Nature突破！ | 马秋富团队揭示针灸驱动迷走神经—肾上腺抗炎通路的神经解剖学基础

针灸治疗疾病的核心机理之一是通过刺激身体特定的部位（穴位）来远程调节机体功能，而经络被认为是达到这种远程效应的重要传输载体。尽管现代解剖学研究尚未明确经络特异性结构基础的存在，但揭示了针刺刺激的远程效应可以通过躯体感觉神经-自主神经反射来实现。这种反射首先是激活来自位于背根神经节 (DRG) 或三叉神经节中的外周感觉神经纤维，随后将感觉信息传到脊髓和大脑，进而激活外周自主神经，最终实现对各种机能的调节。从上世纪70年代开始，就陆续发现此类反射存在躯体区域特异性。2020年哈佛大学医学院马秋富教授团队发表在Neuron的研究结果，揭示了低强度针刺刺激小鼠后肢穴位（如足三里ST36）可以激活迷走神经-肾上腺抗炎通路，而针刺刺激腹部穴位 (如天枢ST25) 却不能诱导出此抗炎通路（详见BioArt报道：Neuron | 马秋富团队报道针刺激活不同自主神经通路调节全身性炎症）。这种躯体区域特异性（或者说穴位部位的相对专一特异性）背后的神经解剖学基础至今尚不清楚。

2021年10月13日，马秋富教授团队与复旦大学王彦青教授，中国中医科学院针灸研究所景向红教授团队合作（第一作者为柳申滨博士和王志福博士）在Nature又发表文章A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal-adrenal axis，实现了针灸研究的历史性突破，揭示了一类PROKR2-Cre标记的DRG感觉神经元，是低强度针刺刺激激活迷走神经-肾上腺抗炎通路所必不可少的。尤为值得关注的是，根据此类神经的躯体分布特点，可以预测在不同部位低强度电针刺激抗炎的效果，从而为穴位相对特异性的存在提供了现代神经解剖学基础。

首先，PROKR2-Cre标记的有髓鞘的神经元主要富集表达于支配四肢节段的DRG中，并且此类神经元特异性支配四肢的深层筋膜组织（如骨膜、关节韧带和肌筋膜等），而不支配皮肤的表皮组织和腹部的主要筋膜组织（如腹膜）。

其次，为了研究PROKR2-Cre标记的神经元在针刺诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路中的作用，研究团队运用交叉遗传等方法特异性地敲除此类DRG感觉神经元。当敲除这类神经元后，低强度针刺刺激后肢穴位ST36不能激活迷走神经-肾上腺通路，也无法抑制LPS（细菌脂多糖）所诱发的炎症风暴；而敲除此类神经元并未影响高强度刺激后肢穴位ST36和腹部穴位ST25所诱导的交感神经抗炎通路。

研究团队进一步运用交叉遗传的方法特异性诱导光敏蛋白CatCh表达于PROKR2-Cre标记的神经元，并用473nm蓝光特异性地激活支配后肢穴位ST36的此类感觉神经纤维。研究发现，激活此类神经纤维能显著诱发迷走传出神经的放电，并且能以迷走神经依赖的方式诱导肾上腺释放儿茶酚胺类神经递质，抑制LPS诱导的促炎细胞因子释放，进而显著提高动物的存活率。这一部分研究结果，几乎模拟了低强度电针刺激后肢穴位ST36的抗炎效果。

最后，研究人员根据PROKR2-Cre标记的 感觉神经纤维的组织支配模式准确验证了对低强度电针刺激诱导的抗炎效应结构基础。而与下肢胫骨附近筋膜组织中的密集投射相反，下肢后部的肌肉组织中，包括小腿的腓肠肌和大腿区域的半腱肌，PROKR2-Cre感觉神经纤维支配很少。低强度针刺刺激这些部位未能显著抑制 LPS诱导的炎症反应。奇妙的是，PROKR2-Cre神经纤维很少投射的腓肠肌和半腱肌等部位，正好很少分布传统穴位。

进一步研究发现， PROKR2-Cre标记的感觉神经元也密集支配到前肢的深层筋膜组织（如桡骨骨膜），此处为手三里穴区（LI10），进一步通过针尖靠近含有这类神经纤维的桡神经深支，对其进行了双侧低强度刺激，发现针刺刺激此穴位也可通过此类神经元和迷走神经依赖方式，显著抑制LPS诱导的炎症反应。

以上研究表明，对于针刺刺激诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路，存在躯体部位的选择性（如有效的 ST36 、LI10 和无效的 ST25穴位）、穴位特异性（如ST36 与无效的后肢肌肉中的传统非穴位）。这种穴位的相对特异性与PROKR2神经纤维的部位特异性分布有关。此外，针刺强度、深度、检测结果指标都是影响穴位特异性发挥作用的重要要素。这些发现充实了针灸等体表刺激疗法的现代科学内涵，为临床优化针刺刺激参数，诱发不同自主神经反射，从而治疗特定的疾病（如炎症风暴等）提供了重要的科学依据。

据悉，该研究获得了复旦大学王彦青教授、中国中医科学院针灸研究所景向红研究员的支持帮助，福建中医药大学王志福副教授、中国中医科学院针灸研究所宿杨帅博士， 还有杨维、祁鲁、傅鸣洲参与了本研究的工作。