2020药典 |化药杂质检测有大变化：与国际接轨，监管更加严格

化学药品的质量直接关联用药安全。而化药中的杂质是影响药品质量的关键原因。这些检测杂质所应用的仪器在药品质量控制环节中发挥了举足轻重的作用。2020年是新版药典颁布的年份。关于化学药品杂质检测技术有哪些新变化？安捷伦可以提供哪些解决方案呢？仪器信息网邀请安捷伦市场与应用团队来介绍有关化药杂质的相关内容。

仪器信息网： 2020新版药典中关于化学药品杂质检测技术的内容有哪些新变化？

安捷伦市场与应用团队：我们注意到2020版药典相对于2015版在化学药品杂质检测这一部分有了较大的程度的修订和增加，总体上来说体现为与国际标准更加接近、更适应行业发展需求以及对于药品安全性的监管更加严格。

本次涉及到的变动主要体现为以下几方面：

1.《9102药品杂质分析指导原则》的修订：杂质的确定、研究和检查分析增加了参考ICH Q3A、Q3B、Q3D、Q2A、Q2B部分，体现了我国加入ICH之后积极与国际标准接轨的意愿，也为本土药企更好的开拓海外市场奠定基础。另外，确定了原料药和制剂质量标准应包括已鉴定杂质外、未鉴定杂质、非特定杂质以及杂质总量，对整体药品杂质的质量控制非常严格，这同时也要求药企建立完善的杂质全面检测控制方案，保障药品的安全性。

2.《0861 残留溶剂测定法》的修订：主要体现为对药品常见的残留溶剂列表及其限度进行了增加和修改，增加了三乙胺、异丙基苯和甲基异丁基酮及其限度，降低了乙二醇的限度；同时，增加了使用“中等极性色谱柱”时常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留参考值，充分适应行业发展的趋势。

3．增加了《遗传毒性杂质控制指导原则》：本指导原则弥补了我国药品安全检测指导文件方面的缺失。原则中包含遗传毒性杂质的分类及限度制定方法，以及危害评估方法，包括数据库文献检索评估、(Q)SAR评估以及AMES实验评估等。

4. 增加了《元素杂质限度和测定指导原则》：本原则明确了需要检测的金属元素杂质以及其不同机型允许的元素杂质浓度和每日允许暴露量。是对药物安全检测管理的进一步完善，为行业质控提供了指导意见。

仪器信息网：关于化学药品中杂质的检测项主要有哪些？ 对于这些检测项，目前药典中规定的检测方法是什么？

安捷伦市场与应用团队：药物杂质是活性药物成分（API，原料药）或药物制剂中不希望存在的化学成分。原料药物中的杂质可能源于合成过程或起始物料、中间体、溶剂、催化剂，以及反应副产物等其它来源。在药品开发过程中，杂质可能由于原料药物成分不稳定、与辅料不兼容，或者是与包装材料发生反应而产生。药物中各种杂质的数量将影响最终药品的安全性。因此，杂质的鉴别、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。

许多监管机构都在关注杂质的控制：如国际协调会议（ICH）、美国食品药品管理局（USFDA）、欧盟药管局（EMA）、加拿大药品与健康管理局、日本药物和医疗器械管理局（PMDA），和澳大利亚健康和老龄化的治疗用品部。除此之外，很多官方药典，如英国药典（BP）、美国药典（USP）、日本药典（JP）和欧洲药典（EP）也越来越多地加入了对原料药和药品制剂中杂质限量水平的规定。

化学药品中杂质的主要检测项为有机杂质、无机（元素）杂质以及残留溶剂如原料药、辅料检测相关项目，基因毒性杂质检测等。药典中描述对于残留溶剂一般采用色谱法，对于其他杂质并未明确规定或建议用那种检测方法。目前根据我们国外和国内研发和应用团队的经验总结，大致如下：

