疾驰七载，这匹“黑马”还会带来测序行业新变革吗？——深度访Element Bioscienses创始人兼CEO Molly He

近些年，高通量测序技术已成为生命科学领域的一股革命性力量，测序仪作为这一技术的核心支撑工具，在揭示生命奥秘、推动科学研究及医学诊断等方面发挥着举足轻重的作用。然而，在过去的几年里，尽管高通量测序技术持续繁荣，但测序仪的发展却陷入了相对停滞的境地，没有出现突破性的进展。

2022年底，一家名为Element Bioscienses（以下简称“Element”）的测序仪公司“杀入”中国测序市场，就在中国客户逐渐了解这家测序新秀之时，它已将北美测序市场平静许久的池水搅动起来。Element的出现，推动了测序数据质量标准从Q30到Q40的跨越，不久之后这家公司还将推出Q50质量标准的试剂盒。仪器信息网特别采访了Element创始人兼CEO Molly He博士，就Element的创新技术、产品和她对当前测序仪市场的看法进行深度对话，Element中国区总经理邱亚静陪同采访。

Molly He，Element Biosciences联合创始人兼CEO

一个新奇的idea，一支富有创造力队伍

“有没有兴趣开一家公司？”当前同事提出创业想法时，Molly He欣然答应。事实上，这个想法与当时正在做投资的她不谋而合。2017年年末，Element正式成立。

新公司的定位是经过几次变化才确定下来的。Element三位创始人都曾任职于测序仪龙头公司 illumina，又都是蛋白试剂研究出身，因此最初他们的计划是开一家试剂公司。后来几番考察下来，他们发现只做试剂而不触及检测工具的核心技术很难做出真正突出的产品，于是本着初生牛犊不怕虎的精神，最终决定做整套系统。“我们也看到了一些市场契机，当时在北美仅illumina一家的测序仪就占90%的市场，并且他们一直在通过提升仪器通量来降低测序成本。”Molly讲到，“我们想让测序仪更加平民化，让那些不需要高通量并且没有足够资金的客户也能用到最好的技术，并最终让基因测序得到全面普及。看到了这样的需求，我们决定干脆自己去实现。”

定位明确下来后，创业设想也逐渐清晰：打造一个全新的测序仪产品，打破原来主流测序仪的技术局限，在打造测序仪的过程中，融入新的元素，让同一台仪器不仅可以测序，还可以分析蛋白和其他分子，最终把多种应用整合到同一台仪器上，让用户使用起来更加方便。公司名字也有了：Element（元素）。

经过7年的发展，Element已经发展壮大为300多人的队伍，仅研发人员就百余人。近期数据显示，Element已经收到200个AVITI测序仪订单，安装量达到150余台，与全球 11 家分销商签署了分销协议，拥有遍布25 个国家和地区的客户，2023 年收入超过 2500 万美元。逆境之下，对于推出仅2年的产品，这亮眼的数据充分表明Element商业化的巨大成功。问Molly，取得如此优秀的成绩，Element做的最对的事情是什么？她不假思索：团队！她说，“人是第一位的。我们组建团队时不只看是否有经验，最重要的是看是否这些品质：好奇心、创新性、愿意打破陈规，这对于做R&D非常重要。要ask why，这对公司整体创新很重要。我认为我们团队的创新能力全球数一数二。”

技术重大革新：不一样的测序化学方法

Element究竟带来什么样的新元素？Molly说，“我们要打造一个全新的测序仪产品，在常规测序仪基础上进行大量的技术革新，对核心部件进行重新设计和改造，最终让这款产品信噪比大幅提升并且更具灵活性。”

根据这一设想，Element开始了革新性测序仪的研发之路。2022年，Element推出首款产品AVITI测序仪，产品一经上市，便引发万千关注。用户们对这个全面革新的测序仪都充满了好奇：相较于用了几十年的主流测序仪，它究竟有什么不同？不久之后，市场就给出了答案：很不一样，并且很受欢迎。

最大的“不一样”体现在化学方法的革新。AVITI测序仪的测序方法不再是下一代测序中主流的边合成边测序技术（SBS），而是ABC亲和力测序（ABC, Avidity base chemistry）。这种测序化学是全新的测序化学原理，通过对测序芯片表面降噪技术，原位线性扩增技术，以及亲和力测序化学实现了更高精度、低成本的测序技术革新。同时亲和力测序的多点结合设计，不但可以提升化学反应动力学，还可以缓解制约下一代测序读长的phasing和pre-phasing问题，在读长增加的情况下仍旧保证高质量的测序结果。（工作原理详见本网早期文章：从Q30到Q40——高通量测序技术正在发生变革吗？）

