保护机制，可防止缺陷蛋白质的生产引起的细胞应激。海德堡大学的研究结果表明，细菌和高等细胞中与进化相关的Rqc2蛋白以类似的方式执行这种质量控制功能。这种机制应该在数十亿年前存在于一个“最近的共同祖先”中，并且这种保护功能是所有细胞中最基本和最基本的过程之一。实际上，Joazeiro教授以前已经表明，阻止该过程起作用的突变会导致神经元细胞退化，其方式类似于肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。最早在细菌中发现的保护机制CRISPR用于真核细胞基因编辑上已大显身手，谁知道细菌的这种蛋白质保护机制会不会在未来有什么更重要的应用呢？

　阿尔茨海默氏病（AD，也被称为老年痴呆）在出现认知能力下降的症状之前的数年甚至数十年，已开始改变并损害大脑，尽早发现阿尔茨海默氏病风险，对于减缓其进展至关重要。测量一个人的瞳孔在接受认知测试时的扩张速度，可能筛查阿尔茨海默氏病遗传风险升高的一种低成本，低侵入性的方法加州大学圣地亚哥分校的研究人员说，测量一个人的瞳孔在接受认知测试时的扩张速度，可能是一种低成本，低侵入性的方法，可以帮助在认知能力下降开始之前筛查阿尔茨海默病（老年痴呆）遗传风险升高的个体。在2019年9月9日出版的《Neurobiology of Aging》在线上发表的一项新研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的科学家表示，测量一个人的瞳孔在接受认知测验时的扩张速度有多快，可能是一种低成本，低侵入性的方法，可帮助在认知功能减退开始之前筛查患有AD遗传风险增加的个体。这项研究由第一作者William S. Kremen博士和通讯作者Carol E. Franz博士领导，他们都是精神病学教授，加州大学圣地亚哥分校医学院的行为遗传学研究中心的联合主任。近年来，研究AD病理的研究人员主要将注意力集中在两个潜在因素上：大脑中称为淀粉样蛋白β的蛋白质斑块的积累和称为tau的蛋白质缠结。两者都被认为与破坏和杀死神经元有关，导致进行性认知功能障碍。在最新论文中，科学家将瞳孔扩张反应与确定的阿尔茨海默病风险基因联系在一起。“鉴于将瞳孔反应，蓝斑核和tau联系在一起的证据，以及瞳孔反应和AD多基因风险评分（确定个人遗传性AD风险因素的总和）之间的联系，这些结果是概念证明（proof-of-concept ），表明在测量在认知任务期间的瞳孔反应，可能是在认知症状出现之前发现阿尔茨海默病的另一种筛查工具。”这项新研究的重点是瞳孔反应，瞳孔反应是由蓝斑核（locus coeruleus，LC）驱动的，蓝斑核是位于大脑干中的一组神经元，参与调节唤醒和调节认知功能。Tau是已知最早的AD生物标志物。它首先出现在蓝斑核中；与淀粉样蛋白β相比，它与认知的关联更为紧密。蓝斑核在认知任务期间驱动瞳孔反应——即瞳孔直径的变化——大脑任务越是困难，瞳孔越大。在先前发表的研究中，研究人员报告说，轻度认知障碍的成年人——这通常是AD的先兆——比认知正常的人表现出瞳孔扩张更大和认知努力更多，即使两组产生了等效的结果。不过，鉴于不计其数的研究人员、众多大药厂在阿尔茨海默病上投入巨大精力和经费依然进展甚微功亏一篑，提前预知其风险只恐徒增惊吓和痛苦。

脑中风是全球范围内致残的主要原因之一，每年有1500万新发脑中风患者。最近研究人员报道了一种新的基因疗法，可以将小鼠脑中风后的应激型胶质细胞转化为功能性神经元，从而帮助修复大脑内由于中风引起的缺血性损伤，并显着改善小鼠的运动功能。这篇关于NeuroD1基因疗法的论文最近在“分子疗法”（Molecular Therapy）期刊上发表。 在进一步优化之后，此项基于NeuroD1的基因疗法有可能被应用于广大脑中风患者的治疗。“NeuroD1介导的原位星形胶质细胞向神经元的转化可以在缺血性损伤后再生大量功能新的神经元。具体来说，使用基于NeuroD1腺相关病毒（AAV）的基因疗法，能够再生由缺血性损伤引起的总损失神经元的三分之一，并同时保护另外三分之一受伤的神经元，从而实现了重要的神经元恢复。 RNA测序和免疫染色证实了细胞转化后在mRNA水平和蛋白质水平上的神经元恢复。脑切片记录发现，在NeuroD1表达后2个月，星形胶质细胞转化的神经元显示出强大的动作电位和突触反应。顺行和逆行追踪显示了从星形胶质细胞转化的神经元到其靶区域的时间轴依赖的远程轴突投影。行为分析显示，细胞转化后，运动功能和认知功能均有显着改善。这些结果表明，通过基于NeuroD1的基因疗法进行的体内细胞转化技术可以再生大量功能新的神经元，从而在受伤后恢复失去的神经元功能。”论文的第一作者、来自宾夕法尼亚州立大学的博士后陈昱晨说：“目前针对脑中风的有效治疗时间窗口很短，病人通常需要在病发后的几个小时内赶到医院接受治疗，这使得许多患者无法及时接受治疗，导致其大脑内的神经元细胞遭受不可逆的损伤，进而引起永久性残疾。医学界迫切需要一种新的治疗方法来再生新神经元，从而帮助脑中风患者恢复其失去的大脑功能。”人脑有大约860亿个神经元。虽然轻度脑中风对于大脑的影响较小，但是中度脑中风就有可能损伤几百上千万的神经元，并且留下难以恢复的损害。“因此，在神经再生领域，一个长期未能解决的世界性难题就是如何在患者脑内再生数以亿计的新神经元！”  宾州州立大学 Verne M. Willaman生命科学讲席教授，此项研究的负责人陈功教授说道， “大脑修复的最大障碍是神经元无法自我再生。在过去的几十年里，许多脑中风的临床试验都失败了，很大程度上是因为这些试验没有能够再生出足够数量的新生神经元来弥补丢失的神经细胞。”最近，陈功教授和他的团队开创了一种新型的、利用脑内胶质细胞原位转分化、从而直接再生新神经元的突破性方法进行大脑修复。胶质细胞广泛分布于大脑内每个神经元的周围，为神经元提供必要的代谢与功能支持。神经元不能自我复制，但是胶质细胞可以自我分裂和再生，特别是在脑损伤后自我复制功能大大增强。“我相信将大脑中的内源性胶质细胞直接转变为新的神经元是补充已经失去的神经元的最佳方法，”陈功教授说， “这些胶质细胞与大脑中那些死亡的神经元长期相邻为伴，并且有可能起源于共同的始祖细胞谱系。”陈功教授的研究团队在此前曾经报道过：单个神经转录因子NeuroD1可以直接将胶质细胞转化为神经元细胞，并且成功地在阿尔茨海默样病症的小鼠模型的大脑内实现了原位神经再生。但由于逆转录病毒系统感染效率比较低，能够产生的神经元总数有限。在此项新的研究中，陈功团队运用了目前基因疗法领域里安全高效的AAV病毒系统来把NeuroD1传递到中风后的小鼠脑内，大大提高了感染效率和神经再生效率。许多神经元在脑中风后死亡，受损神经元周围胶质细胞会在中风区域大量增殖并形成神经胶质瘢痕。研究人员利用AAV系统定向在这些应激性胶质细胞中表达NeuroD1，将它们直接转化为神经元细胞。这种直接将神经胶质细胞转化为神经元细胞的技术，不仅可以增加脑中风区域的神经元密度，还可以显著保护脑组织，减少中风引起的脑组织缺失。重要的是，由胶质细胞转化而来的新生神经元与周边微环境原有的神经元在形态和特性方面都很相似，表明这种大脑原位神经再生技术可能比外源性细胞移植有更大的优越性。陈功教授说：“这项研究中最令人兴奋的是我们看到转化而来的神经元具有高度的电生理功能，可以发放重复性动作电位，并且与其他原有的神经元形成突触连接网络，。。。这些新生神经元也能够向正确的目标区域进行远程投射，从而促进运动功能的恢复。”此外，与波多黎各大学 Gregory Quirk教授合作的另一项研究结果还表明这种将胶质细胞转化为神经元的技术也可以在大鼠中风模型中恢复由中风引起的认知功能缺陷。第一作者陈昱晨说：“基于胶质细胞在大脑中无处不在并且可以自我分裂和再生，我们的研究提供了重要的启示，即大脑中的胶质细胞可以被当作神经元再生的源泉，用来再生功能性神经元并帮助大脑修复。这项技术不仅可以用于脑中风的治疗，还能够治疗许多其他有神经元损伤的退行性神经疾病，我们接下来的目标是在其他疾病模型里进一步测试这项技术，并最终将其转化为临床有效的治疗方法，使全球数百万患者受益。”研究团队的其他成员还包括宾州州立大学的马宁馨博士，裴子飞博士，吴政博士，Susan Keefe，Emma Yellin，Miranda Chen，殷久超博士，Grace Lee，胡宜，白玉婷，和Kathryn Lee，以及波多黎各大学的Fabricio H. Do-Monte以及AngélicaMinier-Toribio。这项研究主要得到了美国国立卫生研究院和宾州州立大学Charles H. Skip Smith捐赠基金的支持。

