开创生命科学的新时代--访国家生物医学分析中心魏开华博士

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分享： 2006/06/14 10:27:53

　　随着被称为生物学史上划时代工程的人类基因图谱测序工作的完成，生命科学的研究进入了更为艰难和复杂的“后基因时代”。大规模的结构基因组、蛋白质组以及药物基因组的研究计划已经成为新的热点，而质谱分析法已成为蛋白质组学研究中不可缺少的工具。近日，本网（以下简称：Instrument）专门走访了国内最早应用该方法进行蛋白质组学研究的学者之一，中国军事医学科学院国家生物医学分析中心的魏开华博士(以下简称：魏)。
　　Instrument：魏博士，您好！目前，人类已经进入“后基因”时代，蛋白质组学是生物技术领域的“新新事物”，那么究竟什么是蛋白质组学，能否请您简单地为其下个定义呢？
　　魏：好的。“蛋白质组”一词是澳大利亚Macquarie大学的Wilkins和Williams于1994年提出的，用以描述基因组编码的各种蛋白质成分。虽然给蛋白质组学下的定义因人而异，但大多数科学家认同其研究内容主要包括3个部分：了解某种特定的细胞、组织或器官制造的蛋白质种类；明确各种蛋白质分子是如何形成类似于电路的网络的；描绘蛋白质的精确三维结构，揭示它们结构上的关键部位---与药物结合并且决定其活性的部位。

　　Instrument：那么，研究蛋白质组学的最终目的是什么呢，或者换句话说，人类为什么要研究蛋白质组学呢？
　　魏：众所周知，所有生命现象（包括遗传、健康、疾病等）的执行体都是蛋白质。过去在基因、核酸水平分析生命现象，认为核酸水平的变化能代表蛋白质的变化，通俗地讲就是一个基因对应一个蛋白序列，但实际上蛋白质的变化远比核酸的变化要复杂得多。虽然人类基因组包含了我们身体的全部遗传信息，但那也只是制造蛋白质的原材料，而构成细胞并发挥各种功能则是由蛋白质来完成的。蛋白质也是机体各种不同类型细胞之间差异的决定因素，尽管所有的细胞都拥有同样的基因组，但在不同的细胞内会有不同的基因处在活跃状态，从而合成不同的蛋白质。同样，病变细胞和正常细胞的差异在很大程度上也是由功能基因及其合成蛋白质的不同来决定的。
　　而生物质谱技术的出现则提供了一种发现和鉴定在疾病作用下表达异常的蛋白质的方法。这种蛋白质可以作为药物筛选的作用靶点，即通过对疾病发生的不同阶段蛋白质的变化进行分析，发现一些疾病不同时期的蛋白标志物，这样不仅可以为疾病的早期发现提供重要的诊断指标，还对药物的发现具有指导意义。
　　以癌症研究为例，挽救病人的最有效的手段就是癌症的早期诊断和治疗。采用质谱技术的方法研究正常组织、癌组织和癌旁组织的蛋白质的表达谱，通过差异比较，可以发现与肿瘤早期发生相关的蛋白质，并经过进一步的临床验证，可以有效地发现肿瘤早期诊断的分子标志物。
　　值得一提的是，推动蛋白质组学发展的另一个重要动力是药物开发商。目前，在世界各大生物公司和生命科学界工作的科学家们正试图列出所有的蛋白质种类，并揭示他们之间的相互作用，其最终的目的是为了发明疗效更高、副作用更小的新药。

