上工能济--欧世盛之流动化学

上工能济--欧世盛之流动化学

1 概述：

在精细化学品和医药化学生产中，几十年来一直采用反应釜来完成合成反应，其特点是：废水废气排放多（因环保检查不定期停产）、反应过程危险（化工和制药企业的事故大多来自此车间）、反应时间长、收率低、温度浓度不均匀、传热能力差、占地面积大、工人数量多等。但近两年，随着国家环保进程的推进，此类化工和医药企业压力陡增，亟待用新工艺来解决环保、安全和效率等突出问题。

近几年来，在欧美发达国家正在普及一种新的绿色反应技术——流动化学技术，也称微反应连续合成技术。此技术把搅拌釜的间歇过程变为连续过程，可以提升反应过程安全性，提高反应收率和效率，其主要构成部分如下：

图1 流动化学系统流程图

如图所示，物料通过高压输液泵输送到微反应器中，在高压密闭的微通道管路中，通过温度控制，，使合成反应能够快速完成并极大提高收率，背压阀能够人为控制反应器内压力，物料在出口处通过在线检测器检测合成结果，经过检测后的产品可通过样品采集器按预设的收集条件收集到不同的容器中。整个反应系统可通过管理软件实现自动控制，具有方法建立、模块搭建、模块参数设置，全反应过程参数实时监控，数据追溯，用户管理及智能专家数据库等功能，专用管理软件可将整个反应体系效率发挥到淋漓尽致。

2 什么反应适合流动化合成改造

根据相关文献报道，流动化学技术适合的类型反应有：（1）快速强放热反应，比如硝化、磺化等反应过程，通过流动化学技术可以极大提高传热效率，控制反应过程温升，提高反应过程安全性；（2）危险类反应，比如加氢、氧化和卤化等反应过程，通过流动化学技术可以更好地控制反应过程温度和压力，同时减少体系内物料滞留量，从而提高反应过程安全性；（3）对于一些高温&高压的反应过程，也可以通过流动化学技术得以实现。

而由于流动化学技术的特点，其并不适合所有的反应类型，其通常不适用的反应过程有：（1）反应过程中有大量固体产生的过程，该类反应过程容易造成反应管路堵塞，损害背压阀等反应部件；（2）本征动力学上的慢反应，比如反应时间在30min以上的反应过程。

3 流动化学的各个模块组成

3.1 供料系统

在流动化学中，供料系统是整个流动化学动力来源，是决定能否完成流动化学反应的关键因素，其供料的准确性、稳定性、可靠性，输送原料的包容性是评价供料系统的关键因素。现有供料系统一般多采用不同流速的高压恒流输液泵，传统的高压恒流输液泵在特定条件下具有流量稳定、运行可靠、结构简单，成本较低等优势，这也是流动化学供料系统选用此泵的主要原因。对于大部分的物料输送，该泵均可以实现。欧世盛推出了DP系列双柱塞高压恒流输液泵，流量范围1~500ml/min，压力范围10~40 MPa，可以解决大部分体系供料需求。

图2  DP系列双柱塞高压恒流输液泵

但随着流动化学应用越来越广，反应体系条件越来越复杂，输送原料种类越来越多，在使用传统高压恒流泵时，由于其结构的特殊性，进出口单向阀常被污染，无法正常工作，导致供料流量不稳，不准，同时当遇到丙三醇之类的粘性原料时，单向阀很难顺利关闭，失去作用，严重制约了粘性原料的输送，另外对于氢氟酸之类的具有强腐蚀性的原料，由于传统高压恒流输液泵内的宝石或陶瓷柱塞杆会与氢氟酸反应，无法输送氢氟酸之类的原料。为了能够适应流动化学应用快速发展，扩大应用范围，输送多种类型的原料，为流动化学提供一颗强有力的“心”，欧世盛公司在国内首次推出了无阀双头高压注射泵，双注射泵无脉动交替运行，无机械单向阀，适用于常规液体、高粘性液体、含纳米颗粒液体的连续输送；与液体接触材料为特种蒙乃尔合金、FFKM、PTFE等耐腐蚀材料，可耐受氢氟酸等强腐蚀性液体；同时可配泵头加热装置，加热温度达130℃，实现连续高温液体输送；大扭矩驱动实现可提供0-8MPa系统压力输送动力；5级滚珠丝杠与编码电机驱动相结合，提供0.01~100mL/min的流量范围，体积小巧，可轻松放在通风橱内，还可通过电脑实现远程操控；从而满足流动化学反应中的多种供液需求。该泵可以轻松实现绝大部分体系的输送要求，我们给它命名“供液魔方”，英文名字“L-cube”。