登革热是目前世界上传播流行最为广泛的病毒性传染病之一。登革病毒由蚊虫携带并且传播给人。目前，全世界范围内已有100多个国家及地区出现登革热的感染流行。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界大约由25亿人生活在受登革热感染威胁的区域，每年有3.9亿人被登革病毒感染或重复感染，有50-100万人入院治疗。登革热已经成为世界上第一大虫媒病毒性传染病。近20年来，登革热在全球范围内的流行趋势加剧，已经成为一个世界性的公共卫生难题。埃及伊蚊及白纹伊蚊是登革病毒在自然界传播的首要媒介。这类蚊虫在热带及亚热带地区广泛分布，但是登革热流行趋势与蚊虫分布不完全一致，登革热的流行存在明显人群及地域性差异。鉴定影响登革病毒传播的关键因素是本领域尚待回答的关键科学问题。2019年9月16日，清华大学医学院程功教授团队在《自然 微生物学》以长文(Article)形式发表题为《Host serum iron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes（宿主血清铁调节蚊虫对登革病毒的易感性）》的学术论文（DOI：10.1038/s41564-019-0555-x）。该研究首次发现人体血清铁含量是调控蚊虫传播登革病毒的关键因素，并首次提出基于补铁的抗登革热传播阻断策略。蚊虫可以通过吸血从感染宿主体内获取病毒。在蚊虫吸血后的数天内，感染者的血液被快速消化。与此同时，血液内的病毒感染蚊虫肠道肠道上皮细胞，扩散进入蚊虫体腔，使蚊虫具备传播病毒能力。以上两个过程在时间上高度重合，于是我们推测宿主血液因子或血液代谢产物可调控病毒在蚊虫体内感染过程，最终决定蚊虫携带并传播病毒的媒介效能。通过一系列筛选，我们首次发现宿主血清中铁离子含量与蚊虫吸血获取病毒的能力高度负相关，首次证明血清铁离子浓度是阻抑蚊虫获取病毒感染的关键负调控因素。进一步研究结果显示，血清中铁离子进入蚊虫肠道后，可被肠道细胞的铁代谢系统直接利用，抑制细胞内的抗氧化酶基因表达，导致蚊虫肠道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最终阻抑病毒在蚊虫体内的感染扩增铁缺乏症是一个在自然界中广泛存在的营养学难题。根据WHO的报道，铁缺乏症在非洲、南美洲、东南亚等地区广泛分布。通过比较可以发现，铁缺乏症分布的区域与登革热流行的区域高度重合，因此我们推测人群的缺铁状态与登革病毒的流行具有密切关系。在随后研究中，我们发现宿主的低铁状态可以促进蚊虫在吸血过程中感染病毒，向低铁宿主体内补铁可以阻断病毒传播。说明向登革病毒疫区的人群中普遍补铁是切断登革病毒在自然界中传播的有效手段，将为登革病毒防治提供全新的防控思路和策略 (图2)。生命中心PI程功为本论文通讯作者，朱毅斌博士为第一作者。来自美国康涅狄格大学医学院的王朋华教授、中国疾控中心传染病所的刘起勇教授、中国人民解放军联勤保障部队第920医院感染病科的边中启教授、泰国先皇技术学院的Itsanun Wiwatanaratanabutr教授、以及清华大学校医院的武天石为本论文合作者。该项目获得国家杰出青年科学基金、基金委重点项目、科技部重点研发专项、英国皇家医学会牛顿高级学者项目、深圳市三名工程及生命中心联合资助。

生物光伏（biophotovoltaics, BPV）为太阳能利用提供了一条生物学路径。生物光伏利用光合微生物（如蓝藻）作为光电转换材料，具有碳中性﹑良好的环境相容性和潜在低成本等特点，有望成为环境更加友好的新一代太阳能发电技术。发展和利用可再生能源是人类社会实现可持续发展的必由之路。作为地球上最丰富的可再生能源，太阳能利用的基础和应用研究具有重大的科学和现实意义。光伏发电是太阳能利用的主要形式，其技术核心是利用半导体材料将太阳能转化为电能。随着能量转化效率的不断提升和制造成本的不断降低，全球太阳能光伏装机容量累计已超过500 GW。但是，部分光伏材料含有毒元素，废弃太阳能电池板总量大且难以回收，且光伏器件制造过程涉及有毒有害化学品的使用。随着太阳能光伏的不断推广使用，其对环境的潜在负面冲击不可忽视。生物光伏（biophotovoltaics, BPV）为太阳能利用提供了一条生物学路径。生物光伏利用光合微生物（如蓝藻）作为光电转换材料，具有碳中性﹑良好的环境相容性和潜在低成本等特点，有望成为环境更加友好的新一代太阳能发电技术。然而，当前BPV系统的输出功率很低，比太阳能光伏低3个数量级以上。其主要原因是蓝藻等光合微生物虽然具有很高的光合效率，但产电活性很弱。在直接改造蓝藻以强化其产电活性方面，目前尚未有成功的报道。为了提高BPV光电转化效率，李寅研究组另辟蹊径，设计并创建了一个具有定向电子流的合成微生物组，来解决蓝藻直接产电活性微弱的问题。该合成微生物组由一个能够将光能储存在d-乳酸的工程蓝藻和一个能够高效利用d-乳酸产电的希瓦氏菌组成。在这个合成微生物组中，d-乳酸是两种微生物间的能量载体。蓝藻吸收光能并固定CO2来合成能量载体d-乳酸，希瓦氏菌氧化d-乳酸进行产电，由此形成一条从光子到d-乳酸再到电能的定向电子流，完成从光能到化学能再到电能的能量转化过程。通过在遗传﹑环境和装置层面的设计﹑改造和优化，研究人员有效克服了两种微生物之间生理不相容的问题。由此创建的双菌生物光伏系统实现了高效﹑稳定的功率输出，其最大功率密度达到150 mW/m2，比目前的单菌生物光伏系统普遍提高10倍以上。采用连续流加培养方式，该双菌生物光伏系统可稳定实现长达40天以上的功率输出，且平均功率密度达到135 mW/m2的较高水平，在产电时长﹑单装置输出功率两方面均达到了目前BPV系统的最高水平。这是国际上利用具有定向电子流的合成微生物组创建生物光伏的首例报道，也是我国第一台生物光伏原型装置。该研究证明了利用具有定向电子流的合成微生物组可以显著提高BPV光电转化效率，打破了人们对生物光伏效率和寿命难以提高的固有认识，为进一步提升BPV光电转化效率奠定了重要基础。研究于2019年9月19日在线发表于国际学术期刊Nature Communications，题为“Development of a longevous two-species biophotovoltaics with constrained electron flow”(DOI: 10.1038/s41467-019-12190-w)。中国科学院微生物研究所博士研究生朱华伟为论文第一作者，李寅研究员和张延平研究员为共同通讯作者。该研究得到了中国科学院重点部署项目和国家自然科学基金的资助。 

9月18日发表在Nature杂志上的三项研究证明了癌细胞间令人惊讶的现象——很多癌细胞可以将自己“伪装”成神经细胞，与真正的神经细胞形成一种特殊的突触结构，通过偷取神经细胞的信号分子，来滋养自己长。这些发现可以解释为什么某些脑癌如此难以治疗，同时也有助于科学家们开放新的癌症治疗方法。这三篇文章分别由斯坦福大学Michelle Monje、瑞士洛桑联邦理工学院Douglas Hanahan，以及德国海德堡大学Varun Venkataramani和Frank Winkler课题组完成。其中两项研究针对的是称为高级神经胶质瘤的脑癌。第三项研究的重点则是转移到大脑的乳腺癌细胞。研究人员发现，这些肿瘤中的细胞可以形成本质上类似的突触或神经元之间的连接。斯坦福大学的神经学家Monje课题组完成的是一项关于神经胶质瘤的研究，他说：“癌细胞可以整合到大脑的神经环路中。癌细胞本身促进神经元活性，然后神经元活性反馈，驱动癌症的生长。”海德堡大学Winkler完成了另一项神经胶质瘤研究，他表示，“我们的第一反应是，这简直难以置信。”起初，他的团队认为癌细胞突触是偶然发生的，但在癌症患者的神经胶质瘤样本，培养的细胞以及将肿瘤移植到小鼠中始终都能发现这种联系。这可以解释为什么神经胶质瘤令科学家们感到困惑。癌症没有形成大块，而是倾向于缠绕在整个大脑中，这使其难以清除。癌症生物学家Johanna Joyce表示：“如果这种方法广泛适用于更多的癌症，那么治疗脑部癌症也许并不遥远了。”洛桑联邦理工学院Hanahan在新闻发布会上说，这三项研究的惊人发现“增加了关于癌症转移的知识基础，我们希望将其应用于预防和治疗。”他的团队对乳腺癌进行了实验，开始筛选一些有希望的靶标。同时Monje的团队发现，抗癫痫药perampanel具有阻断某些神经元信号的作用，可降低小鼠脑胶质瘤的生长速度。影响成功治疗的关键之一将是靶向神经元与癌细胞之间形成的连接，而不是消除神经元之间先前存在的连接。 “坦率地说，我认为这真的很难，”法兰克福大学Lisa Sevenich（未参与该项研究）。