ABC亲和力测序的关键创新在于，它将检测掺入的核苷酸与延伸DNA模板分离开来，分离步骤可使每个过程独立优化，这种方法可以减少试剂消耗（试剂浓度降低100倍），使得测序每Gb成本大幅降低。Molly进一步解释道：“其他公司试剂的荧光剂浓度通常很高，以保证能够看得清不同颜色的碱基。Element的试剂虽然也有荧光剂，但在极低的浓度下就可以完成测序。这带来两点好处，一是因为浓度低，消耗就少，试验成本得以大幅降低，可将这部分成本回馈给客户；二是使用低浓度试剂，同时结合Element的低吸附表面化学技术，杂质就不会粘黏到反应表面，从而降噪，提高测序的准确性。”

何为信噪比？Molly常常用这样一个比喻去解释：我们晚上看星星能够看得特别清楚，是因为没有了太阳的噪音背景。在测序过程中，提高信噪比就是在读取A/G/C/T碱基的时候，背景噪音被最大限度地消除，这也就提高了测序仪的信噪比。为了达到这个目的，Element在表面化学上也下足了功夫。AVITI测序仪的表面化学与其他测序仪产品完全不同，设计独特，类似于不粘锅的原理，防止了细胞或蛋白等生物成分的附着。这种设计不仅降低了背景噪音，提升了信噪比，还确保了测序过程中的准确性和稳定性。这也是AVITI测序仪的另一大技术革新。

至于灵活性，Molly 解释道，“我们需要做一个像积木一样的仪器，积木可以拼成一个恐龙，也可以拼成一个大象，还可以拼成其他不同的很多的东西，非常具有灵活性。这就是我们对于产品最初的规划。”

对于应用领域，Molly表示：“AVITI测序仪刚刚商业化时，我们并没有明确定位哪些领域的应用，因为觉得仪器足够优秀，什么都能做。商业化一年后，在一些领域的应用优势很自然地体现出来，如临床和肿瘤研究。由于AVITI准确度高、价钱低、非常灵活，不需要凑样上机，这三点对上述用户特别有诱惑。还有一个有意思的应用领域——农业。在美国农业研究非常热门，我们的平台在这一领域优势很大，这是我们始料未及的。以前农业样品研究都用芯片来做，现在可以用测序来取代。”

Q40/Q50说得热闹，市场真的需要吗？

Element中国区总经理邱亚静曾将公司比作一条鲶鱼，“把整个测序市场搅和起来。”其中最明显的“搅和”大概是将测序碱基数据质量标准带到Q40（碱基数据准确度99.99%）时代。

长久以来，二代测序的数据质量标准都是Q30（碱基数据准确度99.9%），通过一系列底层技术的创新，初代AVITI测序仪可达到Q40数据比例大于80%，（客户实测数据甚至Q40＞90%）。这之后国内外许多测序仪公司纷纷推出Q40数据质量的产品，仿佛一年的时间“Q40”没有了技术门槛。对于此，Molly给出了这样的解释：“基因测序有很多步骤，包括建库、测序和后面的数据分析，这三步都会引入错误。虽然测序步骤本身的准确率越来越高，但如果建库环节引进很多错误，测序仪准确率再高也是枉然。目前建库的准确率在Q30到Q40之间，要想实现Q40甚至Q50，建库环节的准确率必须改变。”Molly指出，虽然现在很多公司宣称自家测序仪已经实现 Q40或者Q50的测序质量，但如果建库环节没有一并优化，这一结果的真实性就有待考证。

今年晚些时候，Element将率先推出了商业化Q50试剂盒Cloudbreak UltraQ，该产品正是对建库环节进行优化，最终让系统实现Q50的测序精确度。

现如今在测序上游市场“Q40”已经被说的很热闹，但它的意义最终还应是体现在应用市场的需求和反馈。问及这一点，Molly回答：“碱基数据质量并不能代表全部，最终结果要看更多的东西，比如错误率（SNP的错误、Indel的错误、假阳性/假阴性等）也非常重要，Element也曾做过对比，结果表明AVITI测序仪与市面上其他产品相比，错误率也更低，这对临床诊断非常重要。至于Q40对哪些用户更重要，我们还在寻找这样的应用，这需要更多用户一起探索。”

对于这个问题，邱亚静回答道：“我也一直在问自己，Q40带来的是什么？技术上实现了，但总要转化成真正的应用意义，比如临床应用。我想大家会逐渐看到更好的数据质量在遗传病、肿瘤MRD、甲基化检测等要求高精确率的应用方向上必然带来新的应用点。”

