时间：2022年07月25日（星期一）19：30-20：30地点：深圳锐拓仪器知识店铺（线上）报名方式：扫码报名（单位/姓名等）课程简介国际上透皮给药市场的份额逐年增加，已经成为继口服固体制剂，注射给药之后的第三大给药方式。为了让各位制药同仁对透皮制剂测试中关键质量属性IVRT研究增加理解，锐拓将为广大同仁带来IVRT测试与方法开发的分享。课程详细内容讲师简介陆家祺 Jacky Lu毕业于中山大学生物化学系，曾在Takeda，Baxter，PharmDex等跨国企业的实验工作超过10年时间，现任锐拓仪器产品技术总监，负责锐拓产品的技术支持。

时间：2022年07月06日（星期三）19：30-20：30地点：深圳锐拓仪器知识店铺（线上）报名方式：扫码报名（单位/姓名/联系方式）课程简介随着4+7带量采购的推进，越来越多制药企业通过研发创新制剂来改善企业的盈利能力，也越来越多企业认识到体内体外相关性及BE豁免对企业研发成本降低所起到的重要作用。然而，也有不少企业担心法规层面对相关的研究不予支持。本期锐拓大讲堂将邀请知名省药检院专家、国家GMP检查员郭永辉博士从国家法规的角度分享他对于体内体外相关性及BE豁免的看法。课程详细内容讲师简介郭永辉博士药检院专家、国家GMP检查员。任职于省级药检院、参与中国药典编写，国家GMP检查员，注册检查员。新药评审专家，担任多家药企研发质量顾问。

尊敬的客户和合作伙伴：因业务发展需要，锐拓仪器将对培训证书进行更新：（1）自2022年07月01日（含）起，新版培训证书将正式启用，旧版培训证书将不再用于任何场合。（2）对于在2022年07月01日前执行的工作或产生的文件，所使用的旧版培训证书仍具有认证效能。例如，对于2022年07月01日前执行的所有验证相关文件，其中的工程师培训证书依然有效，无需进行更新。（3）培训证书由旧版更新成新版后，将重新赋予唯一培训证书编号。新版证书上的生效日期仅代表该证书由锐拓仪器签核的日期。若您的培训证书需要更新，可在2022年07月31日前，发送邮件至sam-yang@raytor.cn提交更新申请：（1）邮件名称请注明为：培训证书更新。（2）邮件内容中请提供：旧版培训证书的编号，受训者名字，受训者所属单位名称。如果您的申请符合更新条件，我司将于5个工作日内免费为您完成培训证书更新服务。感谢您的理解与支持！锐拓仪器二〇二二年六月二十八日锐拓仪器新版培训证书范例：

时间：2022年06月08日（星期三）19：30-20：30地点：深圳锐拓仪器知识店铺（线上）报名方式：扫码报名（单位/姓名等）课程简介随着4+7带量采购的推进，越来越多制药企业期望通过研发与原研药物体内药效一致的制剂来改善企业的盈利能力。但是在实际药物开发工作中，很多医药同行也经常发现即使在4条曲线与原研一致的条件下，药物进行BE测试的时候仍然经常出现BE结果与溶出曲线结果不一致的情况。体内测试结果与体外BE数据的相关性始终是萦绕在制药人心中的沉重的话题。锐拓仪器为了响应制药人的心声，也为了提供给大家一个探讨知识的平台，特邀约药物CRO公司安徽万邦医药科技股份有限公司副总经理孟广东先生，与各同仁一起探讨口服固体制剂的体内体外相关性的话题。本次课程的主要内容有：1、探讨口服固体制剂的体内外相关性（主讲人：孟广东）2、第一部分答疑（主讲人：孟广东）3、生物溶媒在体内体外相关性中的应用（主讲人：陆家祺）4、第二部分答疑（主讲人：陆家祺）5、下次课程简介讲师简介孟广东，安徽万邦医药副总经理，从事药物研发工作18年，主持过60余个药学项目的研发和申报。陆家琪，锐拓仪器技术总监，毕业于中山大学生物化学系，曾在Takeda，Baxter，PharmDex等跨国企业的实验工作超过10年时间，现任锐拓产品技术总监。

时间：2022年05月23日（星期一）19：30-21：00地点：深圳锐拓仪器知识店铺（线上）报名方式：扫码报名（单位/姓名等）课程简介随着4+7带量采购的推进，越来越多制药企业通过研发创新制剂来改善企业的盈利能力。本次课程锐拓分析与将与药物cro北京茗泽中和药物研究有限公司一起为大家提供一节半固体制剂设计，制造及分析的一体式研发解决方案。本次课程的主要内容有：1、半固体制剂开发探讨（主讲人：申磊）2、第一部分答疑（主讲人：申磊）3、半固体制剂质量属性分析（主讲人：陆家祺）4、第二部分答疑（主讲人：陆家祺）5、下次课程简介讲师简介申磊，硕士，毕业于河北医科大学，现任北京茗泽中和药物研究有限公司项目经理，从事药物制剂研发工作11年，已成功申报项目十余个，负责北京茗泽中和药物研究有限公司半固体制剂开发工作。陆家祺, 锐拓公司技术总监，毕业于中山大学生物化学系，曾在takeda，baxter，pharmdex等跨国企业的实验工作超过10年时间，对药物分析与药物质量研究均有自身深刻的理解。

根据CDE公布的《局部作用常见阴-道制剂仿制药的评价技术要求》（征求意见稿）,阴-道制剂的质量研究不但需要执行溶出度（释放度）测试，还建议进行模拟阴-道制剂体内释放行为的体外释放研究。而对于阴-道栓和阴-道软胶囊这类普遍使用脂类基质的制剂，无论是溶出度测试还是体外释放研究，传统溶出方法都很难获得满意的测试结果。所以，在本次应用案例中，我们将分享如何使用流池法进行阴-道软胶囊的体外释放度研究。流通池的选择不同尺寸和构造特点的流通池会影响阴-道软胶囊的体外释放行为。根据本案例样品的尺寸和释放特点，通过对不同类型流通池的对比评估，最终选择使用22.6mm内径的药典标准流通池（如下图所示）。另外，考虑到阴-道软胶囊在释放期间会产生大量的脂类基质，很容易造成在线过滤系统的堵塞。得益于锐拓专利设计的流通池在线过滤装置，使得多级在线过滤可以有效阻挡脂类基质的同时，还保证了在整个24小时溶出实验期间内不会出现过滤系统堵塞和管路系统漏液。溶出介质的优化在进行体外释放度研究时，溶出介质的选择应充分考虑药物在人体内释放部位的生理特点。而对于阴-道制剂，可使用人工模拟阴-道液或模拟阴-道pH的弱酸性介质进行体外释放度研究。由于本案例样品的特殊性，在方法开发阶段，我们对溶出介质的配方进行了充分的优化，在保证满足漏槽条件的同时，让溶出介质更加接近阴-道内的生理特点。研究结果本次研究分别对参比制剂和两种不同生产工艺的自研样品进行体外释放度测试。由于样品中存在两种主药成分，所以使用HPLC对这两种主药成分进行定量测定。测试结果如下:主药成分 A对于主药成分A，1号样品 (Sample 1) 和2号样品 (Sample 2) 与参比制剂 (Reference)的溶出相似因子（f2）分别为 47 和 62。主药成分 B对于主药成分B，1号样品 (Sample 1) 和2号样品 (Sample 2) 与参比制剂 (Reference)的溶出相似因子（f2）分别为43 和 57。根据测试数据我们可以发现：经过工艺改良后的2号样品的释放速率有明显的提升，而且与参比制剂表现出更好的相似性。结论流池法在阴-道制剂溶出度测试和体外释放研究方面具有明显的优势，其能够排除脂类基质干扰的同时，流通池内的流体力学环境也更接近阴-道内的流体环境。流池法能够提供更有区分力和更接近体内条件的溶出数据，助力阴-道制剂仿制药一致性评价的开展。