华盛顿大学圣路易斯医学院的一项新研究表明，某些与健康有关的人类肠道微生物与饮食中的膳食纤维类型密切相关，某些类型的膳食纤维能令这些微生物茁壮成长。这一研究发现公布在9月19日的Cell杂志上。这项研究可以用于识别能够增强肠道微生物群落，促进健康成员生长的饮食结构，也有助于开发可持续的，价格合理的膳食纤维来源。文章通讯作者，华盛顿大学医学院的微生物学家Jeffrey I. Gordon博士说，“纤维被认为是有益的。但纤维实际上是许多不同成分的非常复杂的混合物。此外，在食品生产过程中以不同方式加工的不同植物来源的纤维具有不同的成分。不幸的是，我们没有对这些差异及其生物学意义的详细了解。我们都知道，现代西方饮食中纤维含量低，这种缺乏纤维的饮食习惯与肠道重要成员的丧失有关。”“我们正处于食品科学革命之中，现在科学家们可以通过先进的分析工具识别各种食品中存在的天然分子。由此产生的食品成分百科全书，有助于了解肠道微生物如何能够检测和转化这些成分，使其成为满足自身需求的产品。”适合肠道的膳食纤维饮食膳食纤维可以促进健康，但典型的西方饮食缺乏高纤维水果，蔬菜，全谷物和豆类。纤维含有非常多样和复杂的分子集合。目前科学家们不清楚肠道细菌如何利用各种纤维的特定组分，再加上人类基因组拥有非常有限的基因库来分解膳食纤维，因此这方面的研究存在空白。为了了解哪种类型的纤维能促进人体肠道中不同类型有益微生物及其活性成分的生长，在最新这项研究中，研究人员测试了34种食品级纤维（来自食品公司Mondelez International），其中许多是从食品生产的副产品中纯化出来的，例如在加工食品和饮料生产过程中被丢弃的水果和蔬菜中的果皮。研究人员采用的是无菌条件下饲养的小鼠，让它们体内定殖从健康人体内培养出来的一系列肠道细菌。最初给含有人肠道菌群的小鼠组喂食高饱和脂肪和低纤维的人类基础饮食。接下来，研究人员筛选了144种含有不同类型和数量纤维补充剂的衍生饮食。一部分添加，一部分不添加。研究人员监测了添加的纤维对肠道群落成员水平的影响，以及由其基因组编码的蛋白质的表达。Gordon说，“对不同纤维有反应的微生物基因提供了一个重要线索，即这些肠道成员喜欢的是特定类型纤维中的哪种分子。”文章第一作者，Gordon实验室的博士后研究员Michael L. Patnode博士说：“我们的筛选鉴定了食品级纤维，它们选择性地影响属于一组称为Bacteroides拟杆菌的不同物种。我们的实验表明，在豌豆纤维中，活性物质分子成分是一种称为arabinan阿拉伯聚糖的多糖，而在从橙皮中回收的柑橘果胶中，则是另一种称为homogalacturonan高聚半乳糖醛酸的多糖。”研究人员发现了肠道细菌物种之间的相互作用，这有助于解释纤维对拟杆菌属物种的选择性影响。事实证明，一些拟杆菌直接相互竞争消费膳食纤维成分，而另一些则不会。研究人员认为，了解这些关系对于开发肠道中共同生活的不同微生物群体进行最佳加工的食物非常重要。人造食物颗粒为了剖析这些关系，Patnode开发了荧光标记的人造食物颗粒，这些颗粒由不同类型磁性微小玻璃珠组成，其中含有来自不同纤维的不同类型的碳水化合物。将这些含营养物的颗粒喂给定殖微生物群落的小鼠，其中会故意遗漏一个或多个拟杆菌，然后通过这些动物的肠后回收食物颗粒，测量残留在颗粒表面上的多糖的量。“这些人造食物颗粒充当了生物传感器，使我们能够解读包含或遗漏拟杆菌如何影响菌群处理不同珠子上存在的不同多糖，”Patnode说。 “此外，我们能够监测不同饮食环境中的纤维降解情况。”“我们曾怀疑不同品系之间可能存在竞争，有些竞争对手会比其他竞争对手强，”Patnode说。蛋白质组学分析和遗传筛选证实，在该模型细菌菌群中存在的物种之间存在纤维消化等级。Gordon指出，含有营养素的人造食物颗粒不仅可以用作生物传感器来定义人类微生物群落的功能，还可以帮助食品科学家开发生产含有不同促进健康生物活性纤维成分组合的营养食品的方法。 ”

由Cedars-Sinai医学院领导的一个团队设计了一种快速遗传改变实验室小鼠和人体细胞的新方法，他们利用这种方法生成了儿童神经胶质瘤（一种侵袭性的儿童恶性脑癌）的个性化动物模型。该新方法克服了目前技术中的若干缺点。比如使实验室更容易精确修改用于研究的小鼠，得到可靠的结果，特别是那些涉及由多种遗传变异驱动的癌症的小鼠。这一研究成果公布在9月19日 Cell杂志上。这种方法名称为：MADR（mosaic analysis with dual recombinase-mediated cassette exchange）。“我们的方法可以想象成一个不断发展的平台，”文章通讯作者，再生医学研究所助理教授Joshua Breunig博士说，“我们希望不断采用新方法来制造一种用于肿瘤建模的‘瑞士军刀’，适用于多种类型的组织。”MADR方法是将单拷贝遗传物质插入小鼠胚胎或新生小鼠细胞中染色体上特定位点。每次遗传改变或突变都可能导致蛋白质停止运作，或者获得新的异常功能。使用MADR，科学家能够将两种类型的突变引入同一只小鼠。这些突变再现了提供遗传物质的患者的小儿胶质瘤肿瘤中发现的复杂基因表达模式和病理学。此外，MADR能够准确地模拟另一种侵略性类型的小儿脑肿瘤：室管膜瘤。重要的是，该方法精确靶向正确的组织，不会影响其他组织。目前，科学家通过多种方式修改小鼠进行研究，其中包括移植细胞，使用灭活的病毒将遗传物质运送到细胞，繁殖转基因动物。 Breunig说，这些技术带来的是不完整的肿瘤图像，且成本高昂，耗时，还有可能在其他组织中引起意外的癌症。MADR能克服其中一些问题。文章另外一位作者，Cedars-Sinai神经外科副教授Moise Danielpour解释说，更好的小鼠模型对于了解小儿神经胶质瘤等疾病至关重要，其中单个肿瘤可能包含许多不同的克隆，每个克隆都有自己的基因突变和改变的组合。这种复杂性有助于肿瘤进化以抵抗治疗。“我希望我们的新方法通过模拟肿瘤异质性，帮助我们开发新的，更有针对性治疗小儿神经胶质瘤的治疗方案，”他说。Breunig补充说，这项研究表明，MADR不仅成功地改变了小鼠细胞，而且成功改变了经过修饰的人类细胞。 “这一发现显示了MADR在各种疾病方面的研究潜力，”他说。

这项由印第安纳大学的研究人员领导完成的研究是第一个发现人类和古细菌染色体组织之间相似性的研究。这一发现可以帮助在研究中利用古细菌来理解与细胞基因表达错误相关的人类疾病，例如癌症。这一研究成果公布在9月19日Cell杂志上，文章通讯作者为IU Bloomington艺术与科学学院分子与细胞生物化学系主任Stephen Bell。人类和古细菌染色体具有类似的DNA簇，这一点非常重要，因为某些基因就是根据它们的折叠方式激活或失活。“DNA的错误捆绑或'折叠'可导致错误的基因被打开或关闭，”Bell说，“研究表明，在人类细胞生长过程中，打开或关闭错误的基因可导致基因表达的变化，最终可能致癌。”古细菌是简单的单细胞生物，组成了地球上三个生命领域之一。虽然在包括人体在内的各种环境中都发现了古细菌，但与其他两个领域：细菌和真核生物，包括人类等哺乳动物相比，人们对古生物知之甚少。它们在遗传水平上也比真菌更接近于真核生物。这项研究是第一个解析古细菌染色体中DNA组织的研究。研究发现关键的相似之处在于DNA的排列方式，或者称为“离散区室化” （基于它们的功能）。“当我们第一次看到古生物DNA的相互作用模式时，我们感到震惊，”Bell说，“它看起来就像人类DNA一样。”这项研究也是第一个描述在细胞生长过程中组装古细菌DNA的蛋白质的研究。研究人员将这种大蛋白复合物称为“coalescin”，因为它与真核生物中的一种叫做“缩合蛋白”的蛋白质相似。这一研究指出了古细菌作为研究人类细胞生长过程中DNA组织的模型，以及用于研究这些组织与引发癌症的基因激活之间的关系，有它的优势——古细菌相对简单。“人体细胞非常复杂，了解控制DNA折叠的规则极具挑战性，古细菌的简单性意味着它们有可能成为一个极好的模型来帮助理解人类的基本的，但更复杂的细胞过程。”这项研究是使用硫化叶菌（Sulfolobus）进行的，这是一种在极高温度下繁殖的古菌属，因为它们的物理耐久性使它们更容易在实验中使用。这种细菌遍布全球，比如圣海伦山火山和黄石国家公园的温泉等地。