邱亚静 Element中国区总经理（左）和Molly He

研发实力硬核 AVITI 24让最初设想得以实现

Element始终行进在创新的快车道上，研发实力的确不容小觑，接二连三推出新产品。最重磅的是今年1月在摩根大通第42届年度医疗保健大会上宣布的多组学新产品AVITI 24，它的推出，让公司创立之初所作的长远设想得以实现。该产品本质上和AVITI是同一台仪器，可在客户端将AVITI进行升级到AVITI 24，它不再仅仅具备测序功能，还可以实现多组学分析，分析对象包括细胞形态和细胞内的DNA、RNA和蛋白质及磷酸化状态，它在高通量药物筛选、系统生物学研究等方向具有广阔的应用前景。Molly评价：“这个是一个革命性的改变。”

邱亚静补充道：“这一款仪器也非常适合科研，近十几年，NGS基本就在通量上做文章，没有特别新的东西出来，所以我特别看好AVITI 24测序仪的应用前景，因为它能够把不同的领域应用结合起来。”

跟据Element的最新信息，全球已经有客户开始预定AVITI24平台，其中知名的基因组机构SciLifeLab就是其中之一，下半年正式上市销售。

除了AVITI 24和前面所提到的Cloudbreak UltraQ试剂盒，还有Trinity、 Cloudbreak Freestyle、Expert Mode HD等新产品。Molly着重介绍了Trinity，该产品省去了大部分靶向捕获繁琐的操作，可直接在测序仪上进行富集和测序，简化工作流程从而减少了前面步骤中DNA的损失，可以减少上样量。另外，将测序把原来要花一两天做的工作缩减到两三个小时，并且由于减少了人的工作或为不同流程优化自动化建库工作站的投入，成本也得以降低。

从AVITI到AVITI 24，再到Trinity，无不体现出Element在测序领域的深刻理解和先进理念，“未来的研发还是向着如何让测序仪更应用整合、速度更快、更灵活，节省用户的时间和精力的方向进行。”Molly总结道。

单分子测序须突破通量和成本局限

最近几年，中国测序仪市场上出现越来越多的测序仪公司，整个市场不再是零星品牌、一家独大的局面，原来常常说的测序仪技术壁垒高这件事似乎不复存在。此外，在这些新公司中，基于单分子测序技术者有多家，这一新的技术路线似乎发展势头强劲。针对这些新的市场变化，Molly也表达了自己的观点。

Molly认为，无论是在中国还是在美国，竞争对手越多越好，大家一起创造测序欣欣向荣的市场。至于技术壁垒是否已被打破，她委婉回答，“Element是在打造的一个全新的、不一样的系统，我们投入了大量的资金和精力去研制它。”

邱亚静与Molly有着相同的观点，她认为，第一，这说明即便当下大环境不好，大家依然都看到了NGS是一个未来（5-10年）可期的赛道，包括投资人；第二，测序仪的技术壁垒并非消失，市场上的测序仪有些是真正自研的，有些是copy的，但无论如何，能够学会并且学好也是一种能力，各公司接下来能有不断优化系统的能力，对整个市场是件好事；第三，Element的技术独特且有十分出色之处，因为其背后有强大的研发团队，呈现出来的是独树一帜的数据质量。

谈及单分子测序技术，Molly讲到，“从市场的角度来看，illumina的边合成边测序仍然占有80~90%的市场。单分子测序的确有它的优势，如读长很长、测序速度快，但同时也有它的痛点：一是无法进行大通量测序而使得其成本较高，二是无法对同一DNA分子进行多次检测进行信号均值校对来提升准确性，从而测序精度较低。此外单分子在物理学上也有一些局限，属于根本面上的局限，从技术上很难突破。”Molly进一步指出，单分子测序的这两点局限了它的市场渗透率，如果不能突破，单分子测序只能一直是一个小市场，如病原体检测、长读长变性评价，很难再超越这些应用。“我认为未来的几年单分子测序和主流的测序技术平分秋色的机会不大，边合成边测序以及类似的测序技术会一直占据主流，因为容易扩大通量，易于工业化。”

后记：采访时，Molly刚刚爬完长城回到酒店，这之前在国内短短几天的行程中则一直奔波于客户实验室和各种会议，但整个采访过程并没有显露任何疲态，反倒在聊技术创新时很是兴奋，那是属于创业者的活力与激情。问她这个过程中的挑战，她笑着回答：没时间睡觉。“转型当中总是在不断学习新的东西，有太多的兴奋点，我做事情喜欢善始善终，事情一旦开始，不完成就不休息。但平衡好工作和生活不是24小时能做完的事情。”截止目前的职业生涯中，Molly的身份也不停转变，从研发工程师到投资人再到创业者，她的下一个目标，是继续引领测序市场新的变革。