锐拓仪器应用技术部接受某客户委托，对其处于研制阶段的某速释型制剂进行体外释放度研究。由于该产品释放速度快，使用传统的溶出方法无法获得具有区分力的数据，故决定采用锐拓RT7流池法溶出系统（2020版中国药典溶出度测定第六法）进行研究。实验参数溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统溶出介质：技术保密温    度：37℃± 0.5℃模    式：开环流 通 池：药典标准流通池（22.6mm内径 ）流    速：技术保密取样时间：前5分钟：每15秒取样一次；5分钟~20分钟：每30秒取样一次过滤装置：锐拓专利在线过滤装置研究过程在流通池锥体底部放置一直径为5mm的红宝石球，并在锥体部分填充直径为1mm的玻璃珠，使进入流通池内的溶出介质变为层流状态。将待测样品和参比制剂放置在药物支架上，同时安装锐拓专利流通池在线过滤装置。将流通池安装到位后，开始开环法溶出实验。仪器将自动将溶出介质以恒定的流速持续送入流通池中。自动取样工作站根据预设的取样时间，自动收集样品溶液。得益于锐拓RT7流池法溶出系统的先进设计，取样时间间隔可以压缩至15秒，使得在研究中能够捕捉到样品在快速释放过程中的微小变化。使用高效液相色谱系统，对收集到的样品溶液进行浓度分析，并计算累积溶出率。结果和讨论浓度-时间曲线根据各取样时间点的待测溶液的浓度，绘制浓度-时间曲线。测试结果能够有效地区分参比制剂以及不同制程的样品。 通过统计样品和参比制剂体外释放曲线的浓度峰值（C max）、峰值到达时间（T max）和峰值浓度下降一半的时间（T 1/2），能够有效地比较待测样品与参比制剂之间的差异。（由于技术保密原因，此处略去具体结果）溶出率-时间曲线根据各取样时间点的样品溶液的浓度，计算每个取样时间点的累积溶出率，并绘制溶出率-时间曲线。 在参比制剂溶出率为30%，50%，80%和最终取样时间点时，比较参比制剂和样品的溶出率结果，建议溶出率均应在10%以内。（由于技术保密原因，此处略去具体结果）结论流池法拥有比传统溶出方法更好的区分力和体内外相关性，而且测试方法和取样时间更加灵活，一直以来都是制剂研发的利器。本次研究结果有效地区分了参比制剂以及不同制程的样品之间的差异，为其处方和工艺优化提供了有效的技术和数据支持。

时间：2022年05月09日（星期一）19：30-21：00地点：深圳锐拓仪器知识店铺（线上）报名方式：扫码报名（单位/姓名/联系方式）课程简介随着4+7带量采购的推进，越来越多制药企业通过研发创新制剂来改善企业的盈利能力。本次课程锐拓将以渗透泵片为代表剂型，通过流池法对渗透泵片进行体外溶出研究，为国内科研工作者提供创新的溶出解决方案。本次课程的主要内容有：1. 针对实验数据的声明2. 渗透泵片的溶出特点3. 渗透泵片溶出与其结构的相关性4. 流池法在渗透泵片中的运用5. 下次课程简介讲师简介陆家祺 Jacky Lu锐拓公司技术总监，毕业于中山大学生物化学系，曾在Takeda，Baxter，PharmDex等跨国企业的实验工作超过10年时间，对药物分析与药物质量研究均有自身深刻的理解。

扩散池法是执行半固体剂型制剂的体外释放测试（IVRT）可靠且有重复性的方法。美国药典 (USP) 半固体药品性能测试 (SEMISOLID DRUG PRODUCTS—PERFORMANCE TESTS) 收载有扩散池法的具体测定方法和要求。乳膏是用乳剂型基质制成的软膏剂，具有药物释放和穿透性能好、提高局部药物浓度、不妨碍皮肤正常功能等特点，是临床常用剂型。本文将分享使用扩散池法执行某乳膏制剂的体外释放测试案例，希望能给您带来帮助和启发。测试方法实验仪器：锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统装置：锐拓改良式Franz垂直扩散池温度：32±0.5℃介质：技术保密转速：600 RPM人工膜：技术保密上样量：~0.3g介质体积：30mL取样量/补液量：1mL扩散池孔口直径：15mm扩散池孔口面积：1.77cm 测试过程介质体积称量加入扩散池中的介质重量，并根据测试得到的介质密度，计算各个扩散池中加入的介质体积：根据USP  的要求，测试过程中的所有扩散池应具有相同的体积标称值，并且应测量每个扩散池的真实体积。虽然USP  并没有明确要求介质体积的误差范围，但我们建议介质体积误差应不超过1%。 上样量称重并记录样品装载环中乳膏上样量，并确定上样量均在正常范围之内。=根据USP  ，扩散池法测试的样品量一般不小于0.2g。虽然样品的上样量并不参与累积释药量的计算，但超出正常范围的称量数据可以揭示可能发生的样品装载异常，例如有气泡残留在乳膏和滤膜之间。膜的种类半固体制剂体外释放应当选用合适的惰性和商业化的人工膜，常用的有：聚醚砜，醋酸纤维素，尼龙混合酯和聚四氟乙烯膜。其中醋酸纤维素是亲水膜，对有机溶剂不耐受。因此，当释放介质中含有有机溶剂时，另外三种膜是更好的选择。 自动取样根据USP 的要求，应在方法规定的取样时间±2 min范围内完成取样。RT800 自动取样透皮扩散系统，能够自动同时完成6个扩散池的取样，并不存在取样时间差的问题。 测试结果根据 USP ，计算在各个取样时间点每 1平方厘米孔口面积下的累积释药量（Cumulative Amount Released）： 6个测试样品在24小时的累积释药量的相对标准偏差（RSD）为1.53%，本测试的重复性良好。乳膏中药物的释放一般遵循 Higuch 公式，即药物的累积释药量与时间的平方根成正比。将 6 个测试样品在各个取样时间点的累积释药量与取样时间的平方根进行线性回归，得到回归方程和相关系数，并取其斜率值为释药速率常数。 结果讨论结果表明，扩散池法的精密度高，重现性好。可以适用于区分不同乳膏配方的差异，并为乳膏产品的配方开发提供有价值的体外释放度测定数据。得益于锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统的高精度自动化设计，有效地减少实验系统或手动操作引入的误差，让测试结果的重复性更加理想。

固体制剂口服给药后, 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。所以，a如果体外溶出度试验能够模拟人体胃肠道的生理环境，那么该溶出方法将拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。在这次应用案例中，我们将分享为某客户开展的某BCS II 类产品在生理条件下的溶出研究，希望能够给您带来启发和帮助。研究方法溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池溶出介质：模拟人体餐前胃肠道pH环境的多种溶出介质（具体种类和配方：技术保密）流速：技术保密模式：开环过滤系统：锐拓专利流通池在线过滤装置生理条件下的溶出研究分别将客户自研样品和参比制剂置于流通池中，按照拟定的研究方法开始溶出测试，在开环模式下的每个取样时间点收集样品溶液，利用HPLC检测主药浓度，并绘制浓度-时间曲线。浓度-时间曲线根据测试结果，我们可以地发现：（1）自研样品和参比制剂在模拟胃部阶段都基本上没有溶出。（2）进入模拟小肠阶段后，自研样品达到浓度的峰值高于参比制剂，且自研样品达到浓度峰值的时间比参比略有提前。基于实验结果，我们可以有理由推断，自研样品和参比制剂经过胃排空进入小肠后的释放行为是存在差异的。进一步地，计算每个取样时间点的累积溶出率，绘制溶出率-时间曲线。溶出率-时间曲线选取模拟小肠阶段的溶出数据，计算各区间内两者的相似因子（f2）=41.5，表示在当前的实验条件下，自研样品和参比制剂在模拟餐前小肠环境下的体外释放行为不具有相似性。QC溶出方法的开发为了满足QC阶段对产品品质的有效监控，我们根据上述生理条件下的溶出研究结果，对相关流池法的溶出参数和溶出介质配方进行精简和优化，以缩短测试时间，简化溶出介质配制和溶出测试步骤。使用精简优化后的流通池溶出方法对自研样品和参比制剂进行检测，并对比两者的溶出率-时间曲线： 在溶出度度超过85%的时间点不超过1个的前提下，计算两者的相似因子（f2）=37.8。证明该方法依然拥有极好的区分力。另外，同步执行的重复性测试结果显示，自研样品和参比制剂的最终溶出率的相对标准偏差（RSD）均小于2%，且两者各自平行测试的溶出曲线基本重合。证明该方法拥有良好的重复性。上述结果显示，流池法拥有开发为QC溶出方法的潜力，特别在区分力方面，拥有远超传统溶出方法的巨大优势。结论流池法溶出装置能够在溶出试验过程中自由切换不同种类的溶出介质，且流体力学更加接近人体胃肠道环境。得益于这些设计优势，使得流池法溶出装置能够更好地模拟人体胃肠道的生理环境，测试结果拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。