图3 L-cube供液魔方HP系列无阀双头高压恒流注射泵

欧世盛根据HP系列无阀双注射泵设计思路，进一步细分应用需求，推出一款LP系列无阀双头低压恒流注射泵，此刻泵延续了HP系列高压注射泵成熟技术，采用溶剂选择阀代替了传统机械单向阀，保障输液泵长期无脉动工作输送液体，与液体接触材料为陶瓷、FKM、PTFE等耐腐蚀性材料，LP泵适用于反应体系内压力不高，高粘流体，含纳米颗粒等常规泵等无法输送流体，对输送物料长期稳定性要求高，对供液波动要求高，非氢氟酸类物料输送。

图4 L-cube供液魔方LP系列无阀双头低压恒流注射泵

3.2 微反应器

目前在国内有几十家制作加工微反应器的企业，样式有板式、管式，材料有碳化硅、不锈钢、哈氏合金等多种规格，但在流动化学中，微反应器的关键在于设计，不同反应类型需要配置不同的微反应器。欧世盛公司已跟多家微反应器供应商建立联系，可协助提供适应多种反应类型的微反应器。并可以协助联系国内流动化学研究团队，协助工艺开发。

3.3 压力控制模块---全自动背压阀

在连续化学中的高压反应过程需要背压阀来进行实现调节。目前实验室连续化学中压力控制一般通过人工手动调节背压阀的方式进行反应体系压力控制。此种方式存在压力控制不稳定，调节频繁，且无法做到方法朔源等问题。基于目前实验室应用现状，欧世盛公司在国内首次设计开发出一款智能全自动背压阀，此阀内置自学习功能，通过自学功能，可在3秒内可快速实现压力调节，提高效率；可根据应用方法需要，设定压力梯度，即不同时间段，自动实现不同的压力梯度值；可通过RS232/RS-485/Bluetooth等多种通信接口实现电脑远程控制。该自动部件的出现提高了工艺开发效率，配合在线检测器及样品采集器，为工艺开发提供了有力工具。

图4 全自动背压阀

3.4 在线检测模块

目前在实验室，合成反应中样品检测都需要借助单独的检测设备，如：HPLC、MS（LCMS,GCMS）、NMR进行检测。此过程包括了反应淬灭，样品前处理，样品配置，样品检测，样品回收及后处理。对于监测正在进行中的反应，其存在着诸多弊端：（1）不能真实反映体系中各组份的真实含量；（2）无法实时监测连续反应合成实验的反应变化情况；（3）操作复杂，检测结果受人为影响；（4）分析效率低下等。

连续流合成反应与连续在线检测的组合在流动化学应用中是完美结合，有效的在线检测将对反应体系进行持续的监测和瞬时检测，包括反应物、瞬态中间产物和最终产物。在实际应用中，有几种分析检测技术如NIR、拉曼光谱、UV，HPLC、GC、MS已经成功应用于连续流动化学反应。欧世盛公司根据流动化学实际应用需求，在业界首次推出UV-Vis、NIR、拉曼光谱三款在线检测器仪器，以适用于制药、化工领域的在线检测。

在线UV-Vis检测器不仅有较好的选择性和较高的灵敏度，而且对环境温度、流动相组成变化和流速波动不敏感。适用于连续化学中含苯环和有颜色物质的连续在线监测，但该类检测器也存在着测定范围小的弊端。同时目前市场上主要的在线UV-Vis检测器均采用常规的汞灯和氘灯，使用寿命仅有2000小时，不适合长时间在线表征。

欧世盛推出的全新一代在线紫外检测器，其波长范围为200~950nm，采用低功耗脉冲氙灯作为光源，其脉冲寿命超过10亿次，可连线工作5年以上，1000:1的信噪比，满足被测样品更宽的浓度范围检测范围，是一款在流动化学一些特殊应用检测中，很好的检测工具。

图5 在线紫外检测器及内部光路图

近红外光谱仪技术（NIR）是90年代以来发展最快、最引人注目的分析技术之一。随着NIR分析方法的深入应用及发展，已逐渐在流动化学连续流检测中得到认可。由于近红外光谱仪在常规光纤中有良好的传输特性，且分析速度快、非破坏性、多组分多通道同时测定等特点，成为流动化学在线分析中的一支主力军。近年来，随着化学计量学、光纤及计算机技术的发展，在线近红外分析技术正在以惊人的速度应用于化工、制药等在内的许多领域，为科研、生产过程控制提供了一个十分广阔的使用空间。

近红外检测仪主要是由于分子振动的非谐振性使分子振动从基态向高能级跃迁时产生的，记录的主要是含氢基团X－H（X=C、N、O）振动的倍频和合频吸收。不同团（如甲基、亚甲基，苯环等）或同一基团在不同化学环境中的近红外吸收波长与强度都有明显差别，NIR光谱具有丰富的结构和组成信息，非常适合用于碳氢有机物质的组成与性质测量。

