不断走出舒适圈，挑战拉曼光谱在生物医学领域应用的多种可能——访上海交通大学叶坚教授

近年来，快速、高灵敏并具有分子指纹识别特性的拉曼光谱技术受到包括生物、医学、材料和分析科学等领域专家和学者的广泛关注和青睐，特别是在生物医学领域掀起了研究热潮。近年来，一系列相关研究成果引人瞩目，成为当今生物医学交叉的前沿热点。

特别值得一提的是，今年3月底在上海举办的第三届全国生物医学拉曼光谱学术会议中，拉曼光谱与生物医学的融合碰撞展现了这个前沿交叉领域极具诱惑的应用前景。相对与目前市面上其他分析仪器，拉曼光谱在生物医学领域的优势有哪些？可以解决哪些其他分析手段解决不了的问题？未来的应用前景怎么样？基于以上问题，仪器信息网编辑有幸采访到大会组织委员会主任、上海交通大学叶坚教授。

上海交通大学 叶坚教授

国内外生物拉曼技术/应用的发展“齐头并进”

近年来，拉曼光谱技术在生物医学领域的应用备受关注，不少研究正在走向临床应用。对于拉曼光谱的这种应用走向，叶坚教授谈到，拉曼光谱技术因其分子指纹光谱的高特异性、不易受水的干扰、便携性等特点，在临床医学中具有巨大潜力。此外，表面增强拉曼光谱技术具有单分子级别的检测灵敏度，为生物医学研究提供了重要优势。这些特点使得拉曼光谱技术在解决其他技术难以应对的问题上具有独特优势。另外，叶坚教授还提到，与人工智能的高度融合是生物医学拉曼技术的一个重要发展趋势，人工智能将为该领域相关的研究提供了更大的机会或更深远的方向。

谈到当前的研究和应用现状，叶坚教授表示，拉曼光谱技术这几年都在保持快速发展，在生物医药领域不仅有很多醒目的研究成果，而且已有企业正在准备进入或已经进入临床实验的阶段了，特别值得一提的是有不少的初创企业也正在把相关技术推向临床，给这个市场带来更多的新鲜活力。

而对于国外内的研究进程，叶坚教授认为，“无论是学术界还是临床应用，我认为国内已经达到和国际上相同水平，应该说是齐头并进的，甚至在某些方向上，我们还处于领先地位。”采访中，叶坚教授还给大家分享了国内很多课题组的亮眼研究成果，比如多个团队的TERS、SERS探针、SERS+AI、SRS、临床无创血糖检测等等亮眼的工作。

习惯“交叉”，全球首创成果登上顶刊《Nature》

叶坚教授一直致力于拉曼光谱在生物医学领域的研究，并取得了诸多引人瞩目的科研成果。采访过程中，我们了解到，叶坚教授上学的时候是学高分子和化学的，似乎距离现在的研究方向有一定的距离。对于过往略显“复杂”的经历，叶坚教授笑称自己就是非常“交叉”的。据介绍，他在国内、欧洲、美国都学习过一点时间，在企业和高校也有工作的经验，从事过有关材料、化学、光学等方向的研究。也许正是因为他自身的科研背景如此“跨界”，也让他更习惯，也更擅长在交叉学科背景下找到自己感兴趣的科研课题。叶坚教授说，“我在攻读博士学位期间，先从事了有关等离激元纳米材料的研究，然后基于这些材料的研究基础，才开始了有关拉曼和SERS的研究，并在不断研究中发现这是一个非常交叉的研究领域。而后，因为选择了上海交通大学的生物医学工程学院，所以我选择了把拉曼应用在生物医学领域。”

而选择将拉曼光谱应用于生物医学领域，对叶坚教授来说既是挑战也是机遇。一方面，其过往学习和工作经历给当前的科研打下了坚实的基础，另一方面生物医学的学科跨界也让其工作充满了很多未知的困难，比如学科背景、资源、团队等。叶坚教授说，“我时刻提醒自己要敢于踏出舒适圈，随时接受各种挑战。尽管前期在摸索方向上比较痛苦，却也让我在不断跨越和交叉中更加聚焦于生物医学领域的研究。”

在采访中，叶坚教授用了“习惯”这个词来描述自己的工作日常，他说，自己已经习惯了这个交叉的状态，习惯了不断的面对新的领域、新的问题。不仅如此，虽然他们做拉曼光谱的研究，他同时还鼓励学生去拥抱人工智能、质谱等相关的技术。叶坚老师表示，他们不断的在交叉的学科中探索，吸引交叉的人才，同时也在跟很多临床的医生进行合作，这些资源都是非常珍贵的，也是他非常看重的。当然，在这个过程中，叶坚教授的团队也吸引了专门做人工智能研究的陈舟老师，并在不断的学科交叉中实现了很多的跨越。