在软胶囊的研发和质量控制过程中，其溶出方法的开发一直是让人困扰的难点。这是因为：软胶囊在溶出时会在溶出介质上方形成油层，而溶出过程中产生的油滴也可能会悬浮在溶出介质中，导致传统溶出方法很难有效地测定其溶出度。所以在本次应用案例中，我们将分享为某客户开展的某软胶囊产品的溶出研究，希望能为各位带来启发和帮助。流通池的选择锐拓RT7流池法溶出系统除了在各国药典中均有收载的两款内径分别为22.6mm和12mm的流通池外，欧洲药典中还有一种适合做软胶囊溶出测试的流通池（如下图）。 使用时，先将样品放到流通池的A室（Chamber A）中，然后在流通池顶部安装在线过滤组件。测试时，溶出介质会从A室底部进入并充满A室；然后，溶出介质从A室流入B室并将其充满；最后，溶出介质经由B室底部的管路向上流经线过滤组件，并通过自动取样系统完成样品溶液的收集。方法优化软胶囊的脂质相会阻碍其主药进入溶出介质。另外，某些水溶性差的药物可能无法达到漏槽条件。这可能导致溶出缓慢或无法完全溶出。在溶出介质中添加表面活性剂是解决上述问题的有效手段。本次研究有综合考察了主药成分在不同表面活性剂的不同浓度下的溶解度，在保证样品能够完全溶出的前提下，让测试方法拥有足够的区分力。选择溶出介质的温度时，应该考量软胶囊外壳的熔融温度。更加准确的控温和流通池间更小的温度差异可以确保测试结果更加稳定可靠。研究结果本次研究分别对参比制剂和三种不同生产工艺的自研样品进行溶出测试。测试结果如下图所示： 其中，1号样品 (Sample 1) 和3号样品 (Sample 3) 与参比制剂 (Reference)的溶出相似因子（f2）分别为28和52。对于2号样品 (Sample 2) ，由于其胶囊外壳在溶出过程中一直没有崩解，其内容物直到实验结束也没有从胶囊壳中释放出来，从而呈现出极低的溶出结果。结论从上述结果我们可以知道，软胶囊的囊壳工艺是控制其释放行为的关键之一，通过流池法能够有效地测定软胶囊的溶出释放。而进一步地，有区分力的溶出结果能够科学地指导产品生产工艺的优化和改进。

混悬滴眼液被广泛用于治疗各种眼部疾病，而且混悬液这种剂型设计能够改善API在角膜前的停留时间和整体眼部的生物利用度。混悬滴眼液中分散着细微的、相对不溶的原料药，而且每次用药剂量很少，这给体外释放度测试的方法开发带来很大的难度。不过，得益于流池法的发展和应用，使得这个技术难题得以有效解决。本次应用案例中，我们将分享为某客户开发的混悬滴眼液的体外释放度试验，希望能够给各位带来帮助和启发。测试方法在流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，然后填充1mm直径的玻璃珠。用力摇匀样品溶液，精密移取100μL，均匀滴加在玻璃珠上面。在流通池顶部安装在线过滤装置。启动恒流泵，开始流池法溶出测试。溶出介质在进行体外释放度研究时，溶出介质的选择应充分考虑药物在人体释放部位的生理特点。混悬滴眼液主要在眼部释放，我们在开发溶出介质的时候，参考了泪液的pH值及其他生理特点。同时，添加了适量的表面活性剂以确保满足漏槽条件。测试结果本次研究分别对两个不同的混悬滴眼液自研样品平行执行三次体外释放度测试，测试结果如下:混悬滴眼液自研样品1：混悬滴眼液自研样品2：根据测试数据我们可以发现：本方法的重现性良好，三次平行测试的溶出曲线之间的差异都很小，两种样品在120min时溶出率的RSD都分别小于1%。同时，本方法具有良好的区分力，能够区分不同样品之间的溶出行为差异。结论流池法在执行混悬滴眼液的体外释放度试验方面，具有其他溶出方法无法比拟的优势。流池法能够提供更有区分力和更接近体内条件的溶出数据，很好地助力混悬滴眼液的研究开发及其释放度评价。

《中国药典2020版》0913 缓释、控释和迟释制剂指导原则中指出，缓释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法。相较于传统溶出方法，流池法具有生物相关性和区分力更好的优势，所以本文将以某客户委托执行的肠溶缓释胶囊体外释放度研究为案例，为大家分享其中流池法的技术要点。实验方法溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池模式：开环溶出介质：多pH值条件的溶出介质过滤系统：锐拓专利流通池在线过滤装置体外释放度结果实验样品包括：参比制剂和不同生产工艺的三批自研样品。按照拟定的研究方法开始溶出测试，在开环模式下的每个取样时间点收集样品溶液，利用HPLC检测主药浓度。 参比制剂在不同时间点的释放现象出于技术保密的考量，我们这里仅展示测试过程中前面120min的体外释放度测试结果。其中：0~30min为溶出介质A（pH1.2)，30~120min为溶出介质B。浓度-时间曲线溶出度-时间曲线作为肠溶胶囊，在体外释放测试过程中0~30min的酸阶段（pH1.2），参比制剂和三批自研样品都基本没有溶出释放。但当体外释放测试进入溶出介质B的阶段，自研样品与参比制剂的释放行为就表现出十分明显的差异，其中：1号自研样品的浓度峰值和峰值到达时间与参比制剂比较接近。但是1号自研样品的浓度达到峰值后，下降的速度比参比制剂快。而且在后续的平稳释放期，1号自研样品的浓度水平也低于参比制剂。2号自研样品的峰值到达时间比参比制剂慢，虽然浓度下降速度比1号自研样品平缓，但是在后续的平稳释放期，其浓度水平也依然低于参比制剂。3号自研样品的浓度峰值远高于参比制剂。在经历浓度峰值后的平稳释放期，其浓度水平与参比制剂接近。结果讨论根据实验结果，我们可以发现三批自研样品的设计可能都存在一些缺陷：1号自研样品浓度达到峰值后下降速度比较快，且无法在平稳释放期维持与参比制剂相当的浓度水平，可能会导致其生物利用度不如参比制剂。2号自研样品的峰值到达时间比参比制剂慢，可能会表现出与参比制剂不同的临床数据。3号自研样品的浓度峰值过高，其在释放初期的速率远快于参比制剂。同时，可能会导致其在释放中后期很难维持与参比制剂相当的浓度水平，这并不符合一款缓释型制剂的设计思路。根据流池法的体外释放度实验结果，我们可以清楚地观察到三种不同生产工艺的样品与参比制剂之间的区别，并能够初步预测它们生物利用度之间的差异，为处方工艺设计的改良提供更科学有效的数据。

进行溶出方法开发时，通常需要确定达到漏槽条件所需表面活性剂的最低浓度。对于传统溶出方法，溶出介质的体积一般是药物饱和溶液所需介质体积的3倍以上。在此基础上，可以比较简单地确定表面活性剂所需的最低浓度。而对于流池法，药物在流通池较小的体积内释放，其单位时间内接触到的溶出介质体积受流速的影响。在对表面活性剂进行评估时，就无法像传统溶出方法那么简单了。本案例挑选了我们为客户进行流通池溶出方法开发过程中，不同浓度十二烷基硫酸钠 (SDS) 对样品溶出曲线影响的评估结果，希望能给您带来帮助和启发。测试条件流通池：22.6mm内径标准流通池。流速：平行测试时，使用相同的流速。SDS浓度：0.1%、0.2%、0.5%、1.0%（wt/volume）。在流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，然后填充1mm直径的玻璃珠，样品放置在玻璃珠上。测试结果不同SDS浓度下的样品溶出曲线如图所示： 测试结果显示：在0.1% ~ 0.5% SDS 浓度范围内，样品的释放速率和最终溶出度均跟随SDS浓度的上升而有所上升。当SDS浓度大于0.5%后，其浓度的上升不再对样品的溶出曲线造成明显的影响。由此我们可以初步判定，0.5%是当前测试条件下达到漏槽条件所需SDS的最低浓度。出于溶出方法区分力的考量，使用SDS浓度大于0.5%的溶出介质可能会导致溶出方法对不同样品的区分力不佳，高浓度的表面活性剂的增溶作用有可能会“抹去”不同样品之间溶出结果的差异。而且，高浓度的表面活性剂会影响色谱柱的正常使用寿命。所以在溶出方法开发过程中，在保证主药成分的溶解度达到需求的前提下，一般不建议再增加表面活性剂的浓度。另一方面，使用SDS浓度低于0.5%的溶出介质可能会出现样品溶出不充分的情况。从方法开发角度考量，使用低于漏槽条件所需浓度的表面活性剂确实不是一个好的选择。但从研究角度考量，某些文献指出适当地降低溶出介质的溶解度能够一定程度上提高溶出方法的区分力，这对在方法开发过程中如何挑选合适浓度的表面活性剂也很有启示作用。

