Science | 揭示炎性肠病相关认知和行为障碍的发生机制

约30%的炎性肠病的患者会出现肠道以外的症状。Inflammatory bowl disease (IBD) 除了引起严重的机体症状外，活动性IBD患者中40%的患者会出现焦虑、抑郁和认知功能降低症状。DSS诱导的小鼠IBD模型中焦虑和抑郁样行为增加，边缘系统发生改变。多个研究表明IBD患者循环中的炎性介质会导致多种中枢神经系统疾病进展。这些神经系统疾病是IDB后遗症还是前兆或者二者的结合目前尚不清楚。

来自意大利米兰Humanitas大学的Maria Rescigno团队证明了肠道血管屏障（gut vascular barrier GVB）的存在，将肠道和肝脏直接联系在一起，该屏障类似于血脑屏障。GVB损伤导致肝肠轴连接受损与多种疾病相关，如转移性结直肠癌、非酒精性脂肪肝等。肠道内皮细胞被认为是肠道炎症的关键参与者，但是其在肠道外症状产生中的作用尚未确定。

中枢神经系统具有复杂的脉管系统，包括血脑屏障BBB和血脑脊液屏障BCSFB。BCSFB由脉络丛（choroid plexus CP）可渗透性毛细血管组成，而CP结构中的上皮细胞组成的内衬则不具有通透性，细胞之间通过紧密连接组成屏障。而脉管系统的失调是否与IBD中出现的精神障碍有关尚不清楚。

近日，Maria Rescigno团队在Science上发表题为Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation的文章。该研究发现了大脑中存在脉络丛血管屏障，在炎性肠病早期通透性明显下降，对大脑起保护作用，但会导致行为和认知改变。

作者首先检测了溃疡性结肠炎患者的GVB情况。分析发现溃疡部位的PV1表达增加，这表明UC患者中GVB受损。而患者血清中LPS结合蛋白浓度升高，表明GVB受损促进细菌易位。DSS诱导的小鼠模型发现CD34+内皮细胞中PV1随时间表达不断增加，而ZO1表明无明显变化，表明GVB存在特异性跨细胞通透性重塑。接下来作者检测了DSS模型中各个时间点中各器官的变化情况。作者发现肠道上皮细胞是损伤后首先开始恢复的细胞，但是在模型后期，肝脏和大脑中的固有免疫细胞数量开始增加。在大脑中增加的细胞主要为巨噬细胞和小胶质细胞。

作者检测了DSS模型小鼠海马CA1区域中小胶质细胞的形态以评估小胶质细胞激活状态。分析发现小胶质细胞具有更多的分支和连接点，表明其具有清除活性。随后出现变形虫样形态，分支和连接减少，小胶质细胞处于激活状态。分析小胶质细胞表面标志物发现MHCII和CD86表达在模型后期明显增加。这些结果表明炎性肠病会迅速波及肠道外器官，导致小胶质细胞激活。利用70kDa葡聚糖检测大脑的通透性发现DSS诱导模型时大脑的渗透性明显降低。分析稳态时大脑中允许70kDa分子通过的部位时作者发现脑室周围的脉络丛和脑膜中葡聚糖得到累积。这表明在炎症发生时脉络丛的通透性发生了改变。这说明在大脑中存在另一个血脑屏障，作者命名为脉络丛血管屏障（CP vascular barrier PVB），在炎症状态下控制分子通透性。检测发现在PVB关闭状态时，炎性细胞的进入大脑的过程得到抑制。

分析脉络丛转录组发现DSS处理时对细菌LPS作出反应的相关基因得到激活，于是作者接下来检测了LPS对于PVB通透性的调控。作者发现LPS可以推动PVB通透性上升，但是长时程刺激通透性会下降。作者又使用单细胞转录组分析技术对多种类型的细胞对于PVB通透性作用进行检测，发现血管细胞中的周细胞和血管内皮细胞对PVB通透性的变化至关重要。

最后作者用Cadherin-5+内皮细胞特异性表达b-catenin小鼠检测PVB通透性对小胶质细胞功能的影响。先前此课题组发现该小鼠的肠道血管通透性不会发生改变，而脉络丛血管通透性会降低，这样就切断了GVB-PVB轴之间的联动。在DSS模型中，作者发现该小鼠的小胶质细胞未被激活，但焦虑样行为和情景记忆损害水平高于对照组。

本研究表明在炎性肠病中行为和认知改变不是由于炎症水平增加引起的，而是来自于大脑免受损伤的防御策略，而调控GVB-PVB轴相互作用可能是一种潜在的治疗措施。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc6108