　　Instrument：相对于研究基因而言，为什么蛋白质组学的研究要困难得多？
　　魏：确实如此，这一点从2001年国际蛋白质组学大会的主题“人类蛋白质组计划：基因微不足道”就可以略见端倪。人类基因组计划经过艰苦努力已基本完成，围绕人类基因组计划的热闹喧嚣使人们以为一旦知道了人类基因组中大约30亿个编码子或DNA碱基对序列，特别是搞清了各种蛋白质的编码基因序列，就能对蛋白质本身有深入的认识了。但实际上，蛋白质组要远比基因组复杂得多。DNA只有4种不同的化学碱基，按它们的第一个字母分别称为：A（腺嘌呤）、C（胞嘧啶）、G（鸟嘌呤）和T（胸腺嘧啶）。而蛋白质组则不同，是由20种被称为氨基酸的物质组成的。由哪些氨基酸组成什么种类的蛋白质是基因决定的，但即使科学家知道了某种蛋白质的氨基酸序列，也不见得就能推断出其功能或与其它蛋白质的相互关系，同样也不一定能够完全准确地推断出其三维结构。与基因的简单线状结构不同，蛋白质会折叠成不同的形状，有时可能跟人们想象的情况完全相反。
　　不仅如此，细胞在合成蛋白质的过程中还常常通过增加糖基或／和脂质而对蛋白质进行修饰，其方式也是很难预料的。对于一个新发现的基因，科学家无法只靠基因结构和对应的氨基酸序列来推测它所编码蛋白质的结构，还必须明确其脂质和糖基的修饰情况。研究人员还要考虑到有些蛋白质是溶于水的，而有些则通常只在油性环境中才具活性，或者蛋白质的一部分结构域可能被包埋在充满脂质的细胞膜中。了解了所有这些，才可能对蛋白质的特性有一个较为全面的认识。
　　蛋白质的复杂性还不止这些，尽管大多数学者都认为基因组大约包括40000个基因，但仅仅单个细胞就能制造成千上万种不同的蛋白质。要认识蛋白质组，科学家就必须逐一研究所有这些蛋白质的特性。人类基因组计划所获得的数据最终还是没有摆脱一个基因编码一种蛋白质的局限性，只是简单地把那些数据拿来其实意义不大。一个基因在不同的情况下可以产生多种不同的蛋白质，这是显而易见的。
　　还有就是一个分析手段的问题，特别是在生物质谱技术出现以前，没有任何手段能对蛋白质进行快速、通量地分析，用传统方法分析、鉴定未知的蛋白质，必须先分离纯化，对一个蛋白质点的分析，就需要若干年的时间，这也极大阻碍了蛋白质组学的发展。

　　Instrument：您刚才谈到了生物质谱技术，那么该项技术的出现，对蛋白质组学的研究产生了哪些重要影响呢？
　　魏：生物质谱技术是2002年诺贝尔化学奖表彰的两项成果之一，你们网站也曾经就此作过相关报道。采用生物质谱技术对蛋白质的复杂性进行分析，较之传统方法更加准确，更加灵敏，所需样品量大大减少，而且，一天就能完成上千个样本的分析，这大大缩短了科研时间，从而对蛋白质进行大规模分析、鉴定成为可能。因此可以说，生物质谱技术的出现对于蛋白质组学的研究具有里程碑的意义。同时，生物质谱技术的出现也重新激发了传统的双向电泳技术，使之向与生物质谱技术兼容的方向发展。
　　另外，需要补充一点的是进行蛋白质组学的研究还有一个不可缺少的方面，这就是生物信息学。可以说搜索引擎技术和蛋白质数据库的完善与生物质谱技术的成熟对于蛋白质组学的研究具有同等的地位。因为人们想要知道的是我们究竟测得是什么蛋白，而不是一大堆实验数据，这时就需要借助于生物信息学来完成了,也就是通过软件对数据库中蛋白质序列数据进行计算所得到的理论肽“指纹”谱与实测的肽“指纹”谱进行逻辑比较，而不是简单的一对一比较，给出一个评判标准，从而判断蛋白质是否被鉴定。

