一、概述

颗粒在制药过程中可以说无处不在，从口服片剂中原辅料的固体颗粒，到吸入制剂中雾化颗粒，再到脂质体/脂肪乳中液滴颗粒，颗粒的大小、形态以及流动特性对于制剂的加工和性能都会产生很大的影响。比如原料药颗粒的大小将会直接影响片剂的压制和溶出速度，吸入制剂中API颗粒的大小将会直接影响到给药均一性和在肺部的沉积效率，在静脉注射制剂中，大的不溶性颗粒将会直接影响到制剂的使用安全，而辅料的颗粒大小、形态和流动性，又将直接影响到制剂的成型性、均一性、崩解性、溶出度、片剂硬度以及外观等，正是因为上述原因，各个药典也将药物颗粒的检测和评价列为非常重要的物性指标。在2020版中国药典中，也收录了很多关于颗粒表征的相关技术，在这里跟大家分享一下。

二、2015版已经收录的方法

1. 激光衍射技术

药典出处：粒度和粒度分布测定法0982。

测试原理：利用光照射到颗粒上产生衍射的原理，采用古斯塔夫-米氏理论模型反演计算得到粒度分布。

引入原因：虽然在此之前粒度及粒度分布检测已经有筛分和显微镜图像两种方法，但筛分法效率较低，重复性不好，而且30μm以下的颗粒很难检测，而显微镜法虽然可以看到颗粒的形态大小，但其测试取样代表性风险较高，颗粒制备分散难度大，测试时间较长，因此才将激光衍射技术引入到粒度检测当中。

应用领域：粒度检测的通则，主要用于原辅料、各种制剂的粒度检测。

面临挑战：不同原辅料和制剂的方法开发和验证。

（点击图片了解仪器详情）

2. 显微镜技术

药典出处：粒度和粒度分布测定法0982。

测试原理：光学成像，利用数字CCD及图像处理技术，获得颗粒的大小和形态。

引入原因：可以直接观测到颗粒的形态和结构，几乎没有什么数学模型和复杂算法，结果简单直观，属于直接测量技术。同时随着数字CCD以及图像处理技术的进步，基本可以实现自动的颗粒识别、切割、填充和统计，也可以给出相应的粒度分布。

应用领域：粒度检测的通则，制剂研发、反向工程、粒度测试的交叉验证。

面临挑战：取样代表性、测试速度、样品前处理。

（点击图片了解仪器详情）

3. 动态光散射技术

药典出处：2015版中国药典第一增补本脂肪乳测试。

测试原理：利用颗粒在悬液中做布朗运动获得扩散系数，通过斯托克斯-爱因斯坦方程获得颗粒大小。

引入原因：对于纳米颗粒、窄分布样品具有比较明显的优势，测试速度快，精度较高。

应用领域：脂肪乳乳滴的平均粒径。

面临挑战：大颗粒测试、宽分布的样品、取样代表性。

（点击图片了解仪器详情）

4. 光阻法颗粒计数

药典出处：不溶性微粒检查法0903

测试原理：利用光阻法原理，对悬液中的颗粒进行逐个测试，并给出颗粒的大小、数量和浓度。

引入原因：灵敏度高，准确性好，可以给出体系中颗粒的大小、数量和浓度，尤其是对于超低浓度和极少量颗粒，具有比较好的检测识别能力。

应用领域：静脉注射制剂中大颗粒的检测。

面临挑战：高浓度样品、小颗粒样品（比如1μm以下）、宽分布样品。

三、2020版新收录的方法

1. 比表面积测定法

药典出处：比表面积测定法0991。

测试原理：利用氮气低温吸附的原理，通过BET等温吸附方程处理，从而可以得到待测颗粒的比表面积。

引入原因：比表面积的大小将直接影响到粉体颗粒的接触面积、聚集情况、吸湿能力以及流动状态，是药用辅料重要的物理参数之一，其将直接影响到制剂的均一性、加工性和给药过程。

应用领域：药用辅料 & 原料药。

面临挑战：不同辅料检测方法的确定，比表面积对于制剂过程的影响和意义。

2. 固体密度测定法

药典出处：固体密度测定法0992。

测试原理：在一封闭体系中，采用气体置换原理，通过测试被样品本身置换掉的气体体积从而获得样品的真实体积，从而最终获得样品颗粒的真实密度。

引入原因：原辅料的固体密度是其物质本身的重要特征，其跟颗粒的大小和形态等宏观参数关系不大，主要是跟原辅料的晶型结构、内部缺陷、杂质含量等内部结构有直接的关系，是原辅料自身物质的重要属性。

应用领域：药用辅料 & 原料药。

面临挑战：测试/参比单元体积准确性、校准球的体积准确性、温度控制等。

3. 堆密度和振实密度测定法

药典出处：堆密度和振实密度测定法0993。

测试原理：通过测试原辅料粉体在自然堆积和振动条件下单位体积的质量，从而获得堆密度和振实密度。

引入原因：堆密度和振实密度不仅能够直接体现粉体颗粒之间的相互作用能力，而且将直接影响到药物粉体颗粒的流动性和可压缩性，是原辅料粉体颗粒的重要属性。

应用领域：药用辅料 & 原料药。

面临挑战：测试方法和振实条件有可能会对结果产生较大影响。

四、小结

可以看到，颗粒不论对于原辅料还是制剂本身，都有着极其重要的意义，因此药典中跟颗粒相关的检测方法也是层出不穷，同时在这一块也是在不断加强，相信这些不断完善的检测方法和标准可以让中国药品质量更上一个台阶。

作者简介：

丹东百特仪器有限公司技术总监，中国科技大学理学博士，主要从事的研究方向是纳米材料的合成和表征，毕业后曾从事纳米粉体材料制造工艺及应用研究，自2011年起相继加入国际著名粒度仪公司从事材料颗粒的表征和应用，尤其是颗粒表征在生物制药中的应用，具有超过15年的颗粒表征经验。熟悉颗粒相关的药典及法律法规，且具备长期一线的药物颗粒测试经验、不同粒度仪公司的工作经历，能够从制剂质量和法规要求多个维度来看待颗粒表征，给出独到的见解。