“企鹅基因组联盟”在开放获取期刊GigaScience首次公布了所有现生企鹅物种的基因组数据。该联盟由来自中国、丹麦、新西兰、澳大利亚、阿根廷、南非、英国、美国和德国的研究人员组成。此次公布的数据包括19种全新的高覆盖度企鹅基因组序列，加上先前已经发表在GigaScience 的2种企鹅基因组，目前所有现生企鹅物种的全基因组已经被完整解读。该联盟计划通过对整个企鹅目开展比较基因组学研究，解释企鹅物种演化过程和人类活动及气候环境变化对企鹅种群的影响等重要基础问题。企鹅相比于其他鸟类，具有诸多特殊生理形态特征，不同企鹅物种之间展现了丰富的异质性。企鹅的分布范围横跨整个南半球：从地处赤道的加拉帕戈斯群岛，到新西兰温带海洋性气候的森林，再到近南极岛屿的礁石，直至南极洲附近的海冰。从会飞的海鸟转变为失去飞行能力的潜泳健将是企鹅的标志性演化特征。这一变化过程伴随着大量的生理结构的变化，比如特化的前肢结构，更为光滑的皮肤表层，又短又硬的羽毛以及更为灵活的体温调节系统是它们适应不同环境（从热带加拉帕戈斯群岛到极冷的南极海冰）的生理基础。由于企鹅对环境和气候的变化极其敏感，所以被比作?海洋中的金丝雀?。近几十年来，许多企鹅种群的个体数量锐减，例如，帝企鹅的数量在短短30年内下降了88%。其他企鹅物种的境况也岌岌可危。气候变暖、生境退化、海洋资源开发、渔业捕获、环境污染以及外来捕食者的引入是企鹅个体数量不断减少的重要原因。因此，企鹅成为许多生态系统监测研究的指示性物种。而获得所有现生企鹅物种的高质量基因组图谱则是了解种群数量下降原因的重要基础数据。来自新西兰奥塔哥大学（University of Otago）的作者Theresa Cole说：?我们可以通过这些企鹅的基因组了解它们的种群历史。该研究将为所有企鹅物种在极端气候环境中的种群变化历史提供新的数据信息，并可辅助预测未来气候变化对企鹅种群演化趋势的影响。这项研究还将有助于我们了解气候变化对其他物种的影响，以帮助我们制定物种保育策略。?这21种企鹅的物种辐射演化模式与著名的达尔文地雀类似，可以为研究物种起源与分化的研究提供新的模式系统。该联盟也在对近期灭绝的企鹅进行基因组测序，还对每个物种的多个个体进行了重测序和种群基因组学研究。这项工作的通讯作者、来自哥本哈根大学、同时也是华大基因以及昆明动物研究所的张国捷教授说：?企鹅的祖先经历了快速的辐射分化，期间大量的物种已经灭绝，最终形成了20多个现存物种。这些物种的演化过程与过去地球5000万年以来的地质构造历史及气候变化密切相关。因此，企鹅的辐射分化是研究物种形成与环境作用关系的典型代表物种类群。?收集这些企鹅的高质量样本极具挑战，因为其中许多物种分布在地球上最不适宜生物居住和最偏远的角落。而取样的另一个挑战来自于各国文化差异而非技术本身。在过去漫长的历史里，许多地区的企鹅物种已经深深的融入当地民族的传统文化里。为处理这一敏感问题，该联盟与这些族群间建立了充分的信任，共同研究当地企鹅的历史。共同作者、新西兰生态环保部的Bruce McKinlay强调说：?新西兰的基因组研究目前正成为本国文化不可分离的新成分。企鹅在毛利文化中被称为?宝藏?（Taonga），本联盟与当地族群进行了严格的协商才得以对这6个来自新西兰的企鹅物种开展基因组测序。我们相信这些基因组信息将成为毛利文化的重要组成部分。?企鹅基因组联盟计划的目标不只是获得高质量的企鹅基因组图谱。这些基因组已经对企鹅生命之树和进化历史的重建，以及它们对南极洲适应性进化的模式研究带来了非常有价值的成果。例如，该研究中的一个初步的系统发育树分析表明企鹅多次适应南极洲的极端环境。这21种企鹅的基因组数据只是万里长征的第一步；企鹅基因组联盟欢迎感兴趣的研究者加入该联盟，共同为目前正在进行的比较基因组学和进化基因组学研究作出贡献。虽然该研究尚在进行中，但前期的21种企鹅基因组数据已经可用，研究者要求计划使用这些数据进行类似的种间比较的团队遵循劳德代尔堡协定（Fort Lauderdale Agreement）和多伦多宣言（The Toronto statement）。

众所周知，良好的睡眠对人体健康至关重要，对孩子来说更是如此。让孩子拥有充足的睡眠才能保证他们茁壮成长。可是，孩子睡眠不足的危害，父母了解多少？近期，麻省总医院儿科主任、儿童睡眠研究员Elsie Taveras博士和她的团队通过研究发现，如果孩子在幼儿时期就睡眠不足，那么在上小学后就容易注意力不集中，并出现一系列社交和行为问题。 麻省总医院研究人员利用一项针对1046名儿童的长期研究的数据，对6个月至7岁孩子的睡眠习惯进行了分析。结果发现，睡眠不足的孩子在行为和注意力评估方面的得分都较低。值得注意的是，尽管科学家已经知道多动症（注意力缺陷多动障碍）会对儿童睡眠造成影响，进而引发注意力不集中和行为问题，然而评估得分较低的不只有那些被诊断患有多动症的孩子。 “虽然多动症是睡眠不足可能会给孩子带来的较为严重的一种结果。” Taveras博士表示，“但是，一部分睡眠不足儿童的执行力和行为都与患有多动症的儿童类似，这意味着睡眠不足也影响了未患多动症儿童的生活质量。” 麻省总医院的研究还探索了影响儿童睡眠质量的家庭因素。研究人员发现，如果儿童处在家庭收入和父母受教育程度都较低的家庭，那么他们在5-7岁时睡眠少于9小时的可能性更大。另外，较长的看电视时间和偏高的身体质量指数(BMI) 也是导致孩子睡眠不足的相关因素。此外，基于大量数据观察的结果，该研究还指出，睡眠不足可能会影响孩子控制饮食的能力，从而增加肥胖风险。 以往，专家认为建立孩子良好睡眠习惯的关键阶段是在孩子出生后至2岁前。但此次研究表明，父母在孩子幼儿和学前阶段再做努力也为时不晚，他们仍能通过保证孩子睡眠充足来改善其在校表现。Taveras博士建议家长保证6个月到2岁的孩子每天至少有12小时的睡眠，3到4岁的孩子每天至少有11小时的睡眠，而5到7岁的孩子每天至少有10小时的睡眠。 Taveras博士也给出了一些改善孩子睡眠的建议：• 建立一套睡前常规流程可有效帮助孩子提高睡眠质量、延长睡眠时间。该流程时长约30-45分钟，可以包括洗漱、读书、喝水、朗读等；• 让孩子在睡前远离含咖啡因的饮料或含糖零食；• 让孩子每晚在固定的时间睡觉；• 在孩子睡前一小时关掉电视；• 保证孩子卧室里没有任何电子屏幕；• 使用夜灯和舒缓的音乐帮助孩子入眠。 Taveras博士表示，“虽然孩子吃完晚饭、写完作业可能已经比较晚了，而且每个家庭的生活习惯也不尽相同，但是父母应该知道，推迟睡觉时间会影响孩子第二天的在校表现，而且这种影响可能会持续多年。”

缺血性脑卒中(Ischemic Stroke)是一种由脑动脉血栓栓塞和再灌注损伤引起的高致死、高致残、高复发的中枢神经系统疾病，目前临床上缺乏行之有效治疗药物。重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）是唯一经美国FDA批准用于治疗缺血性脑卒中的药物。然而，rtPA存在使用时间窗短，容易造成出血转化以及引起再灌注神经损伤等问题。来自华中科技大学药学院辛洪亮副教授科研团队最新发表研究成果：《序级靶向共递送溶栓剂与神经保护剂增强缺血性脑卒中治疗作用》（Sequentially Site-Specific Delivery of Thrombolytics and Neuroprotectant for Enhanced Treatment of Ischemic Stroke）。这一研究公布在著名纳米药物研究期刊ACS Nano（影响因子13.903）上，辛洪亮副教授和加州大学顾臻教授为该论文的共同通讯作者，药学院硕士研究生徐剑培和王晓琪同学为该论文共同第一作者。辛洪亮副教授团队与美国加州大学洛杉矶分校顾臻教授合作，开发了一种将溶栓剂和神经保护剂程序化靶向智能共递送系统，旨在实现血管疏通与神经保护联合策略治疗缺血性脑卒中，降低溶栓剂的副作用。研究表明，当血管内皮细胞受到损伤或功能存在缺陷时，体内凝血酶（Thrombin）及血管性血友病因子（VWF）等与血小板表面糖蛋白GPIbα受体结合，激活血液中的循环血小板，促使血小板聚集、粘附在损伤血管表面而导致血栓形成，从而引发缺血性脑卒中。受到这一病理过程启发，研究人员开发了一种工程化血小板膜仿生的程序化靶向智能共递送系统，用于溶栓剂和神经保护剂联合治疗缺血性脑卒中。将具有再灌注损伤神经保护作用的ZL006包封于聚合物纳米颗粒中，然后利用血小板膜对其进行包裹。最后将rtPA通过穿膜肽（Tat）与Thrombin底物肽段接枝于表面膜上。该系统在血小板膜介导下，靶向输送到血栓部位，在血栓高表达的Thrombin酶切下释放出rtPA，增加rtPA对血栓的靶向性和溶栓作用。原位暴露的Tat穿膜肽介导载有神经保护剂ZL006的内核穿过血脑屏障进入缺血半暗带组织，实现对神经保护剂的定点特异性递送，提高神经保护作用。体内外实验结果显示，该体系可以显著提高溶栓作用和神经保护作用，增强了缺血性脑卒中大鼠模型的治疗效果。为溶栓剂与神经保护剂联合治疗缺血性脑卒中提供了一种药物智能共递送策略。