　　Instrument：那么，生物质谱技术和传统意义上的质谱技术主要区别在哪里呢？
　　魏：我想区别主要体现在电喷雾质谱技术（ESI）和基质辅助激光解吸附质谱技术（MALDI）这两项诞生于80年代末期的软电离技术。生物大分子多为极性、难挥发化合物，不易气化，用传统质谱无法测定，传统的有机质谱只适合于分析小分子量的有机化合物。而随着生物质谱技术的出现和广泛应用，现已能高效地电离一些完整或片断的大分子生物化合物，从而进行质谱测定，获得整体蛋白质的分子量。在此基础之上，又开发出了一系列鉴定蛋白质的技术，其中最受关注的是肽“指纹”谱技术，简单说就是通过酶降解过程使蛋白质分子形成不同的片段，不同蛋白形成的片段不同，因而具有一定的“指纹”性，通过“指纹”谱来鉴定蛋白，而前面所说的MALDI技术是进行肽“指纹”谱鉴定蛋白最有力的工具。可以说，这两项技术的成熟标志着蛋白质组学研究工作真正的开始。

　　Instrument：最后，能否请您谈谈国内蛋白质组学的发展过程和近期的一些进展情况吗？
　　魏：就目前国内而言，用一句话概括，就是形势一片大好，欣欣向荣。尤其是过去的两年，蛋白质组学在国内受关注的程度到了一个快速上升的阶段。1995年，我院的贺福初院士和一些国内生物专家最先开始关注蛋白质组学这一新兴生命科学领域，到97年，国家“863”计划里有一个蛋白质组学的重点项目，我个人认为，这应该是标志着中国蛋白质组学的正式启动，我院是国内最早开展蛋白质组学研究的单位之一，也是最早建立蛋白质组学平台的单位之一。到了2002年，蛋白质组学在中国的发展进入了一个高潮阶段，尤其是以生物质谱在国内的需求量大大增加为一个重要标志。另外，从国家到地方申报蛋白质组学项目的单位也大大增加，特别是2001年正式启动的“973重大研究项目——人类重大疾病的蛋白质组学研究”涉及到了三十几个国内知名的大专院校和科研院所，该项目的启动极大推动了国内蛋白质组学的发展。像我们分析中心在这个项目中承担的主要任务是技术平台的建立，该平台包括电泳平台、生物质谱平台和生物信息学平台三个部分，2001年该平台已初具规模。随后，国内其他单位，像中科院上海生化所等也纷纷启动了类似的技术平台计划。
　　今后5年该项目研究的目标是：建立具有国际先进水平的高通量、高灵敏度、高准确性、高稳定性的蛋白质组学研究技术平台；选择与人类重大疾病和人类重要生命活动紧密相关的系统、器官、细胞，建立1～2种具有基因表达谱研究基础的重要生理、病理体系或过程的蛋白质谱和蛋白质连锁群，确认或发现500种以上人类新型蛋白质，探索蛋白表达的群集调控规律和蛋白质相互作用网络；以严重影响我国人群健康的重大疾病（如肝炎、肝癌、心血管病等）为对象，发掘与上述疾病发生发展密切相关的蛋白质群，为重大疾病的防诊治提供新的预警、诊断标志物和新的药物靶标；建立蛋白质组学研究的生物信息技术体系、蛋白质组系列数据库、蛋白质组功能连锁群分析的理论模型及相应的算法。通过对蛋白质组学的不断研究，使我国蛋白质组学基础和应用研究在国际同领域占有重要的一席之地，为我国生物医学的飞速发展提供强有力的蛋白质组学的学术、技术支撑。
　　整个采访的上午，魏博士的谈兴一直很浓，特别谈到蛋白质组学研究在蛋白质功能和人类疾病研究方面开辟了一个全新的领域，尽管它还处于刚刚起步的不成熟期，很多技术还有待完善和发展，但它的潜力是不可低估的，人类重大疾病防诊治措施的突破，需要蛋白质组学提供“全景式”的病理机制认识，人类蛋白质组的研究将可能导致一大批新型药物靶标与药物的问世，在将来，蛋白质组在人类疾病中的应用也必然会更加广泛和深入地开展下去。

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　　　联系电话：010-66931434
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[来源：本网]

标签：生命科学