口服缓控释给药系统一直是国内药物研发的重点之一，其采用缓控释制备技术延缓和控制药物的释放速度，以提高疗效，降低不良反应，延长给药间隔以及提高患者服药的顺应性。本次进行研究的缓释片是通过骨架材料控制药物的释放速率，从而达到24小时长效缓释的效果。为了获得更有区分力的溶出测试数据，本品将使用流池法进行体外释放度研究。实验方法锐拓RT7流池法溶出系统溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池过滤系统：锐拓专利流通池在线过滤装置流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，并填充1mm直径的玻璃珠。药片放置于22.6mm内径流通池专用的药物支架上。体外释放度结果实验样品包括：参比制剂和自研样品。按照拟定的研究方法开始溶出测试，在每个取样时间点收集样品溶液，利用HPLC检测主药浓度。 缓释片在样品支架上的释放现象通过测试结果，绘制平均释放浓度-时间曲线和累计溶出率-时间曲线。参比制剂最终溶出率的相对标准偏差（RSD）为1.38%，自研样品最终溶出率的相对标准偏差（RSD）为2.79%，本测试方法的重复性良好。浓度-时间曲线： 累积溶出率-时间曲线： 结果和讨论从实验结果我们可以发现，参比制剂的在整个溶出实验的过程中，累积溶出率一直高于自研样品。且随着药物的持续释放，参比制剂与自研样品的累积溶出率差异逐渐增大。通过参比制剂和自研样品的浓度-时间曲线我们可以更好地分析这个现象：参比制剂的释放浓度在溶出实验的前-中期都持续高于自研样品，而自研样品的浓度变化更加平缓。两者不同的释放行为可能会导致它们的生物利用度出现差异。

众所周知，流通池法（流池法）比传统溶出方法有更好的区分力和生物相关性。本次案例将在相同变量的条件下，对比桨法和流通池法在进行样品体外释放度测试时区分力的差异。测试样品为BCS II 类口服固体片剂。实验方法桨法的实验参数依据2020版中国药典的测试标准。流通池法使用与桨法相同的溶出介质，药典标准的22.6mm内径流通池和药典标准流速，取样时间在桨法的基础上增加95min和125min。桨法：溶出介质体积：900mL转速：60 RPM取样时间：4、8、12、16、20、35、50、65 min流通池法：流通池：22.6mm内径 药典标准流通池模式：开环取样时间：4、8、12、16、20、35、50、65、95、125 min测试结果桨法测试结果：样品在桨法测试条件下的释放速度很快，8分钟的溶出率已经到达80%以上。通过溶出曲线我们可以发现自研样品的溶出速率比参比制剂略慢，但两者在12分钟的溶出量已经超过85%。如果按照溶出度相似因子f2评价方法的判定标准，当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85%时，则可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比较。 流池法测试结果：得益于流池法更加平缓的流体环境，样品的释放速率有比较明显的放缓。自研样品在当前的流池法的测试条件下，明显表现出比参比制剂更低的溶出水平。 另外，通过浓度-时间曲线，我们可以更加清晰地看到自研样品和参比制剂之间的差异：自研样品在溶出初期的峰值浓度略高于参比制剂，但达峰后的释放浓度下降得更快；而参比制剂的释放浓度达峰后，能够维持着比自研样品更高的浓度水平。 结果讨论测试结果显示，流通池法的区分力优于桨法。这得益于流通池法能够提供更类似体内的流体环境，样品在缓慢层流的释放条件下，可以把不同生产工艺之间的差异充分体现出来。为了避免样品释放过程中产生的颗粒在溶出杯底形成锥体堆积而影响其释放，桨法一般都需要保证起码50RPM的转速。另外降低转速还可能会引入搅拌不均匀的风险。所以为了降低流体剪切力而降低桨法的转速并不是一个良好的选择。而流通池内的溶出介质是从下往上流经池内的，能够很大限度地减少样品颗粒堆积产生的影响。所以综合来看，流通池法能够提供更加有区分力的体外释放度测试数据，更加适合制剂研发过程中对生产工艺和药物处方的筛选。

往复筒法和流池法都是药物体外释放度研究中常用的方法，它们都能在实验过程中通过改变各种不同溶出介质来模拟人体胃肠道内变化生理环境，所以有些文献会称之为“生物相关方法”（Biorelevant Methods）。但是，这两种方法的结构和设计差异决定了其测试样品会面对两种不同的流体状态，并最终影响实验数据。本文将通过对比往复筒法和流池法在某缓释制剂体外释放度研究的测试结果，来分析两种方法之间的差异。实验方法为了控制测试过程中的变量，两种方法的实验参数将尽可能保持一致。例如，往复筒法和流池法均使用相同的取样时间点和溶出介质。另外，用于往复筒法的250mL溶出介质体积能够满足漏槽条件。由于技术保密协议，本文将省略实验方法的关键参数。往复筒法（USP  Apparatus 3)溶出系统：锐拓RT3-AT 往复筒法自动取样溶出系统溶出介质体积：250 mL温度：37.0 ± 0.5 ℃流池法（USP  Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池温度：37.0 ± 0.5 ℃流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，并填充1mm直径的玻璃珠。体外释放度结果往复筒法测试结果由于往复筒法拥有更大的流体剪切力，参比制剂和自研样品在10小时已经基本释放完全。参比制剂最终溶出率的RSD为1.6%，自研样品最终溶出率的RSD为2.3%，测试结果的重复性良好。自研样品的最终溶出率略低于参比制剂。 流池法测试结果流通池法测试样品在接近20小时才完全释放完全，更加符合这款药物24小时缓释的设计预期。参比制剂最终溶出率的RSD为1.4%，自研样品最终溶出率的RSD为2.8%，测试结果的重复性良好。同样可以观察到，自研样品的最终溶出率低于参比制剂。 结果讨论虽然两种测试方法均能够呈现自研样品的最终溶出率低于参比制剂的结果，但是就方法区分力而言，流池法还是明显优于往复筒法。流池法的测试结果能够更明显地呈现在整个药物释放过程中，自研样品与参比制剂之间的差异。 得益于流通池内平缓的恒速层流状态，药物能够在更加接近胃肠道的流体环境下进行体外释放，这更容易体现生产工艺和处方的变化对药物释放的影响。往复筒法则能够提供更大的流体剪切力，让药物释放速率明显加快，在缩短实验时间的同时，会在一定程度上牺牲了方法的区分力。降低往复速率可以减少流体剪切力，但实验数据证实，即使在很低往复速率的情况下（例如5 DPM)，其产生的流体剪切力依然高于流池法高流速下的流体剪切力。针对高剪切力这个特点，往复筒法更加适用于长时间体外释放度测定的加速实验，例如植入剂。通过比桨篮法和流池法更大的流体剪切力，加速药物释放进程，缩短实验时间。另外，往复筒法也适用于咀嚼片的释放度研究：在往复筒内填充玻璃珠配合上下往复运动来模拟药片在口腔内被咀嚼的状态。流通池法和往复筒法各有特点，我们应该根据实验目的来选择合适的测定方法，让测试结果能够满足我们的预期。

纳米注射剂可显著改善药物不良的理化性质和药代动力学特征，提高药物稳定性，增加药物在靶组织的有效积累和靶向释放，是近年来药物研发的热点。纳米注射剂的类型主要有：脂质体、纳米胶束、纳米混悬剂、纳米乳等。目前，共有29种纳米注射剂经美国 FDA或欧洲药品管理局批准用于癌症、贫血、真菌感染、黄斑变性等疾病的治疗和诊断。根据《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，体外释放度是一项关键质量属性。纳米注射剂的体外释放试验通常从透析膜法、流池法、Franz 扩散池法、样品分离法、连续流动法等体外释放测试方法中选择合适的方法进行研究。本文将分享某种纳米注射剂的体外释放度研究结果，希望能跟您带来启发和帮助。实验方法的选择本次体外释放度研究的实验方法将从透析膜法、流池法、Franz 扩散池法进行筛选：透析膜法：锐拓RT6 普通溶出系统（配备：透析管适配器）流池法：锐拓RT7 流池法溶出系统Franz 扩散池法：锐拓RT8 透皮扩散系统在对比测试中，三种方法的实验参数尽量保持一致，例如：使用相同的释放介质，流池法和Franz 扩散池法使用相同的膜系统等。体外释放结果显示，本次研究的纳米注射剂在透析膜法和Franz 扩散池法的测试条件下释放速度过于缓慢，并不符合本注射剂释放时间的设计预期。流池法更加适合样品的体外释放度研究。 方法优化进一步地，针对流池法的实验参数进行优化，以获得更有重复性和区分力的测试数据。实验结果显示，优化后的流池法能够区分不同生产工艺的两批待测样品，且测试数据的重复性良好。 结果讨论在纳米注射剂研发过程中，应该对生产工艺过程和工艺参数进行全面研究。例如，粒径及其分布对纳米注射剂生物学特性影响较大，其微小变化可能改变给药后血液循环中纳米制剂的表面属性等理化性质，显著影响纳米粒的稳定性、体内分布和药物释放。通过合适的方法考察纳米注射剂的体外释放行为，可以有效地评估不同工艺过程和参数对药物释放的影响，并能一定程度上预测其生物利用度，对产品的质量控制、生产工艺优化以及生物等效性研究意义重大。