近红外光谱仪工作原理是，如果样品的组成相同，则其光谱也相同，反之亦然。如果我们建立了光谱与待测参数之间的对应关系（称为分析模型），那么只要测得样品的光谱，通过光谱和上述对应关系，就能很快得到所需要的参数数据。

欧世盛自主研发的在线近红外检测器，其波长范围1350-2500nm，是被测样品近红外特征光谱最为明显的区域，适用于更广的样品种类，1000:1的信噪比，满足检测更宽范围样品含量。

图6 某样品不同含量近红外光谱图

1928年印度科学家拉曼实验发现单色入射光透射到物质中的散射光且与入射光不同的光，即拉曼散射，但受到散射光强度低的影响，拉曼光谱经历了30年的应用发展限制，直到1960年，由于激光技术的兴起，拉曼光谱以激光作为光源，光的单色性和强度大大提高，进而使拉曼散射信号强度大大提高，拉曼光谱技术才得以迅速发展。鉴于每种物质都有其特征的拉曼光谱，利用拉曼光谱可以鉴别和分析样品的化学成分和分子结构，可进行未知物质的无损鉴定。拉曼光谱技术现已广泛应用于化工、化学、医药、生命科学等领域，因此在线拉曼光谱将成为流动化学最为重要的在线检测器之一。

欧世盛自主开发的在线拉曼光谱，以785nm激光作为光源，有效提高样品拉曼光谱强度，适用于更小浓度样品的检测，波束范围为100-5500cm-1，是不同被测样品拉曼特征峰最为丰富的波束范围，有效扩大了样品检测范围。

图7 拉曼光谱图

针对医药化工领域产品的多样性及检测仪器不同需求，欧世盛公司提供多种在线监测手段，助力实验室及生产放大工艺实现实时分析数据检测。

3.5 样品采集模块

目前流动化学实验室样品分析都是由人工定期采集样品，拿到实验室用HPLC、GC、MS等常规检测手段进行检测，以判断流动化学所合成样品，是否满足要求。此种方式，存在效率低，误差大，占用大量人工，耗时耗力，且无法做到检测结果的溯源。欧世盛公司针对此需求设计开发了样品采集器，可与HPLC、GC、MS检测做到无缝对接，根据不同收集需求，提供了时间间隔收集、体积收集、与在线检测器联用实现阈值收集、斜率收集等多种收集方式，同时可与高压恒流输液泵、微反应器温度、系统压力自动调节、在线检测器联动，为优化流动合成结果提供有效的数据基础。样品采集器的成功应用，能够在有效提高工作效率的同时降低过程操作误差，极大减少了人工工作量。

图8 样品采集模块局部图

3.6 管理系统模块

流动化学工艺的反应类型有成百上千种，反应条件的设置也极其复杂，一款整体系统管理控制软件变得至关重要。基于此需求欧世盛推出了一款全新流动化学专用软件，此软件采用模块化、积木搭建模式，用户可完全根据自身流动化学工艺应用特点，在软件中自由搭建流动化学各模块单元及数量，包括高压恒流输液泵、反应体系加热制冷装置、压力控制模块，在线检测模块，样品采集模块等等，同时可通过离线仿真模式，模拟流动化学整个系统工作情况。软件采用项目管理方式，用户通过向导，指导用户一步步搭建流动化学系统，同时通过交互式界面，形象反映出各模块单元的工作状态，如流速、压力、温度、检测图谱、收集结果等。软件有两种工作模式可供选择，即专业模式，专家模式等，针对不同用户需求，如专业模式，软件会提供一些基本组建流动化学素材及一些简单使用案例，用户可参考其提供信息，熟悉了解流动化学，并逐步开始更加深入的应用；专家模式，提供了系统参数优化方案，通过大数据分析协助用户提高工艺开发进程，将流动化学各模块可优势发挥。

4 小结

对传统工艺的升级迫在眉睫，新工艺的普及利国利民，对当下我国的青山绿水、供给侧升级变革有着巨大意义。在这之前，我国的企业若想做流动化升级，不得不面对欧美几百万的设备，这对于绝大多数的企业是难以起步的，欧世盛公司的一系列研发成果改变了这一现状，开发出的一系列流动化学实验室装备。目前已在国内多家科研院所和龙头企业展开应用。作为实验室流动化学整体解决方案智能制造商，我们的使命是让我国的中小企业用负担得起的成本，用上跟欧美发达国家企业同样专业的设备，让我国的医药和化工企业的工艺升级变得更全面、更彻底！

“上工能济”---用科技的力量照亮我们的发展之道，砥砺前行、普惠济世！