​芳基重氮酯毒性大、易爆炸？看微通道反应器如何安全保驾护航

研究背景

芳基重氮酯在有机合成领域中应用广泛，特别是与杂环进行环丙烷化反应，能够得到重要的药物中间体（图1）。芳基重氮酯在学术研究中也具有很高的价值，但由于其毒性和爆炸性，在工业化中的应用受限。

图1. 衍生自环丙烷化杂环的医药中间体和药物

化学工艺的发展受安全性、工艺稳定性、成本和环境等因素驱动。

连续流微通道反应器可以有效解决芳基重氮酯在工业应用中的安全性问题。它的明显优势包括，

• 其更大的比表面积，能够提供更好的传质换热效果；

• 持液体积大大减少，能够有效降低重氮化合物爆炸产生的危害性；

• 在背压条件下可便捷的处理重氮类化合物参与的析气反应。

可见光作为一种清洁、无污染的能源在成本、原子效率和可持续性等方面于连续流反应器相结合。可用于在环境条件下为化学反应提供动力。连续流光化学反应器可解决由于透射光与路径长度的对数相关性（比尔-兰伯特定律）导致光化学间歇反应的放大效应问题。

近期，德国雷根斯堡大学Joshua P. Barham教授等人在前人研究的基础上，通过使用康宁连续流光化学反应器AFR-Lab Photo，对芳基重氮酯与杂环的反应进行了深入研究（图2，图3），该文章发表在Green Chemistry上。

一.釜式工艺条件探讨与光催化确认

作者首先在釜式条件的基础上对反应温度、停留时间、光强度、反应浓度、溶剂等条件进行了考察（表1）。研究中，作者发现碳酸二甲酯（DMC）能够有效提升反应的选择性和收率，且避免使用毒性大、易挥发、对环境有害等缺点的二氯乙烷（DCE）。

此外，作者通过对照实验，验证了该反应只有在光催化条件下才能够发生反应。

图2. A：釜式条件下进行的可见光参与的光化学环丙烷化；B：续流条件下不饱和碳进行的光化学环丙烷化；C：连续流条件下杂环的光化学环丙烷化

图3. 光化学反应器实验装置的整体布局

表1. 初始单因素筛选实验

二. DoE工艺条件设计

接着，作者利用DoE实验方法对光强、反应底物当量、反应停留时间等因素进行了考察，为了研究单因子的显著（α=0.05）效应以及多因子相互作用对反应的可能存在，采用了“两水平全因子”设计，设计包括了8个实验和几个验证误差的中心点。

三. 工艺条件筛选

得益于连续流反应器快速筛选的能力，仅用了两个下午的时间就完成了全部DoE条件的筛选（图4）。

图4. 针对反应转化率、收率、选择性、产能的DoE条件筛选

表2. DoE模型结果确认

从DoE的结果分析可以看出，四种应变量都不受多因子相互作用的影响。转化率仅受两个因素的影响，总流速和光强。正如预期的那样，流速越大，停留时间越短，则转化率下降；而光强越强，则转化率更高。作者进而以反应选择性为最高优先级，选择最佳实验条件，进行了模型结果的确认（表2）。

四. 最佳工艺条件下克级放大

随后，作者在此实验基础上对反应液浓度进行了提高，对比了釜式和连续流条件下的最佳结果，并进行了克级的放大，产能由原来的0.61 g/h提升至1.34 g/h，运行了7.4 h获得了9.9 g的产物（图5），由图中可以明显看出，连续流与釜式相比，效率大幅度提高，由于连续流反应器持液体积更小，相比釜式而言安全风险更低。

图5. 釜式反应与连续流反应的结果对比

五. 底物拓展性研究

最后，作者以该模板反应为基础对不同底物进行了反应适用性扩展，其对大部分底物均有良好的反应转化率和选择性。此连续流光化学催化方法每小时能成功地提供数百毫克的产物，作为高度官能团化的中间体，可以用于进一步的合成。