软糖是一种水分含量高、柔软、有弹性和韧性的剂型。在软糖中添加营养成分或治疗性药物，可制成营养软糖或治疗性软糖。软糖的主要特点是含有不同种类的胶体，使其具有凝胶的性质。使用传统的溶出方法可能无法正常考察软糖的体外释放行为，因为软糖会出现整体不溶解的情况。本文将分享使用往复筒法溶出系统测定软糖型制剂的体外释放度的案例，希望能给您带来帮助和启发。实验方法往复筒法（USP  Apparatus 3)溶出系统：锐拓RT3-AT 往复筒法自动取样溶出系统溶出介质体积：250mL温度：37.0±0.5℃往复行程：10cm实验结果本案例总结了两款软糖型制剂的体外释放度结果，并分别绘制累积溶出率-时间曲线：软糖型制剂A软糖型制剂B两款软糖均能在对应的往复筒法测试条件下完全溶出。其中软糖型制剂A在120min最终溶出结果的相对标准偏差为1.0%；软糖型制剂B在60min最终溶出结果的相对标准偏差为1.1%。测试结果的重复性良好。结果讨论软糖内存在由线性胶粒结合成的网状结构，并形成软糖的骨架。在这些网状或枝状的骨架结构内，充满了水分、各种辅料和主药成分等各种物质。如果需要让骨架内的各种物质成分有效地释放出来，就需要把软糖内的骨架结构打开。而传统溶出方法所产生的流体剪切力不足以有效打开这些骨架结构，软糖可能仅表现为溶胀状态。而往复筒法则能够提供更大的流体剪切力，软糖的骨架结构随着上下往复的流体剪切力被逐步打开，内容物逐步溶出，直至完全释放。另外，也有研究文献指出可以在往复筒内添加玻璃珠来模拟药物在口腔内咀嚼的状态，并进一步增加药物所承受的外部剪切力。

滴眼液是目前临床上治疗眼部疾病最常用的剂型，但会很快从眼表面流失，其药物生物利用度通常小于5%。而使用原位凝胶作为眼用载药系统，则可以延长药物在眼部的滞留时间、降低给药频率、提高生物利用度，达到缓释长效的目的。原位凝胶在体外环境下为液体状态，给药后由于受到温度、pH 值、离子强度等影响，在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶，可分为温度敏感型、pH 敏感型和离子敏感型。近年来，眼用凝胶在眼部给药系统中的应用受到国内外药物研究者的高度重视。但是由于本身剂型的特殊性，如何有效地进行眼用凝胶的体外释放度研究一直是个技术难题。本文将分享使用锐拓RT7流池法溶出系统研究眼用凝胶的体外释放度的案例，希望能给您带来帮助和启发。实验方法流池法（USP  Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm 内径 药典标准流通池测试参数：技术保密取样时间点：5，10，20，30，60，90，120，180，240分钟实验结果下图为某眼用凝胶两个不同生产工艺批次（Sample 1 和 Sample 2）的体外释放度曲线，测试结果取多组平行测试数据的平均值。 测试结果重复性良好，Sample 1 和 Sample 2 最终溶出率的相对标准偏差分别为：0.66%和0.88%。另外，测试结果显示，本流通池测试方法和条件能够区分不同生产工艺批次之间的释放度差异。我们可以明显地观察到，Sample 2 的释放速度比Sample 1 快。结果讨论眼用原位凝胶制剂在室温条件下是呈液体状态，用药后在眼部发生相转变成非化学交联半固体凝胶，并持续缓慢释放主药成分。所以，在进行体外释放度测定时如何对液体进行上样，如何确保液体状态的样品能够完整地转变成半固体凝胶，如何让半固体凝胶状的样品在更加平缓更加近似人体的环境中释放，如何真实地反映样品的缓慢释放过程，这些都是眼用凝胶体外释放度测定方法开发时需要考虑的。随着流池法的研究深入和逐步成熟，我们可以利用流池法来研究越来越多类似眼用凝胶这些特殊剂型的体外释放度。而得益于流池法的优势，我们可以摆脱传统溶出方法的束缚，让体外释放度测定更加满足药物研发者的对测试结果

乳剂是指互不相溶的两相液体，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂，可用于注射、口服和局部用药等多种给药途径。体外释放度是乳剂的一项重要的质量控制指标，但传统溶出方法很难满足乳剂体外释放度的测试需求：一方面是由于乳剂的粒径较小，传统的溶出方法很难将乳剂粒子与已经释放的游离药物进行分离；另一方面是某些药物的溶解度比较低，样品在体外释放过程中很难达到漏槽条件。目前，有不少研究文献提出可以使用更加现代的方法来进行乳剂的体外释放度测定，例如流池法、透析法、取样-分离法等。其中，透析法可能存在释放度过慢的问题（研究表明，透析法测定的乳剂释放度远慢于其在人体内的真实释放度）；取样-分离法的难点在于如何有效地分离游离药物与乳剂粒子，且方法操作比较复杂。而流池法作为其中一个可选方案，其过滤系统能分离游离药物与乳剂粒子，且不会出现透析法那种释放度过慢的问题。本文将分享某乳剂的体外释放度测定的案例，希望能给您带来帮助和启发。实验方法流池法（USP  Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：技术保密测试参数：技术保密取样时间点：2.5，5，7.5，10，15，20分钟实验结果样品1 (Sample 1)的累积溶出曲线： 样品2 (Sample 2)的累积溶出曲线： 样品1和样品2的溶出曲线拟合程度良好，且最终溶出率的相对标准偏差（RSD）分别为0.54%和0.79%，测定方法有较好的重复性。通过对比两个样品的平均溶出度曲线，可以发现样品2的体外释放速度比样品1快。本方法具有较好的区分力。  结果讨论本案例的测试结果表明，流池法能够有效地测定乳剂的体外释放度。特别是针对一些释放速度比较快的乳剂产品，流池法相比于透析法和取样-分离法，具有更加短的取样间隔和更加准确的测试结果。另外，在方法开发的过程中，溶出介质是否满足漏槽条件也是需要关注的要点。透析法存在的释放度过慢的问题，很多时候是该测试方法无法满足漏槽条件引起的。将乳剂加入透析袋后，透析袋中的溶出介质体积是很有限的，很可能无法达到漏槽条件。这时，大部分药物仍在油相粒子中，仅有很少部分药物能释放进入水相中，且这个释放过程比较缓慢。另外，由于乳剂释放过程的接触面积仅为透析袋的表面积，远小于乳剂中分散粒子的总表面积。低浓度的初始水相药物以及小的释放接触面积最终导致乳剂样品的释放缓慢且释放不完全。另外，取样-分离法的溶出介质体积也是有上限的，而流通池法的溶出介质体积理论上是没有上限的。所以，在相同的测试条件下，流池法能够获得比透析法和取样-分离法更好的漏槽条件，更加适合含难溶性药物的乳剂的体外释放度测定。

在纳米晶片剂中，原料药一般会被纳米化成为粒径小于1μm的药物颗粒。通过将原料药进行纳米化，可以达到增加溶解度和溶出度、增大对生物膜的黏附性、降低食物干扰等目的。例如，西罗莫司(Sirolimus)是一种新型高效的第三代免疫抑制剂，是目前为止发现的低毒性有巨大应用潜力的免疫抑制剂。但西罗莫司水溶性差、溶出度低，导致其难以被人体吸收、生物利用度不佳。而将其进行纳米化处理后，则能有效改善其溶解度低和药物生物利用度低等问题。而相对地，由于原料药会被纳米化成为粒径小于1μm的颗粒，某些纳米晶片剂在传统溶出方法下会表现出很快的释放速度。而受到传统溶出方法的限制，其获得的体外释放度测试数据可能并不理想。本文将分享使用桨法和流池法对某纳米晶片剂进行体外释放度测试的案例，对比传统溶出方法（桨法）与更现代的溶出方法（流池法）在测定纳米晶片剂方面的差异。实验方法为了控制测试过程中的变量，两种方法的实验参数将尽可能保持一致。例如，桨法和流池法均使用相同的取样时间点和溶出介质。由于技术保密协议，本文将省略实验方法的关键参数。桨法（USP  Apparatus 2)溶出系统：锐拓RT612-AT 自动取样溶出系统装置：桨法转速：50 RPM溶出介质体积：900 mL温度：37.0 ± 0.5℃取样时间点：5，10，15，20，25，30，40分钟流池法（USP  Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm 内径 药典标准流通池温度：37.0 ± 0.5℃测试参数：技术保密取样时间点：5，10，15，20，25，30，40分钟 实验结果桨法（USP  Apparatus 2)桨法平行测试6个样品的溶出度结果如下，最终溶出度结果的相对标准偏差为0.86%： 流池法（USP  Apparatus 4)流池法平行测试6个样品的溶出度结果如下，最终溶出度结果的相对标准偏差为1.07%：                                               结果讨论如下图所示，该纳米晶片剂样品在桨法测试条件下的溶出速率比流池法更加迅速。对于某些释放速度较快的纳米晶产品，在桨法的测试条件下可能会因为溶出太快而导致方法区分力不足或没有足够的数据进行相似因子计算。此外，从流体环境和过滤系统等方面分析，流池法也是比桨法更有优势的。流体环境流通池拥有比桨法更加平缓的流体环境，样品的释放速率会有有比较明显的放缓。不少文献指出，流通池的流体环境会比传统溶出方法更加接近人体胃肠道内的流体环境。对于桨法，为了避免样品释放过程中产生的颗粒在溶出杯底形成锥体堆积而影响其释放，一般都需要保证起码50RPM的转速。如果进一步降低转速的话，还可能会引入搅拌不均匀的风险。根据本次测试结果和相关研究文献，桨法在50RPM转速下的流体剪切力是高于流池法的。更高的流体剪切力会让样品的溶出加快，同时也可能会损失一部分的区分力。过滤系统两种方法的过滤系统差异也是值得讨论的。桨法等传统溶出方法的取样针前端需要安装柱状滤芯，来避免取样时抽到没有完全溶解的API颗粒进入管道系统，造成结果异常。目前柱状滤芯的最小孔径一般只能做到1μm，但纳米晶片剂中的API粒径是小于1μm的。所以传统溶出方法在进行纳米晶片剂溶出测试的取样过程中，极有可能会把微小的API颗粒抽到管道系统中。虽然可以在管道系统中部或注样针前端加装更小孔径的针头过滤器（盘状滤头）来阻挡小于1μm的API颗粒，但这也可能会出现API颗粒在针头过滤器中富集并在后续时间点取样的时候出现复溶情况，从而引起溶出结果异常。流通池顶部的滤室可以安装各种孔径的滤膜系统，从而保证从流通池进入取样系统的样品溶液已经被有效过滤。微小而没有溶解的API颗粒会被截留在流通池中，直至其溶解成游离的API。综上所述，在进行纳米晶片剂的体外释放度测试时，流池法在流体环境和过滤系统等方面均比传统溶出方法有明显优势。我们更加建议使用流池法进行纳米晶片剂的体外释放度研究。

