下一代神药？关于抗癌新贵CAR-T工艺的一些思考

　　2017年诺华和Kite先后上市了世界上前两个CAR-T的新药，其后的市场表现将成今年整个制药行业关注的焦点。CAR-T在科学界研究已经将近30年，随着CAR-T新药的问世，CAR-T产业化萌芽并呈现蓬勃发展趋势。目前CAR-T产业化技术、上下游还处于早期的起步阶段。CAR-T的工艺、质量、相关设备、自动化程度在未来的几年里会不断地快速发展。  

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　　CAR-T工艺的研究探索

　　CAR-T工艺是经历一个很漫长的过程才逐步建立起来的。90年代前后提出了CAR这个概念，最早的一些CAR-T的研究是在非常原始的条件下进行的。97年Carl June最先报道采用CD3和CD28的抗体来共同刺激T细胞，发现它能够很好的把T细胞的活性提高到很高的一个程度。04年之后又陆续发现了4-1BB等其他的新品。大概在09年，美国最领先的、最早的科学家团队，基本上建立起了更大的临床实验工艺。当时不管是采用4-1BB、CD28还是采用慢病毒和逆转录病毒，已经建立比较多的实验室方法。MSKCC的课题组在09年也基本形成了一个接近现代的CAR-T工艺的雏形。现在的CAR-T工艺，无论是否是封闭式，大体流程都是从患者体内的采血，把血样运输到生产的GMP中心，进行细胞的激活，慢病毒转染以及细胞的扩增、最终制剂生产和质量放行，最后再回到医院回输给患者。这是一个自体CAR-T治疗的大概框架。

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　　目前我国已经有二十几家企业已经申报CAR-T的临床试验，几乎每家的CAR-T工艺都有或多或少的不同。虽然过去的20年已经形成了大致的工艺框架，但是这个工艺的细节仍然有很多我们没有太清楚的部分，仍然有很多有巨大的改进空间。去年诺华的产品Kymriah成功的上市了，可以说是CAR-T研究领域的一个突破，但诺华CEO表示：“我们仍然要持续优化CAR-T的工艺，在扩展适应症的同时将这一疗法带给更多的癌症患者。我们应该以一个积极地态度来对待CAR-T工艺的进步，不断地研究，不断地创新。”

　　CAR-T工艺对临床疗效的影响

　　一个药品的问世最重要的还是药品的临床效果，效果的好坏往往决定了药品的成败。CAR-T工艺也是如此。CAR-T的生产工艺对于疗效和安全性是至关重要的，是决定成败的一项。不同的工艺对于临床效果的影响是相当大的，不断完善CAR-T工艺是CAR-T事业必不可少的环节。

　　CAR-T工艺面临的挑战

　　CAR-T的工艺总体上可以分为基因载体的制备、T细胞的制备和工艺的研究策略这几个方面。基因载体的制备、T细胞的制备最重要的无疑是实现cGMP级别的生产流程，另外产业化阶段大量的T细胞的制备、基因载体的纯化、CAR-T的活性的检测方面也面临着重大的考验。

　　最近上映的《我不是药神》，引发了人们对于血液病的治疗和药价的关注。在线工艺和CD导致了CAR-T工艺的生产成本较高。怎么样降低成本，能够让中国人用的起CAR-T的新药，也是是一个值得思考的问题。对于CAR-T工艺的研究可借鉴前人的经验，综合考虑的因素有很多，面临的困难也将一个接一个。但是CAR-T工艺不会停留在今天，也不能停留在今天。

　　我们国家从去年开始接受了CAR-T的新药申报，把它作为生物制品的一个产品来对待。这意味着CAR-T的产业化发展迎来了春天，CAR-T的工艺研究也必将百花齐放。相信未来的CAR-T工艺会来越成熟、越来越完善，对于晚期癌症的治疗也会做出巨大的贡献。

撰稿：吕卓恒