研究发现细胞焦亡效应分子GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠中，能够通过介导外周髓系细胞炎性死亡，引发炎症微环境形成，进而促进T细胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加剧疾病的发展。　多发性硬化症是一类以中枢神经脱髓鞘损伤为病变基础的神经炎症性免疫疾病，全球约有250多万名患者，是青壮年致残性神经疾病之一。大量研究表明，T细胞在发病过程中的异常激活对疾病的发生发展具有关键作用。因此，深入了解多发硬化症T细胞异常激活背后的免疫细胞分子事件对理解该病发生的免疫学机理，进而开发有效诊治方法具有重要意义。来自南京医科大学基础医学院的研究人员发表了题为“Gasdermin D in peripheral myeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis”的文章，发现细胞焦亡效应分子GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠中，能够通过介导外周髓系细胞炎性死亡，引发炎症微环境形成，进而促进T细胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加剧疾病的发展，当给予细胞焦亡抑制剂后可显著缓解小鼠多发硬化症临床症状。这一关于GSDMD介导多发性硬化症发生的研究成果公布在著名免疫学期刊Journal of Experimental Medicine杂志上，文章通讯作者为南京医科大学基础医学院杨硕教授。相对于其他的细胞程序性死亡形式，细胞焦亡是近年来才被发现的领域。1992年，有科学家观察到Caspase-1介导程序性细胞死亡，其形态上区别于细胞凋亡。直到2015，Gasdermin D作为Caspase-1和-11的切割靶点被发现，这时细胞焦亡效应才为人所知。大量研究发现，细胞焦亡与心血管疾病、肿瘤、糖尿性肾病等疾病密切相关。Gasdermin D（GSDMD）是介导细胞焦亡（炎性死亡）关键效应分子，被称为“细胞焦亡执行者”，在炎症反应过程中有着重要作用。这项研究揭示了GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠中的作用。EAE激活GSDMD介导的细胞焦亡实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是一种以中枢神经系统内小血管周围单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病，是研究人类脱髓鞘疾病MS的理想动物模型。为了研究GSDMD是否促进了MS疾病的发病，研究人员首先通过诱导髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG35-55）肽和百日咳毒素，检测其在EAE小鼠模型的中枢神经系统（CNS），脾和LN中的表达水平。免疫印迹分析表明，相对于未处理的小鼠，EAE诱导的小鼠CNS和外周淋巴器官中GSDMD和caspase-1/11的表达，结果表明由GSDMD介导的细胞焦亡确实参与了这种疾病。免疫组织化学分析进一步证实了GSDMD在EAE CNS中的高水平表达，并且它特别集中在脊髓的病变区域，也是以强细胞浸润为特征。有趣的是，GSDMD的阳性染色在对照小鼠的CNS中几乎检测不到。此外，大多数高表达GSDMD和caspase-11的细胞在脊髓损伤边缘的扩张毛细血管附近被检测到，如内皮标记物CD31，这表明这些GSDMD阳性细胞可代表从外周募集的细胞。这些数据表明GSDMD介导的细胞凋亡与EAE发展有关，并且其在CNS中的活化可以源自浸润的外周细胞。GSDMD对EAE诱导至关重要为了直接评估GSDMD对EAE表达的影响，研究人员比较了GSDMD KO小鼠和WT小鼠中的EAE。他们发现与WT小鼠相比，GSDMD-/-小鼠对EAE更具抗性，并且发展的疾病和临床评分较低。组织病理学分析（H＆E染色和Luxol快速蓝[LFB]染色）显示，相对于其WT小鼠，GSDMD-/-小鼠的脊髓中较少浸润性炎性细胞和较少的脱髓鞘作用。髓鞘碱性蛋白（MBP）是一种蛋白质，有助于神经髓鞘形成和神经结构的维持，也是低聚树突细胞髓鞘的标志物，它发生损伤是MS的主要病理特征。免疫荧光分析显示在WT小鼠的EAE疾病峰值处，MBP表达显著减少，但这些在GSDMD-/-小鼠中不明显。此外，与WT小鼠相比，GSDMD-/-小鼠的EAE脊髓中活化的巨噬细胞和星形胶质细胞的数量显著减少，这表明GSDMD缺乏与EAE中较不严重的神经炎症相关。此外，对于CNS浸润的CD4 + T细胞群，在GSDMD-/-小鼠中Th1和Th17细胞的百分比和绝对数均大大降低。总之，这些数据表明GSDMD对EAE发病机制至关重要。这项研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，并为多发性硬化症治疗和以GSDMD为靶点的药物开发提供了理论基础。

众所周知，夜班工作或经常跨越不同时区旅行的人变得肥胖，或者患上肠道炎症的几率更大。这种现象的根本原因一直是许多研究关注的焦点，这些研究试图将生理过程与大脑昼夜节律的活动联系起来，但至今还未获得明确的结果。来自葡萄牙里斯本Champalimaud医学中心的研究人员发现，一组研究表明与肠道健康密切相关的免疫细胞，直接受到大脑生物钟的调控。这一研究发现公布在9月19日的Nature杂志上，由Henrique Veiga-Fernandes小组研究完成。“睡眠剥夺或改变睡眠习惯会对健康造成严重后果，导致一系列疾病，这些疾病通常都与免疫有关，比如炎症性肠病”，文章通讯作者Veiga-Fernandes说，“为了理解为什么会发生这种情况，我们首先需要弄清楚肠道中的免疫细胞是否受到生物钟的影响。”“大”钟和“小”钟几乎所有体内细胞都具有一种内部遗传机制，能通过通常称为“生物钟基因”的表达，遵循昼夜节律。生物钟基因像小时钟一样工作，通知细胞一天中的时间，帮助细胞组成的器官和系统正常运转，预测将要发生的事情，例如，是该吃饭还是该睡觉了。即使这些细胞时钟是自治的，但它们仍然需要同步以确保“每个人都在同一步骤上”。 Veiga-Fernandes解释说：“身体内的细胞没有关于外部光线的直接信息，这意味着可以关闭单个细胞生物钟，大脑生物钟的工作就是接收有关日光的直接信息，同步所有这些体内的小时钟，以便所有系统同步，这对我们的健康至关重要”。研究小组在肠道中存在的各种免疫细胞中，发现了一种3型先天性淋巴细胞（ILC3s）特别容易受到其生物通基因的干扰。“这些细胞在肠道中发挥重要作用：它们可以抵抗感染，控制肠道上皮的完整性并指导脂质的吸收。当我们破坏它们的时钟时，我们发现肠道中的ILC3数量显著减少。这会导致严重的炎症，破坏肠道屏障，增加脂肪堆积。”这一重要的结果促使团队进一步调查为什么肠道中的ILC3数量受到大脑生物钟的强烈影响。这个问题的答案最终成为他们正在寻找的关键缺失环节。这一切都是为了在正确的时间出现在正确的地方当研究小组分析了大脑昼夜节律如何影响ILC3中不同基因的表达时，他们发现它导致了一个非常具体的问题：分子“邮编”丢失了！为了定位到肠道中，ILC3需要在它们的膜上表达一种蛋白质，作为分子“邮政编码”。这个标签指示作为肠道中短暂居民的ILC3s往哪里迁移。在缺乏大脑昼夜节律输入的情况下，ILC3未能表达此标签，这意味着它们无法到达目的地。Veiga-Fernandes认为，这些结果非常令人兴奋，因为它们澄清了为什么在夜间经常活动的个体中，肠道健康会受到损害。“这种机制是进化适应的一个很好的例子”，Veiga-Fernandes说，“在白天进食的活动期间，大脑的生物钟降低了ILC3的活性，以促进健康的脂质代谢。但是，在夜晚进食过程中，肠道可能会被损坏。因此，进食期结束后，大脑的生物钟指示ILC3回到肠道，现在需要它们来对抗入侵者并促进上皮的再生。”“毫不奇怪，夜间工作的人可能患有炎症性肠道疾病。这与这个特定的神经免疫轴受到大脑生物钟的良好调节有关。我们习惯的任何改变都会对这些重要的古老免疫细胞产生直接影响。”这一突破性发现在免疫和神经系统之间建立了新的联系。 “神经系统可以协调免疫系统功能的概念是完全新颖的。它是一个非常鼓舞人心的发现。我们越了解这个环节，就能清楚的知道它对我们的健康有多重要，接下来看看我们还能发现些什么”。

多发性硬化症（Multiple sclerosis）是一种中枢神经脱髓鞘疾病，在西方国家较常见，在我国发病人数也呈逐年增加趋势。该疾病通常呈现缓解、复发病程的特点，好发于视神经、脊髓和脑干。目前该疾病还没有较好的治疗方法，现有药物只能缓解、延缓疾病进程，无法根治该疾病。部分该病患者最终出现瘫痪，对生活质量损伤极大。特别是该病多发于青、中年，对家庭、社会均造成巨大的负担。近年来的研究发现，Th17细胞及其分泌的IL-17在该病的发生发展中发挥着十分重要的作用。但IL-17如何作用于中枢神经细胞及发挥作用的机制仍不十分清楚。为此，华中科技大学生命学院王晨辉教授发表了题为“IL-17 induced NOTCH1 activation in oligodendrocyte progenitor cells enhances proliferation and inflammatory gene expression”的文章，发现IL-17在少突胶质前提细胞中激活NOTCH信号通路，能参与细胞增殖以及调节细胞炎性细胞因子表达。这一研究发现公布公布在Nature Communications杂志上，王晨辉教授为论文第一作者兼共同通讯作者，华中科技大学为论文第一完成单位。王晨辉教授的这项研究发现IL-17在中枢神经系统内能够作用于少突胶质前提细胞，并激活NOTCH信号通路。 IL-17诱导的NOTCH信号通路的激活对于疾病的发生发展至关重要，其主要通过影响下游信号分子的表达来发挥作用。由于NOTCH信号通路已有较多研究，且已有一些小分子抑制剂用来抑制NOTCH通路，因此该研究提示这些小分子NOTCH抑制剂很可能可以作为多发性硬化症的治疗药物。王晨辉教授2015年9月加入我校生命学院任教，并于2016年入选中组部第十三批“计划”青年项目。实验室主要进行自身免疫疾病分子机制研究，另外也从事一些肿瘤免疫治疗靶点筛选的研究，希望通过研究能够更深入认识疾病的分子机制，并为疾病的治疗提供靶点和方法。