混悬注射剂，是指将固体药物分散于液体中制成的一类供肌肉或静脉注射用制剂。混悬注射剂一般通过降低药物溶解度来增加单次给药剂量、延长药物释放时长。目前大多数 FDA 批准的混悬注射剂都具有持续的药物释放特性（从数小时延长至数天或数周）。同时，FDA 认为，传统溶出方法的高剪切力特性可能会导致药物的体外溶出度结果与体内药代动力学行为之间存在显著差异。在FDA 溶出度方法数据库中，更低流体剪切力的流池法被收载用于多种混悬注射剂的体外释放度测试，例如：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射混悬液、醋酸甲羟孕酮注射混悬液、醋酸泼尼松龙注射混悬液等。本文将分享某混悬注射剂的体外释放度研究案例，并在方法开发的过程中评估桨法和流池法的不同测试条件对混悬注射剂体外释放度的影响。溶出系统桨法（USP  Apparatus 2)锐拓RT612-AT 自动取样溶出系统流池法（USP  Apparatus 4)锐拓RT7流池法溶出系统 方法筛选在前期方法筛选过程中，我们对比了桨法和流池法不同测试条件下的混悬注射剂的体外释放行为。各个测试条件的体外释放度结果如下图所示（由于技术保密协议，这里将省略溶出方法的测试参数和溶出介质）：本混悬注射剂的预期体内释放时间为12小时。桨法测试条件下的高剪切特性导致样品的体外释放速度过快，与预期的体内释放时长有很大差异。相比之下，流通池法能够提供跟药物释放部位更加接近的流体环境。通过调整流通池的测试参数，我们可以获得不同释放速率的溶出曲线，例如上图Method A ~ Method C。然后，根据样品在体内的预期释放时长，我们选择Method B作为下一步方法优化的基础。实验结果进一步优化方法参数后，流池法测试结果的重复性和区分力均能满足客户预期。其中，以不同生成工艺的三批混悬注射剂样品（Lot A, Lot B, Lot C）为例。在优化后的测试条件下，三批不同生成工艺的样品表现出不同的体外释放行为。通过这些有区分力的体外释放度测试结果，我们能有效地评估不同生成工艺对混悬注射剂释放度的影响。 结果讨论在FDA 溶出度方法数据库中，可以查询到的混悬注射剂的体外释放度测试基本都是用流池法。由此可见，流池法在混悬注射剂的体外释放度测试方面有明显的技术优势，是其他溶出方法很难取代的。流池法的低剪切力特性使得其样品释放时长更容易与体内预期相吻合，能更好地体现混悬注射剂在平缓流体环境下的释放行为。考虑到混悬注射剂的体内释放环境不可能存在很强的流体剪切力，所以可以预见地，流池法能更好地评估混悬注射剂在体内的释放行为。另外，对于混悬注射剂，溶出方法的流体剪切力更低也意味着该方法可以有更好的区分力，更容易发现不同工艺参数或不同处方设计对样品释放度的影响，为制剂研发和工艺处方优化提供很好的数据支持。

