△ 图1
国际权威肿瘤学杂志Cancer Research(IF=12.701)
IMA是一种恶性程度较高的肺腺癌亚型,因初期极易被误诊为肺炎、肺结核等而耽误治疗,确诊时常处于中晚期。此时手术切除可能性低,常以放化疗为主要手段,毒副作用大,疗效差。
近年来,分子靶向抗肿瘤药物在肺腺癌临床治疗中取得可喜的疗效,代表性药物如EGFR抑制剂易瑞沙和泰瑞沙等。这类药物具有特异性强、用药量低、毒副作用小、人体耐受性好等优点,应用前景广泛。
但肺腺癌可细分为原位腺癌、微浸润腺癌、IMA、实体型腺癌等十余种分型,具有高度的组织学和遗传学异质性,必须进行个体化精准治疗。例如,IMA无EGFR突变却常具KRAS突变(非KRAS G12C);对其而言,EGFR抑制剂不适用,但以KRAS突变为靶标又难以成药。因此,更多新的IMA分子靶点及相应靶向药物亟需研发。
核受体HNF4α在人正常肺组织中不表达,而在约90%IMA中出现异常表达,可作为IMA辅助诊断标志物。然而,HNF4α在IMA发生发展中的作用及机制尚不清楚。
本研究中,他们发现IMA细胞系及临床样本中表达的是由P2启动子驱动的HNF4α,并通过细胞水平和小鼠模型证实HNF4α依赖于其转录激活活性促进IMA的生长、侵袭和迁移。
进一步研究发现,HNF4α转录激活lncRNA BC200的表达;而BC200作为HNF4α的下游分子,介导了HNF4α促IMA生长和转移的作用。在IMA细胞质中,BC200作为“桥梁”促进mRNA结合蛋白FMR1与肿瘤相关基因如EGFR和Twist等的mRNA的结合来调节这些mRNA的稳定性,从而促进IMA的生长、侵袭和迁移。反过来,BC200还能通过介导HNF4α mRNA与FMR1的结合来增强其稳定性,从而正反馈调控HNF4α的表达。
基于上述发现,他们还从FDA批准上市药物库中筛选出了HNF4α新型拮抗剂前药霉酚酸酯(MMF),并通过体外及体内实验证实MMF的活性代谢物霉酚酸(MPA)能通过拮抗HNF4α来抑制BC200的表达和IMA生长及转移,具备开发成IMA靶向药的潜力。
△ 图2
文章提出的HNF4α-BC200-FMR1反馈环在IMA生长和转移中的作用模型
△ 图3
M和N分别为每组裸鼠肺内荧光素酶表达的图像和定量结果。
文章中,体内验证MMF在IMA中的抗生长和抗转移作用的活体成像实验,使用了AniView100多模式动物活体成像系统进行拍摄。
论文链接
https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/23/5904.abstract
[来源:广州博鹭腾生物科技有限公司]
2024.03.12
2022.06.28
【文献速递】肿瘤免疫治疗:靶向腺苷-A2AR代谢途径负反馈的特制纳米光热免疫抑制剂
2022.06.21
【文献速递】西北农林科技大学单卫星教授团队发现负调控植物对寄生疫霉菌抗性新机制
2022.05.30
2022.05.27
版权与免责声明:
① 凡本网注明"来源:仪器信息网"的所有作品,版权均属于仪器信息网,未经本网授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获本网授权的作品,应在授权范围内使用,并注明"来源:仪器信息网"。违者本网将追究相关法律责任。
② 本网凡注明"来源:xxx(非本网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责,且不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。如其他媒体、网站或个人从本网下载使用,必须保留本网注明的"稿件来源",并自负版权等法律责任。
③ 如涉及作品内容、版权等问题,请在作品发表之日起两周内与本网联系,否则视为默认仪器信息网有权转载。
谢谢您的赞赏,您的鼓励是我前进的动力~
打赏失败了~
评论成功+4积分
评论成功,积分获取达到限制
投票成功~
投票失败了~