感知寒冷的能力对生命体至关重要。过度的寒冷刺激，轻则导致动物和人类发生组织损伤（冻伤）和引起疼痛，重则危及生命。为了生存，生物进化出了精巧的感知系统来感受外界的温度变化。尽管经过几十年的深入研究，人们对感知寒冷的分子机制仍然知之甚少。来自华中科技大学生命学院，教育部分子生物重点实验室的研究人员发表了题为“A Cold-Sensing Receptor Encoded by a Glutamate Receptor Gene”的研究论文，发现了谷氨酸受体基因编码感受冷的受体，这是进化上非常保守的全新的感受冷的受体蛋白家族。这一研究成果公布在9月5日的Cell杂志上，文章的通讯作者为刘剑峰教授和密西根大学X.Z. Shawn Xu教授。图：谷氨酸受体非常保守的感受冷信号，GLR-3（线虫）/Gluk2（小鼠）通过偶联下游G蛋白传导冷信号并介导动物的逃避行为。研究人员首先以秀丽隐杆线虫为模型，通过无差别正向遗传学筛选的方法，筛选出一个谷氨酸受体蛋白GLR-3能够直接感受低温，并能激活其表达的神经元，介导线虫的逃避反应。更重要的是，该谷氨酸受体蛋白GLR-3所相对应的脊椎动物，如斑马鱼、小鼠和人类的同源谷氨酸受体蛋白Gluk2，同样具有感受低温的功能，并在小鼠的背根神经节（DRG）得到实验证明。该工作发现谷氨酸受体蛋白GLR-3/Gluk2能够感受低于18摄氏度的低温，是目前科学界发现的首个低温冷受体，并且其感受低温的功能不受其离子通道功能的影响，是偶联下游G蛋白来行使其冷信号传递功能。刘剑峰在华中科技大学建立了感知生物学研究团队，并与X.Z. Shawn Xu建立了长期稳定的合作关系，对以线虫作为模式动物在神经感知与衰老领域展开充分深入的合作。继2016年首次在Cell《细胞》发表有关新型光感受受体的研究工作以来，团队今年再次在该期刊发表研究论文。不仅如此，两边的合作同时也培养出多位优秀的从事感知生物学研究的博士研究生如龚健科、张辟、李广等，其中龚健科已于2018年底作为PI引进学院。双方合作已经在《细胞》、《神经元》（Neuron）、《自然通讯》（Nature Communications）、《科学进展》（Science Advances）等国际著名期刊上发表研究论文10余篇。

一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种化学性质活泼的气体，也是一种神奇的信号分子。一氧化氮信号通路在调节血管扩张、神经传递、血小板凝集、免疫、细胞增殖、线粒体呼吸等生理过程中起着至关重要的作用。1998年Robert F. Furchgott， Louis J. Ignarro 和 Ferid Murad 由于阐明一氧化氮是一种信号分子而被授予诺贝尔生理学或医学奖。以心血管系统为例，上皮细胞中的一氧化氮合成酶被上游信号激活后会催化生成一氧化氮。一氧化氮自由扩散至邻近的血管平滑肌细胞中，结合并激活一氧化氮受体——可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），进而催化GTP生成第二信使cGMP。cGMP通过激活下游PKG等效应蛋白来发挥生理功能。作为一氧化氮受体的sGC是利奥西呱（Riociguat，用于治疗肺动脉高压）的作用靶点。此外，硝酸甘油，一种从140年前就应用于临床治疗心绞痛的药物，也是通过释放一氧化氮来激活sGC而发挥作用的。今年是鸟苷酸环化酶发现的50周年。1969年，人们首次检测到鸟苷酸环化酶的活力，发现鸟苷酸环化酶包含两种形式：膜结合的鸟苷酸环化酶和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）；在上个世纪80年代，几个研究组分别从组织中纯化出sGC；1988 和1990年，可溶性鸟苷酸环化酶的两个亚基分别被克隆出来。此后的研究证明：sGC是异源二聚体，由一个α亚基和一个β亚基构成。α和β亚基的序列具有同源性，而且结构域排布类似：N端的H-NOX结构域，PAS结构域，CC结构域及催化结构域CD。前期研究表明，β亚基的H-NOX结构域结合了一个亚铁血红素，与NO有高亲和力。该亚铁被氧化成三价铁后酶的活力会降低。虽然此前结构生物学方面的零碎数据对我们理解sGC的机制至关重要，但一氧化氮是如何激活sGC催化活力的仍然是该领域最大的未解之谜。北京大学分子医学研究所，生命科学联合中心陈雷课题组在Nature杂志上发表题为“Structural insights into the mechanism of human soluble guanylate cyclase”的文章，首次解析了人源sGC在无活力状态及一氧化氮激活状态下的高分辨冷冻电镜结构，并结合突变体活力实验，提出了sGC的工作机制。文章第一作者为康云路和刘锐。经过同源蛋白筛选等步骤，陈雷研究组确定以人源α1β1亚基组成的sGC蛋白为研究对象。随后，该研究组制备了四种sGC的冷冻样品：无配体结合状态；血红素铁处于氧化（无活力）状态；一氧化氮激活状态以及H105C组成型激活突变体。陈雷研究组克服了样品制备、数据处理等困难，通过单颗粒冷冻电镜技术获得了上述四种样品分别在4?，3.9?，3.8?及6.8?分辨率的电子密度，并根据Multibody修正后的电子密度及同源蛋白结构搭建了其原子模型。无配体结合状态和血红素氧化状态的sGC结构非常相近，被归类于无活力状态。一氧化氮激活状态和H105C组成型激活突变体sGC结构非常相近，被归类于激活状态。在无活力状态下，整个分子出于弯曲状态，其结构可以大体分为：H-NOX和PAS结构域构成的感受模块，CC结构域构成的传导模块及催化结构域构成的催化模块。β1 H105与位于血红素中央的铁离子紧密结合，使β1 H-NOX处于失活构象，而α1 H-NOX的血红素结合口袋被N端螺旋所占据，无法结合血红素。两个亚基的H-NOX结构域在空间上由PAS异源二聚体隔开，并不直接接触。位于整个分子中间的传导模块在靠近N端部分有一个近直角的弯曲，这种弯曲的构象是由β1 H-NOX与PAS及CC结构域复杂的相互作用来稳定的。在无活力状态下，位于C端的催化模块的底物结合口袋处于关闭状态，底物无法结合。二硫键交联实验进一步验证了无活力状态下所观测到的结构域之间的相互作用。在一氧化氮激活状态下，β1 H-NOX的H105 与Heme中铁离子的相互作用被一氧化氮的结合破坏，导致β1 H-NOX结构域发生构象变化，并且进一步导致β1 H-NOX与周围结构域的相互作用界面发生变化，最终，sGC处于一种与无活力状态差别很大的伸展状态。此构象中，构成传导模块的CC结构域从无活力状态中的直角弯曲螺旋变成了两根完整的伸展的螺旋，该构象变化类似于膝关节的弯曲和伸展。CC结构域两个螺旋之间还发生了70度的相对转动，导致与CC结构域直接相连的催化模块的构象变化：两个亚基的催化结构域之间发生了扭转，底物结合口袋打开，并且在两个催化结构域之间可以观察到底物类似物的结合。研究人员通过比较无活力和激活两种状态的构象，发现β1 H-NOX的构象变化是整个sGC分子结构改变的驱动力，该构象变化通过氨基酸间的相互作用传递至整个感受模块和传导模块，最终到达催化模块。这些结构上的观察与本项工作中报道的突变体活力测定结果相吻合：β1 H-NOX的缺失突变体无法被一氧化氮激活；β1 H-NOX与周围结构域相互作用界面上的突变体的一氧化氮激活大大减弱；传导模块发生构象变化的“关节”位置的脯氨酸突变导致一氧化氮无法激活。综上所述，这项研究通过强大的结构生物学技术，观测到了一氧化氮激活sGC过程中的构象变化，为深入理解sGC的工作机制奠定了基础。北京大学分子医学所、生命科学联合中心陈雷实验室主要研究膜蛋白特别是与代谢类疾病和心血管疾病相关的重要膜蛋白的结构。该实验室此前解析了与糖尿病和心血管疾病相关的KATP通道，与肾病相关的TRPC3/6通道及机械力敏感的atOSCA1通道的冷冻电镜结构。此文报道的sGC工作是该实验室在心血管疾病药物靶点方向的一个分支。陈雷实验室长期招收博士生，希望志于相关方向的研究生加入该实验室。