　　溶出度是指活动性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度，它是评价药物口服固体制剂质量的一个重要指标，溶出度仪(也称“溶出仪”)则为模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出提供了体外试验设备。对于一些缓释剂型、消化液中难溶的药物、容易发生相互作用的药物以及剂量小而作用强的药物而言，溶出度的测定必不可少。尤其在国内开展仿制药质量和疗效一致性评价后，该仪器市场更是呈现阶段性的爆发式增长。　　当前国内外溶出仪制造厂商近20家，国产企业占据大约1/5的数量。国产仪器企业如何在进口占据优势的市场抢占一席之地，形成各自发展的特色?“创新100”项目组近日走进国产溶出仪制造商——深圳市锐拓仪器设备有限公司(简称：锐拓仪器)，探寻国产溶出仪厂商的“护城河”。仪器信息网编辑与锐拓仪器总经理陈浩荣(右)　　立足溶出产品，向自动化+分析技术拓展　　在制剂研发过程中，需要通过溶出度测试评估制剂的体外溶出效果。溶出度法诞生不过60年时间，国外药典自上世纪70年代已相继收载了溶出检查法，我国药典也在1985年版中正式收载该方法，随着这些年的发展，药典采用溶出度检查的品种和溶出度的检测方法不断增加。中国药典2015年版中收录了第一法(转篮法)、第二法(桨法)、第三法(小杯法)、第四法(桨碟法)、第五法(转筒法)5种测定溶出度的方法，2020年版则再增加第六法(流池法)、第七法(往复筒法)，给锐拓这样的溶出仪厂商带来新的机遇。　　锐拓仪器诞生于2015年，早期主要从事篮法、桨法、小杯法等常规溶出仪的研制销售。虽然传统方法基本可用来检测大多数固体口服制剂的溶出效果，但是随着复杂剂型的出现，传统方法的短板也逐渐暴露，如不易判断判断溶媒搅拌速度对体外溶出结果的影响、难以改变溶媒的pH值等。锐拓仪器于2018年转而推出了往复筒法溶出仪，2019年又推出了流池法溶出仪，为仿制药一致性评价和新版药典等法规政策的颁布实施做好了技术储备。锐拓仪器往复筒法溶出仪　　据了解，锐拓仪器推出的RT3往复筒法溶出仪拥有精准、稳定的性能，能够满足中国药典、美国药典和欧洲药典对往复筒法溶出测试的要求。RT3配备7个往复筒单元，6排溶出杯，可以同时使用多种不同pH的溶出介质，有效地模拟人体胃肠道环境。与此同时，RT3囊括了自动化设计，包括自动更换溶出介质、自动开启溶出杯盖等，使溶出实验更加高效准确。锐拓仪器流池法溶出仪　　锐拓RT7流池法溶出系统则包括：流池法溶出装置、自动取样工作站和溶媒加热搅拌装置。仪器的设计和性能满足2020版中国药典溶出度与释放度测定第六法、美国药典溶出装置4、欧洲药典溶出装置4的要求。单套RT7溶出系统即可在闭环法和开环法之间简单切换，无需更换自动取样工作站，满足各种样品对应不同流池方法的需求。　　锐拓仪器创始人/总经理陈浩荣表示：“锐拓2018-2021年的研发目标已基本实现，也拓展了透皮扩散仪、多批次自动溶出解决方案、校验工具箱等产品线。从2022年起锐拓将瞄准国家目前大力攻坚的创新药领域，依托自动化+分析技术平台，推出在线分析、解离常数等自动检测分析仪器，并向溶出仪的前后端延伸到自动配液平台、自动监测、以及溶出与液相联机等自动化解决方案等，另外2022年在创新药领域锐拓将会有4款重磅产品发布。”　　经过近几年的仪器测试、客户体验、更新迭代，锐拓溶出仪产品逐步成熟，客户群体也越来越多，例如与东阳光、安徽万邦、鑫开元等国内知名企业达成合作，与南京华威、清华大学等医药企业学校共建联合实验室平台。陈浩荣表示：“我们的流池法溶出仪为国产首家，里面的硬件驱动板卡、软件、操作系统均为自主开发，可以说填补了国内空白，给同类产品的进口友商形成了压力，为用户提供了国产性价比更好的产品选择，从这个角度讲锐拓也为国产仪器和国家做出了贡献。”　　国产仪器厂商应把应用作为“护城河”　　锐拓把仪器设备做得有声有色，但公司瞄准的重点却是应用。陈浩荣表示：“国产仪器在解决方案、应用等领域较薄弱，国产仪器要想在市场上占据一席之地，重兵投入应用是必由之路。国产仪器厂商应当把应用作为‘护城河’，把这个模块突破了，在这个领域的江湖地位就奠定了。”　　锐拓目前1/3是研发人员，公司近两年的营收扣除市场推广和日常经营性费用后，几乎都投入到了研发。锐拓未来将以应用为重点，并将研发部门一拆为二，软件/硬件/结构人员放到新产品的研发，其余则围绕应用开展工作。陈浩荣表示：“锐拓的定位是在产品质量、产品可靠性、产品重复性稳定的基础上，靠应用解决方案来占据一席之位。用户要涉及的知识面太多，可能没那么多精力深入研究溶出释放这个领域，但我们是做这行的，必须要把这个东西吃透、理解透，在这个基础上对用户有所引导和交流。我相信通过这种方式，客户一定会认可我们。”　　陈浩荣举了一个例子，法规要求测定软胶囊的释放度，此前有客户接到这样一个硬性指标，但是把软胶囊扔到普通溶出仪里不能做出来，翻阅各种资料也找不到合适的解决方案，在用户急需寻求外部帮助的时候，锐拓及时介入，告诉用户流池法溶出仪能够解决一直困扰着他的问题，双方的合作就此开展。但这对锐拓也提出了极高的要求，溶出仪制造企业必须具备软胶囊在流池法溶出仪上方法开发的能力，了解实验步骤的设计、对实验结果如何解读。这涉及的人力配备、硬性支出、成本管理、产出效率等问题都是需要企业经营者慎重考虑，如果企业家理解不到位，应用就很难坚持下去。　　未来锐拓将围绕应用构筑“护城河”，并扎根溶出这一“根据地”，向前后端产品及相关行业拓展。“我们的目标先把溶出产品做到国内数一数二，再将产品线向溶出的前后端扩展;在制药领域站稳脚跟后，锐拓再瞄准其他行业发力。”锐拓仪器实验室一角　　跨界创业者的“苦与甜”　　别看陈浩荣说起溶出仪产品和市场头头是道，其实身为仪器圈创业者的他却是从华为跨界过来，有着不一样的创业经历。研究生毕业后陈浩荣进入华为工作，手机作为快消品其更新迭代的速度快，每年都上新机新型号新版本，对用户而言是一种潮流，但对研发人员而言却是“很累很要命”。在机缘巧合之下接触到科学仪器行业，尤其是了解到仪器研发的稳定和“一个型号可以卖8~10年”的特点后，喜欢独立做事情、热爱挑战的陈浩荣于2015年切换轨道，和另一位合伙人创立了锐拓仪器。　　进入一个全新的领域，陈浩荣在创业过程中也走了很多弯路。2017年合伙人退出，陈浩荣一人撑起了锐拓仪器的整个盘子，以前只埋头做研发的他开始接手渠道代理、市场营销。据他回忆：“2018年先把产品升级迭代做稳定，2019年把精力放在渠道建设上，整天想着如何让锐拓活下去。现在回头想想还是不要轻易创业，开弓没有回头箭，创业没有回头路，投了这么多心血，再回去上班心有不甘。”在陈浩荣看来创业是一个系统工程。他感慨到：“产品研发只是最基础的，还要想着怎么建渠道，怎么让客户知道你，让合作伙伴愿意合作卖你的产品，里面涉及到很多博弈，要找很多平衡点，锐拓是这样一个坑接着一个坑爬过来的。”　　这几年的付出终于见到了曙光，锐拓近几年的业绩保持翻番增长，但随着公司规模扩大，新的问题也随之而来。陈浩荣介绍说：“锐拓现在处于快速发展时期，规模上来之后也面临很多挑战，小批量和大批量完全是不同的概念，销售如何管理、售后服务怎样做到及时响应、供应链怎么管、规模效应下如何确保人员管理和人均产出等等，管理制度的建设与落地就变得越来越重要，几十个人和上百人的公司是不一样的。”　　与此同时，锐拓也在积极寻求突破，也引入了外部资本。走融资这一步，陈浩荣也是经过了慎重考虑：“首先要把产品的根基筑牢，把产品竞争力做到位;其次要把锐拓溶出仪的应用做成行业标杆;第三是从美学角度提升产品外观设计，不单要里子也要面子;第四是市场推广品牌建设，利用展会渠道、自建直播平台、专题演讲等让用户更多地了解锐拓，锐拓能给客户解决哪些问题;第五是基础搭建，例如销售团队销售网络，售后服务，研发平台的建设，是一个系统工程。企业能走多远不是看最长的那块板子，而是由最短的那块板子决定的。”　　附：“创新100”介绍　　秉承“国产科学仪器腾飞行动”宗旨，仪器信息网于2018年启动“国产科学仪器腾飞行动”之“创新100”项目，通过筛选一批具备自主创新能力的中小仪器厂商，借助报道、走访、调研等方式，在企业发展的关键时期“帮一把”。　　项目自启动以来，已收到超过180家企业的踊跃申请，通过输出公益性的宣传报道，组织企业研学、参观交流、主题讨论等各类资源对接活动，得到广大科学仪器企业与用户单位的高度关注与一致好评，现已成为中国科学仪器市场颇具影响力的特色活动，对于提升国产仪器品牌影响力，为行业筛选优质仪器企业贡献重要力量。为延续“国产科学仪器腾飞行动”精神，筛选和服务更多国产科学仪器潜力企业，“创新100”将于2021年继续进行，为国产仪器企业输送更多公益资源。　　诚邀具备实力、符合条件的创新企业扫码申报“创新100”：　　如有疑问，欢迎咨询：　　邮箱：C100@instrument.com.cn　　电话：010-51654077-8129　　联系人：韦编辑　　更多活动详情，敬请关注“创新100”专题：https://www.instrument.com.cn/zt/chuangxin100-2021

根据国科火字[2020] 47号文件：《关于深圳市2019年第二批高新技术企业备案的复函》，深圳市锐拓仪器设备有限公司被予以国家高新技术企业备案，并获“国家高新技术企业证书”（证书编号：GR201944203546）。本次获得国家高新技术企业认证，是国家科学技术部对锐拓仪器创新技术能力的充分肯定。锐拓仪器将再接再厉，不断提高创新能力和技术水平，为用户提供更加先进的产品和专业的服务。