近一两年，叶坚教授课题组的工作实现了多个“突破”。SERS信号的重复性问题一直是困扰拉曼领域几十年的难题，现有的技术路线并没有很好的解决方案。叶坚教授团队近期发明了数字胶体增强拉曼光谱（dCERS），成果于2024年4月在国际顶级期刊《Nature》刊登。通过将光谱根据是否存在目标分子拉曼特征峰进行0/1数字化，对溶液中的阳性光谱进行计数，避免了依赖信号强度进行定量的问题。通过该单分子计数的方式可以实现对多种分子的定量检测，定量检测限可以达到1 fM以下；其中，dCERS技术所采用的胶体颗粒的合成步骤简单，易于放大生产，在应用中，可以方便建立标准曲线从而实现可靠地定量检测。另外一项技术突破是深穿透拉曼光谱和深层病灶的无创检测。据悉，课题组在2023年的成果报道中有一项全新的世界纪录，在光照安全剂量的条件下达到14厘米猪肉组织的光学穿透。此成果也成功解决了超亮探针的制备、穿透深度的大幅度提升、激光的安全性问题和深度的精准预测四大挑战。

除此之外，叶坚教授团队一直从事拉曼光谱在术中检测和成像的医学应用。针对SERS在体内的生物相容性和安全性问题，叶坚教授另辟蹊径从场景入手，发现在前哨淋巴结场景下的术中应用是比较有机会突破的。拉曼探针作为前哨淋巴结显影剂的应用也是课题组近几年一直在做的方向，目前也正积极将此研究向临床推进。最近叶坚教授课题组把拉曼探针应用在猴子的前哨淋巴结术中应用。

叶坚教授和团队成员展示前哨淋巴结显影剂拉曼溶胶纳米材料

拉曼光谱距临床应用正处于“临门一脚”阶段

在谈到拉曼光谱在生物医药领域的应用前景时，叶坚教授表示非常期待，“我认为在未来的3-5年内会有较大的突破，目前有一批企业正处在‘临门一脚’的阶段。当然这些不仅仅是学术界要努力的，还需要拉曼专业人才的培养、国内外仪器厂商的合作、国内的产业链上下游的成熟、国内投资理念的成熟等等。

同时，叶坚老师也从多个角度分析了拉曼光谱仪器技术在该领域的应用现状。其介绍说，目前大部分的拉曼仪器其实是一个常规标准的仪器，它更多的是为材料领域做表征服务的，在生物医学领域往往需要更多定制化的设备去满足特殊的需求和场景；另一方面，在生物医学的应用领域中，大家也应关注拉曼光谱使用带来的安全性问题，包括激光安全和纳米材料的生物相容性问题等。特别是在推进该技术走向临床应用的过程中，大家需要对这些潜在的风险进行充分的评估和研究，确保其在发挥高效作用的同时也能保障使用的安全性；此外，生物拉曼数据库的建设和共享的机制也是亟待解决的问题，这也是后续人工智能与拉曼结合的基础。叶坚教授表示，“我认为这其中有很多和厂商合作的机会，如果有厂商愿意与老师们携手合作，我们完全有可能取得非常深入的成果。”

据介绍，叶坚教授实验室不仅成果突出，在仪器方面也做了一系列的探索，比如最近搭建了深穿透拉曼的系统、内窥拉曼与手术机器人结合的肿瘤术中光活检系统等。不仅如此，其课题组还开发了基于人工智能的可实时进行信号降噪的算法，有望搭载在现有的拉曼仪器上直接使用，能提升现有的一些仪器的性能和应用。叶坚教授还透露，后续的研究会聚焦在代谢组学的检测。对于课题组一系列的成果，叶坚教授表示，很希望自己的研究成果最终可以产业化并进入临床应用，这也是团队未来努力的方向。

采访的最后，叶坚老师表示，拉曼光谱的产业发展需要大家共同的助力。一方面，从技术的角度，SERS的重复性问题在一定程度上阻碍了拉曼光谱技术的产业化进程，希望针对这个问题的初步解决方案能真正推动其产业化进程；另一方面，叶坚教授也提到，从科研，到产业化项目推进，以及人才培养等，拉曼光谱的产业发展需要大家共同去经营，希望全国更多的专家和厂商可以一起加入和交流。

后记：

我国高度重视人民的健康问题，并将其置于优先发展的战略位置，加快推进健康中国建设的举措对培养创新工科人才提出了更高要求，特别需要教材创新。当前，拉曼光谱技术在生物医学领域的应用正处于临门一脚的关键时间点，相关技术正处于快速发展和产业化阶段。但是，我国仍缺乏聚焦“拉曼光谱技术在生物医学领域的研究和应用”的教材。

因此，自2022年起，叶坚教授开始倡导并提议编写一本《拉曼光谱的生物医学应用》教材，联合厦门大学任斌教授、上海师范大学杨海峰教授共同组建教材编写核心团队。截止目前，教材编委会有30余名来自各大院校的拉曼领域知名专家学者加入。在第三届全国生物医学拉曼光谱学术会议期间，编委们围绕着《拉曼光谱的生物医学应用》教材展开一场小型研讨会。

敬请期待《拉曼光谱的生物医学应用》教材：https://www.instrument.com.cn/news/20240412/713530.shtml

为了展现最新的光谱仪器技术及相关的应用，仪器信息网将于2024年7月16-19日举办“第十三届光谱网络会议, 简称(iCS2024)”。第十三届光谱网络会议将聚焦最新、最前沿的光谱技术及应用，同时也会选择光谱技术在生命科学、食品/制药、环境、材料等领域的应用进展进行深入探讨。本次会议中，叶坚教授也会现场分享最新的成果，「点击此处报名」。