杜克大学研究人员领导的一项新研究发现，一种遗传倾向似乎增加了个体成功对抗耐药性超级细菌MRSA（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）感染的可能性。这一研究发现公布在PNAS杂志上，为解决困扰患者已久的超级细菌问题提出了重要见解，解释了为何一些人容易被MRSA感染，并且这一发现也有助于研发新的更好的治疗方案的开发。“抗生素耐药性葡萄球菌感染的流行率越来越高，我们迫切需要更好地了解患者为何无法对抗这些难以治疗的金黄色葡萄球菌，以及如何更好的对抗它们，”文章通讯作者，杜克大学医学和分子学教授Vance Fowler医学博士说。“这项研究提供了一个可以帮助感染MRSA的遗传变异的有力证据，”Fowler说。Fowler及其同事根据年龄，性别，健康状况和MRSA感染等因素分析了两组密切匹配的患者。这68名患者一半患有持续的MRSA感染，一半能够从血液中清除感染。他们对患者进行全外显子组测序，发现大约62％清除MRSA感染的患者中明显有一种遗传变异，而持续感染患者仅为9％。这种基因突变位于染色体2p的DNMT3A区域，似乎能帮助患者的免疫反应更好地解决他们的MRSA感染问题。关键免疫因子：DNMT3A突变能影响一种抗炎细胞因子：IL-10，这种因子可降低宿主对金黄色葡萄球菌感染的反应。研究人员发现，尽管适量的IL-10对于调节宿主反应至关重要，但过多的IL-10会引发组织损伤甚至死亡。在那些具有基因突变的人群中，IL-10的血清水平被密切调控，表明宿主免疫应答能更好地清除MRSA感染。研究人员通过抑制调节基因的甲基化来测试动物模型，结果表明这会增加对葡萄球菌感染的易感性。“我们的研究确定了一种特殊的DNMT3A突变，这种突变有助于提高对抗MRSA感染的能力，”Fowler说。 “其机制似乎是基因调控区甲基化增加，抗炎细胞因子IL-10水平降低。”

最近由新加坡国立大学（NUS），剑桥大学的研究人员合作完成的一项研究表明，普通饮茶的人，与不饮茶的人相比，大脑区域组织性更强，这与健康认知功能有关。这一研究发现公布在Aging杂志上。研究人员通过检查36名老年人的神经影像学数据得出的这一结论。“我们的研究结果首次证明了饮茶对大脑结构的积极贡献，指出定期饮茶对大脑组织中与年龄相关的衰退具有保护作用，”文章通讯作者，新加坡国立大学医学院冯磊（Feng Lei，音译）助理教授表示。经常饮茶的好处之前的研究表明，茶的摄入有益于人体健康，其积极作用包括改善情绪和预防心血管疾病。2017年冯教授领导的一项纵向研究表明，每天食用茶可以将老年人认知能力下降的风险降低50％。在这一发现之后，这一团队进一步探讨了茶对大脑网络的直接影响。研究小组招募了36名60岁及以上的成年人，并收集了有关他们健康，生活方式和心理健康的数据。老年参与者还必须进行神经心理学测试和磁共振成像（MRI）。这项研究于2015年至2018年进行。他们通过分析参与者的认知表现和成像结果，发现25年内每周至少四次食用绿茶，乌龙茶或红茶的个体，其大脑区域以更有效的方式相互连接。“假如把大脑比作交通，将大脑区域视为目的地，大脑区域之间的连接就是道路。当道路系统组织得更好时，车辆和乘客的移动效率更高，使用的资源更少。当大脑区域之间的联系更加结构化时，信息处理可以更有效地进行，”冯教授解释道。“我们在之前的研究中表明，与不喝茶的个体相比，喝茶的人具有更好的认知功能。我们最新与脑网络相关的结果间接支持了我们之前的研究结果，表明定期饮茶的积极效果是通过防止对区域间联系的破坏来改善大脑组织的结果。”下一步研究由于认知表现和大脑组织错综复杂，还需要更多的研究来更好地理解大脑回路中的记忆功能如何执行，以及在衰老过程中更好地保持认知的可能干预措施。这一团队计划研究茶叶中的生物活性化合物对认知能力的影响。

一组研究人员利用新一代定制显微镜捕捉了脑部精美图像，这种新技术——mesoSPIMs可以将大脑脑组织的微小细节清晰成像，放大比人体头发还要细五倍的单个神经元，而且可以比以前更快地揭示整个器官的三维解剖结构。MesoSPIM为研究瘫痪后恢复运动的大脑和脊髓组织提出了新见解，为了解认知，愉悦或者吸毒成瘾的神经网络提出了新观点。这一新技术公布在Nature Methods杂志上。因为mesoSPIM比现有显微镜能更快地创建大样本的高分辨率图像，所以它们有利于快速筛选多个样品。欧洲顶级神经科学研究专家们正在利用这一计划，通过分享他们的专业知识，以及令人惊叹的图像和视频来推动全球mesoSPIM的传播。MesoSPIMs的全程是“中尺度选择性平面光显微镜（mesoscale selective plane-illumination microscopes，生物通注）”，这种显微技术与用刀片切割样品，载玻片观察的传统显微镜不同，采用的是光切割样品，这种光学切片捕获图像，但不会损坏样品。之后再组合成像，重建整个器官或样本的详细三维图像。另一方面，普通的光学显微镜产生的数据非常多，分析它们很耗时。而MesoSPIM利用创新的光学技术解决了这个问题，该技术允许快速扫描以及捕获数据直接可视化和量化。mesoSPIM计划由苏黎世大学脑研究所的Fritjof Helmchen教授研究组，Fabian Voigt博士发起，旨在将尖端技术整合到全球的研究实验室中。 “我们创建了开源mesoSPIM计划，与成像研究界共享显微镜仪器和软件的最新发展。任何从大样本中寻找高质量解剖数据的研究人员现在都能拥有构建和操作自己的mesoSPIM所需的信息。”Voigt说。这项计划的关键在于来自不同学科的见解，例如物理学，发育生物学和神经科学，它们有助于显微镜开发和大脑研究蓬勃发展。目前在欧洲有七个mesoSPIM正在运行，另外还有几个正在建设。其中一个新的mesoSPIM由Wyss Center的Advanced Lightsheet Imaging Center（ALICe）托管。 ALICe向外部用户开放，在日内瓦大学和洛桑联邦理工学院（EPFL）的专家的科学指导下，提供从样品制备到图像分析的完整通路。ALICe科学协调员StéphanePagès博士说：“我们非常自豪在Wyss中心拥有世界上仅有的七台mesoSPIM显微镜之一。MesoSPIM显微镜解决了如何在很短的时间内在大样本中获得良好图像质量的长期问题。”MesoSPIM可以在几天内安装，通常需要大约20万美元的预算。

澳大利亚阿得雷德大学生物科学学院遗传和进化负责人Rob Richards教授指出：“一段时间以来，我们已经知道，在某些类型的癌症中，具有低水平WWOX蛋白的人更易患癌症。我们也知道，具有低水平WWOX的癌症更具有侵袭性，并且对治疗的反应较小。”Richards教授研究组就此展开了研究，发现了一个基因抑癌作用的分子基础。这为科学家寻找癌症治疗方法，开辟了新的机会。这些研究结果阐明了基因WWOX的活性。这一研究发现发表在最近的PLoS One杂志上。“所以，一个较高水平的WWOX活性，绝对是件好事情，但是，直到现在，WWOX在抑制癌症中所起的作用，一直是一个谜。”Richards教授和他的研究团队，利用一种遗传模型——果蝇，研究了低水平WWOX对细胞的影响。Richards教授说：“我们的研究表明，具有低水平WWOX的肿瘤细胞，比正常WWOX水平的细胞更具有竞争优势。这可能会导致一种更具侵袭性的癌症，也使癌症患者的预后更差——较差的生存率。”进一步的研究表明，WWOX基因在癌细胞代谢变化中发挥作用，我们知道癌细胞使用葡萄糖的方式与正常细胞不同。癌细胞倾向于用葡萄糖来制造更多的细胞“构建模块”而不是能量，这被认为帮助它们分裂和生长。Richards教授说：“另一组果蝇的实验显示，WWOX基因有助于保持葡萄糖使用平衡，有利于生产能源而不是帮助肿瘤细胞增殖。”“这种代谢的差异，是癌细胞如何比正常细胞有竞争优势的一个重要组成部分。低的WWOX水平将允许更多的葡萄糖被用于这些癌细胞的‘构建模块’。”好消息是，WWOX属于一个有酶活性的蛋白家族，这意味着可以通过靶定酶来改变WWOX的活性。Richards教授说：“我们现在清楚地了解，WWOX在癌细胞中做了什么，以及它是如何发挥作用来帮助抑癌的。我们有一个潜在的靶标能够影响这一活性，以改变癌细胞的特性。”