1. HPLC: 非挥发性杂质分析，安捷伦 1200 Infinity系列，其中1290 Infinity可以进行二维液相分析，对于复杂的难分离的成分有很好的分析作用；

2. LC-MS: 对已知杂质的确认和未知杂质初步结构评估的有效分析工具。如安捷伦 6100系列，6500系列Q-TOF，6400三重四级杆系列。

3. GC & GC-MS: 试分析大量杂质的首选技术，如卤化物、磺酸盐和环氧化合物。如安捷伦 7690 GC系列等。

4. ICP-OES & ICP-MS: 强大的多元素分析技术，用于分析金属杂质。如安捷伦 700系列ICP-OES以及7700系列ICP-MS。

对于遗传毒性物质不同的检定限，有以下方法：

（注：主要综合参考目前药典委公布的征求意见稿。）

仪器信息网：安捷伦在化药杂质检测方面可提供哪些仪器产品和解决方案？

安捷伦市场与应用团队：安捷伦是生命科学、诊断和应用化学市场领域的领导者，为全世界的实验室提供仪器、服务、消耗品、应用与专业知识，以帮助客户获得他们所寻求的深入见解。作为能够为医药行业提供最广泛解决方案产品组合的公司之一，从疾病研究和药物发现到药物开发、制造和质量管理，安捷伦的解决方案为医药行业的各个环节提供了精确的分析结果。贯穿整个流程的完整解决方案意味着客户可以让产品更快进入市场，同时确保客户的仪器和流程符合最严格的法规要求。

ICH 指南将原料药物相关杂质分为三个大类：有机杂质，无机杂质和溶剂残留。安捷伦现有产品线可完美覆盖上述主要的杂质检测需求，例如：

1.顶空+气相色谱检测器（FID），顶空+气相色谱检测器和质谱检测器组合。后者可以更好地对溶剂残留相关化合物定性。安捷伦公司最新一代智能化GC产品提供了更加可靠便利的分析平台，顶空自动进样器独特的背压控制技术可精确控制顶空加压和充满定量环压力至0.001 psi，二者合体为化学药物的溶剂残留分析提供完美的解决方案。

2.化药无机元素检测仪器方案有：方案一ICP-MS；方案二ICP-OES+GFAAS的组合。

相比于同类产品，安捷伦ICP-MS的优势在于：

1）标配耐高盐进样系统，可以耐受各类化药的盐度，包括NaCl注射液直接进样；

2）可以实现一个碰撞模式完成ChP/USP元素杂质测试要求，方法简单快速，干扰去除彻底；

3）100%有机溶剂溶解化药直接进样，前处理方法简单，分析稳定。

安捷伦ICP-OES+GFAAS组合的优势在于：

1）全新一代ICP-OES对于化药中限量较低的Pb，Cd等元素具有高灵敏度，可以满足口服类药物全元素分析；

2）安捷伦 GFAAS（石墨炉原子吸收）化药分析具有单个样品分析速度快，分析成本低（石墨炉损坏小），灵敏度高等特点。

3.以目前热门的基因毒性杂质检测为例，国内外权威监管部门如中检院、FDA、EMA同时采用安捷伦GCMS与LCMS进行了二甲双胍、沙坦类药物、雷尼替丁等相关基因毒性杂质的检测。

4.此外，安捷伦具备完善的信息学、色谱柱与耗材、售后服务与培训支持体系，可帮助用户有效面对复杂的药品杂质分析挑战。

基于安捷伦GC产品平台和色谱柱等消耗品产线，提供预调试的药物残留溶剂分析仪系统和详实的应用资料可供参考：

1. 5990-7625CHCN 使用安捷伦 7697A 顶空进样器进行 USP<467>溶剂残留的高精度分析

2. 5991-0616CHCN 使用安捷伦特殊设计和测试的针对USP<467>的J&W DB-Select 色谱柱进行溶剂残留分析

3. 5991-1834CHCN 采用配有 安捷伦 7697A 顶空进样器的 安捷伦 7890B 气相色谱仪分析 USP<467>残留溶剂

4. 5991-9029ZHCN 使用 安捷伦 Intuvo 9000 气相色谱系统进行残留溶剂分析

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