CAR-T细胞疗法是一种近年来快速发展的免疫疗法，它使用患者自身细胞治疗某些类型的癌症，最新研究发现这种疗法也可以用于治疗另一种危及生命的疾病：心脏病。这一研究成果公布在Nature杂志上。这项首创性新发现利用转基因T细胞来靶向和去除导致心脏纤维化发展的活化成纤维细胞，后者是一种在大多数心脏形态中发现的瘢痕形成过程。研究小组发现，这种方法可以显著降低心肌纤维化，恢复因高血压引起的心脏病小鼠的心脏功能。“利用患者自身细胞对抗癌症的能力是过去十年来最有希望的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同技术解决其他常见疾病的方法，”文章的通讯作者，William Wikoff Smith心血管研究教授Jonathan A. Epstein说，“虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需要进行更多的研究，但这标志着有可能逆转心力衰竭，这是走出了第一步。”首先，研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠进行了遗传概念验证实验。他们通过药剂处理小鼠，模拟高血压性心脏病，这是与左心室肥大（心脏壁增大或增厚）相关的病症，会导致收缩和舒张功能障碍（血液泵入和流出心脏）和广泛的心脏纤维化。心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心脏纤维化是许多心脏病进展的重要因素。它在慢性炎症或心脏损伤后发展，当心脏成纤维细胞（在心肌结构中发挥重要作用的细胞）被激活并开始通过细胞外基质沉积重塑。研究表明，去除活化心脏成纤维细胞的可以降低心脏硬度，使心室更容易松弛。然而，没有直接针对过度纤维化的疗法，并且很少有干预措施能改善心脏顺应性受损患者的心脏功能和结果。CAR-T细胞疗法是通过遗传修饰患者自身的T细胞对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病的类型。宾州大学医学院的研究人员开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法——Kymriah。在最近癌症治疗取得突破的推动下，研究人员试图使用CAR-T细胞方法靶向和攻击导致纤维化的活化心脏成纤维细胞。为了选择性地靶向表达心脏成纤维细胞的OVA蛋白，研究团队用一组表达针对OVA肽的同源T细胞受体的工程化CD8 + T细胞处理了一组小鼠。在为期四周的实验中，研究人员发现用再造细胞治疗的小鼠具有显著较少的心脏纤维化，而对照组中的小鼠纤维化程度严重。在确定了这种方法的可行性后，研究人员试图找出一种由活化的成纤维细胞特异性表达的蛋白质，它们可以对转基因T细胞进行编程识别和攻击。利用RNA序列数据库，研究团队分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了靶标：成纤维细胞活化蛋白（FAP），这是一种细胞表面糖蛋白。然后研究人员将工程化的FAP CAR T细胞转移到小鼠体内，进行一周和两周标记，旨在靶向并消耗表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月后，研究人员发现，用工程细胞治疗的小鼠心脏纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。研究人员指出，需要进一步的研究来确认FAP是否是最佳目标，并最大限度地降低安全风险。“我们已经看到使用工程化T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。这项研究结果表明，这种方法可能会超越癌症，可以作为治疗心脏病的有效方法，”第一作者Haig Aghajanian博士说。

MLL复合物是调控基因转录激活的关键表观遗传因子，参与造血系统发育、成脂分化、个体发育等重要生理过程。其基因突变与白血病、Kabuki综合症、自闭症及多种实体肿瘤的病理机制密切相关。来自上海交通大学医学院附属第九人民医院，上海精准医学研究院的研究人员发表了题为“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”，首次揭示了染色质的核小体结构对组蛋白修饰酶MLL（Mixed Lineage Leukemia）复合物的酶活调控及其分子机制，阐明了组蛋白H2B第120位赖氨酸（H2BK120）的单泛素化修饰对MLL甲基化活性的串扰调控机制（histone crosstalk），并发现了MLL复合物关键组分WDR5蛋白对MLL家族成员活性调控的迥异的分子机理及底物特异性调控机制。这一研究发现公布在9月4日Nature杂志上，由于黄晶课题组完成，黄晶研究员为文章通讯作者，薛瀚和姚曈晖为第一作者。在染色质核小体水平上揭示MLL复合物催化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）甲基化修饰的分子机制，也为MLL复合物的靶向药物开发提供了新的研究思路。同时，Nature 杂志发表了题为“A key to unlocking chromatin revealed by complex structures” 的评论文章。这项研究工作通过冷冻电镜单颗粒重构技术分别解析了人源MLL1复合物和MLL3复合物与泛素化修饰核小体及未修饰核小体的近原子分辨率结构，着重探索了MLL复合物在底物为核小体时的组蛋白修饰机制，以及MLL 家族成员底物特异性的分子机理。组蛋白修饰通常发生在延伸于核小体结构之外的组蛋白尾端（histone tail）。以往研究认为，MLL复合物主要是通过对组蛋白H3尾端序列的特异性识别来进行组蛋白H3K4位点的甲基化修饰。而该工作表明，MLL复合物与染色质的核小体结构之间存在多个位点的特异性相互作用，促使MLL催化结构域的底物结合口袋在空间上接近组蛋白H3尾端区域，极大的提高了MLL复合物对核小体底物的催化效率。MLL复合物与核小体的特异性识别，也促使MLL的组蛋白修饰酶活性可以受到核小体上已有的其它翻译后修饰类型及其结合蛋白的调控。该工作表明，组蛋白H2BK120位点的单泛素化修饰可通过与MLL复合物的直接相互作用，促进MLL复合物在核小体表面的定向结合，从而增强MLL对核小体的组蛋白修饰酶活性。此外，该工作还进一步发现，负责在基因启动子区域添加H3K4位点二甲基和三甲基化标记的MLL1蛋白中存在的AS（activation segment）结构域对MLL1复合物发挥高效的催化活性起到十分重要的调控作用；并且，AS结构域的构象是由WDR5所介导的多蛋白相互作用所维持的。然而，在负责执行基因增强子区域H3K4位点一甲基化修饰的MLL3复合物中，由于MLL3蛋白缺少AS结构域，导致WDR5-MLL3-RBBP5三元复合物相互作用模式发生了改变，致使WDR5与MLL3的催化结构域直接结合，抑制了MLL3的组蛋白转移酶活性。上海精准医学研究院隶属上海交通大学医学院，依托第九人民医院建设。此文也是上海精准医学研究院自2017年成立以来的第四篇CNS论文（美国《Cell》、英国《Nature》和美国《Science》杂志，是国际公认的三种享有最高学术声誉的期刊，简称CNS）。

2019年9月3日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心何爱彬组在《Nature Cell Biology》在线发表了题为Profiling chromatin state by single-cell itChIP-seq的文章，报道了利用一种全新的普适性，易操作的单细胞ChIP-seq技术解析早期胚层和器官发育中细胞命运的选择决定机制，并将这一方法命名为itChIP（simultaneous indexing and tagmentation-based ChIP-seq）。该工作首次解析了小鼠胚胎干细胞退出全能性，向三个胚层分化过程中的表观调控时空规律。同时，通过整合单细胞转录组和单细胞ChIP-seq数据，研究者揭示了心脏干细胞向心肌和内皮细胞分化过程中细胞类型特异性增强子对细胞命运决定的调控机制。多细胞生物体由具有相同基因组的不同细胞类型组成，在器官组织发育过程中，细胞状态和细胞命运决定的机制一直是领域普遍关心的问题。 无论在发育过程还是疾病状态下，表观遗传因素（不改变DNA序列的情况下）在细胞命运决定中起着指导性作用。细胞类型和功能异质性往往通过调控基因表达来实现。目前研究多集中在单细胞转录组水平，单细胞水平解析表观调控机制也鲜有报道，而从单细胞、全基因组范围研究组蛋白修饰和转录因子如何控制细胞谱系发生、命运决定则尚属空缺。研究这一问题，需要在单细胞水平解析全基因组范围内DNA-蛋白质的相互作用图谱，染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）技术是捕获蛋白质-DNA相互作用的有效手段，然而目前单细胞ChIP-seq技术仍面临诸多挑战，极大限制了人们对细胞命运特化的调控机制的认识。为了解决这一技术难题，何爱彬课题组利用Tn5转座酶切割DNA，切割完的DNA直接带上可供PCR扩增的DNA序列。巧妙之处在于，研究人员用甲醛交联样品，然后在高温下用SDS处理细胞，这样能使全基因组染色体变得松散，同时不会影响蛋白质与DNA的结合。在这种处理下，Tn5能均匀地切割染色体并提高抗体结合效率，而且不会产生对开放区域的偏好性。采用单细胞itChIP-seq技术，研究人员成功捕获了100，500以及10,000个细胞多种组蛋白修饰以及DNA-结合蛋白在基因组的结合图谱。通过单细胞itChIP对近2,000个上胚层样细胞（epiblast-like cells, EpiLCs）的H3K27ac（标记激活型增强子的组蛋白修饰）的信号进行分析，研究者揭示在发育过程中，外胚层和内胚层的命运可能提前决定（尚未观察到基因表达或者表型出现），而中胚层分化最后发生。为了进一步证明单细胞itChIP适用于细胞数量很少的珍贵胚胎组织样品，研究人员对胚胎期第7.75和第8.25的NKX2-5谱系的心脏细胞同时进行了单细胞的RNA-seq和单细胞H3K27ac itChIP实验。通过对这两个不同维度的单细胞数据进行整合分析，研究人员发现了在心脏干细胞向心肌细胞和内皮细胞两个不同谱系分化过程中，增强子表现出谱系特异性的激活和关闭。虽然基因表达呈现出平滑的逐渐上调和下调（线性变化）的渐变趋势，但是增强子却表现出骤变式（指数级变化）的激活或者失活，这一现象说明增强子比其调控的基因表现出更强的时空特异性。因此，单细胞itChIP不仅适用于上千个单细胞的捕获，同时也可用于捕获起始量只有几十个单细胞的样品，这为研究稀少细胞样品例如植入前胚胎等的表观调控异质性提供了新的技术手段。北京大学分子医学研究所博士生艾珊珊和北大-清华生命科学联合中心博士生熊海清为论文共同第一作者，何爱彬研究员为本文的通讯作者。该研究获得了科技部干细胞专项、国家自然科学基金委的和生命科学联合中心的支持。