本文主要参考Jiang B. Fang 等人的研究论文：Development and Application of a Biorelevant Dissolution Method Using USP Apparatus 4 in Early Phase Formulation Development，归纳论文中对流通池法方法优化的建议以及流通池法在早期处方研制中的研究案例。 1. 流通池法简介20世纪50年代（1950s），流通池法开始应用于口服制剂的药物释放度试验。20世纪90年代（1990s），流通池法正式被收载入美国药典，成为USP Apparatus 4。与传统的QC溶出方法（篮法/桨法）相比，流通池法有以下优势：（1）在难溶性药物的整个溶出实验过程中，都能维持良好的漏槽条件。（2）能很容易地改变溶出介质和改变流速，来模拟体内条件。（3）能更有效地模拟胃肠道内的流体动力学。（4）适用于不同的剂型的体外释放度测试，包括片剂、胶囊、栓剂、粉末等。（5）释放度测试结果的体内外相关性更好。很多文献都指出应用传统的QC溶出方法在指导前期药物处方开发时有一定的局限性。而流通池法溶出测试是在与体内生理条件密切相似的环境中进行的，包括pH环境、水动力学和持续时间。因此流通池法的测试结果在对药物的体内生物利用度具有潜在的预测能力。 2. 流通池法的方法优化2.1 流量（Flow Rate）溶出介质的流量一般建议在4 ~ 16ml/min的范围内选择，尽管更高的流量可以而且已经被采用。本研究选择流量为8ml/min（22.6mm直径的流通池），其平均流速（Flow Velocity）约为0.00033m/s，被认为比较接近体内流体的流速（例如肠液流体速度一般为0.0002 ~ 0.0008 m/s）。另外，研究文献并不建议使用更低的流量。当流量低于6ml /min时，溶出曲线会变得更加不稳定。使用12mm直径的小流通池时，也观察到类似的现象。这可能是由于流速过低而造成液体动力流动均匀性降低的缘故。2.2 溶出介质研究使用了四种标准生物相关溶出介质：SGF、SIF、FeSSIF和FaSSIF，分别代表胃、肠道、禁食或进食条件下相似的pH和组分。一般情况下，先使用SGF，然后再切换成SIF。当需要进行食物影响评估时，才使用FeSSIF、FaSSIF代替SIF。2.3 其他方法参数流通池底部填充直径为1mm的玻璃珠；流通池顶部安装0.7 μm的过滤器；需要时使用玻璃棉来减少反压等。3. 研究案例研究文献列举了4个使用流通池的研究案例：研究案例1：批与批之间的变异性研究案例1的主药成分A为BCS II类化合物，弱碱性，pKa值为1.5。它被制成为10mg规格的即时释放(IR)片，用于早期临床研究。原始临床供应批次(Lot 1)使用流通池法测试得到的溶出结果与该批次临床研究的体内血药浓度曲线非常相似。然而，当使用QC溶出方法(桨法，900 mL，0.1 N HCl，50 rpm)时，发现同一配方的再制造产品Lot 2的体外溶出速度比原Lot 1稍慢。由于在临床发展的早期阶段还没有建立体外释放的定量标准，因此很难确定Lot 2是否适合继续作为临床供应批次。重新使用流通池法，结果显示Lot 2的体外释放度结果明显与Lot 1不同，与原批次（Lot 1）相比，化合物A的累积溶出率仅为60%。使用比格犬对这两个批次进行临床前交叉研究（nonclinical crossover study），结果显示Lot 2的C max降低约70%，AUG降低约65%，进一步印证了流通池法的测试结果。 研究案例2：pH调节剂的效果研究案例2的主药成分B是BCS II类化合物，甲磺酸盐，pKa值为5.1。两个配方(Lot 2和Lot 3)均使用富马酸作为pH调节剂，，其中Lot 2含有15%的富马酸(粒内)，Lot 3含有20%的富马酸(粒内15%，粒外5%)。另外有两个不含pH调节剂的配方作为对照组(Lot 1和Lot 4)。当先使用SGF然后将溶出介质更改为SIF时，流通池法溶出结果显示，所有四个配方拥有相似的浓度与时间分布曲线和相似的累积溶解率。几项药代动力学研究(雄性比格犬)也表明，所有测试配方的AUC均无显著差异，这与体外数据吻合良好。但是在单独使用SIF作为溶出介质的情况下，添加pH调节剂和不添加pH调节剂的配方之间的流通池法溶出结果存在显著差异，Lot 2和Lot 3明显更高。研究结果说明，如果药物会在pH值较低（酸性较强）的环境中下崩解和释放，例如在胃中，那么弱酸则有可能无法作为pH调节剂发挥预期的提高药物生物利用度的作用。如果药物是在较高的pH值（中性或碱性）下才释放的，使用弱酸作为pH调节剂则可以发挥预期作用。研究案例3：配方设计和辅料影响研究案例3的主药成分C是BCS II类化合物，弱酸，pKa值为4.0和7.9。两个配方的辅料是类似的但略有不同：Lot 1配方使用微晶纤维素(PH 101)，乳糖一水合物（Impalpable 313）和HPMC；Lot 2 配方使用微晶纤维素(PH 102)，乳糖一水合物（FastFlo 316），没有HPMC。两个配方使用传统QC溶出方法得到的结果十分相似。但流通池法的测试结果显示，Lot 1的体外溶出结果要比Lot 2好得多，由此预测Lot 1的体内性能将优于Lot 2。这个体外预测结果后来被非临床体内药代动力学研究数据所证实：虽然Lot 1与Lot 2的t max 值是相似的，但Lot 1比Lot 2有约大3倍的C max值和约大4倍的AUG值。研究案例4：食物影响的评估和预测食物对小分子药物吸收和生物利用度的影响是药物开发过程中需要考虑的关键因素之一。在开发的早期，有必要了解和预测食物的影响，以最大限度地提高药物的生物利用度，并帮助设计最有效的动物和人类临床研究。在保持所有其他参数不变的情况下，通过比较FeSSIF和FaSSIF为溶出介质的测试结果，可以使用流通池法在体外评估食物影响。研究文献展示了兰索拉唑快速崩解片，达那唑胶囊等药物的体外食物影响评估结果。兰索拉唑在空腹状态下会有更好的生物利用度，这与流通池法的测试结果吻合。同时可以发现，空腹状态下流通池法的体外溶出曲线与体内血药浓度曲线相似程度很高（如下图所示）。对于达那唑，有研究报告称其在在进食后状态下的生物利用度比空腹时至少高3倍，流通池法的体外溶出测试结果（如下图所示）与这个结论相吻合。

本文将根据Brian R. Rohrs等人的研究文献USP dissolution apparatus 3 (reciprocating cylinder): Instrument parameter effects on drug release from sustained release formulations，从往复速率（Reciprocation rate）和上底部筛网尺寸这些因素入手，剖析往复筒仪器参数对缓释型药物的释放度影响。 1. 往复速率1.1 对于亲水性基质缓释制剂，往复速率越高，样品释放越快。以研究所使用的缓释型（Sustained-Release, SR）布洛芬为例，研究实验测定了不同往复速率下布洛芬样品的50%释放时间（T(50%)）,拟合并绘制往复速率与T(50%)的函数曲线：研究发现，样品的释放度和往复速率并非呈现简单的正相关。随着往复速率增加，往复速率的变化对释放度的影响会变得越来越小。当超过30dpm后，往复速率的变化对释放度的影响已经很微小。1.2 对于薄膜包衣微丸缓释制剂，研究没有观察到往复速率对释放度有影响。以研究所使用的缓释型氟比洛芬（SR flurbiprofen）为例，对于这种单纯的扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂，在不同往复速率的情况下，氟比洛芬样品的80%释放时间（T(80%)）基本维持在12小时。1.3 不同种类、剂型或规格的样品受到往复速率的影响程度也不一样。研究总结了7种样品的80%释放时间（T(80%)）与往复速率的函数曲线：研究发现：同样是亲水性基质的缓释制剂，侵蚀控制释放机制的制剂受到往复速率的影响更加显著。主要具有扩散控制释放机制的制剂也受往复速率的影响，但影响程度较小。单纯扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂几乎不会受到往复速率的影响。同种缓释制剂的不同药品规格，受到往复速率的影响可能不同。三种规格的缓释型阿普唑仑（3.0mg，1.0mg，0.5mg），受到往复速率的影响有比较明显的差异。其原因是缓释型阿普唑仑同时具有侵蚀控制释放和扩散控制释放机制，且规格含量越高，其侵蚀控制释放机制越显著。两种规格的缓释型甲磺酸定氮唑仑（30mg，7.5mg）受到往复速率影响的差异比较小。其原因是7.5mg规格的甲磺酸定氮唑仑是扩散控制释放机制。而30mg的甲磺酸定氮唑仑主要也是扩散控制释放机制，同时由一定程度的侵蚀控制释放机制组成。  2. 筛网尺寸研究结果表明，与扩散控制释放机制相比，侵蚀控制释放机制的药物因受仪器参数变化引起的流体动力变化的影响更大。所以研究中使用了缓释型布洛芬，这种以扩散控制释放机制为主的药物，进行筛网尺寸影响因素的研究。2.1 顶部筛网尺寸在顶部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm和没有安装顶部筛网的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。结果显示：顶部筛网网孔越小，样品释放越慢；随着网孔尺寸的增大，其对释放速率的影响会变小，840μm网孔的筛网与没有安装顶部筛网情况下的样品50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。试验中没有选择150μm、74μm或更小网孔的筛网的原因是，当使用150μm或74μm网孔的筛网时，样品试验过程中往复筒无法排水。这是因为溶出介质覆盖在筛网上，网孔尺寸和介质表面张力的结合形成了一个屏障，防止空气穿透筛网并将介质置换到圆筒中。 2.2 底部筛网尺寸在底部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm、150μm和74μm的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。结果显示：缓释型布洛芬在4种尺寸的筛网下的50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。对此，研究推断，往复筒的排液速率主要由顶部筛网控制。当往复筒向下运行时，样品会随液面的上升而上浮，其受到的剪切力相对较小。当往复筒向上运行时，样品会沉入往复筒的底部，停留在底部筛网上。随着往复筒的升高，流体排出，在样品表面产生相对较高的剪切力。因此，在排液过程中，往复筒向上行程的冲蚀程度会更大，其排液速度主要由顶部筛网而不是底部筛网控制。 2.3 与桨法、篮法等效的仪器参数对于桨法50 RPM和篮法100 RPM，研究估计往复筒法的等效往复速率约5-8dpm。即使在更高的桨或篮转速下，等效的往复运动速率可能仍是较小值。使用过高的往复速率会产生更激烈的流体动力学条件，可能会丧失区分制剂中细微变化的能力。  总结：往复式圆筒装置适合于非崩解制剂，特别是缓释制剂的溶出测试。往复筒溶出仪设计的一个优点是能够轻易地改变溶出介质种类。因此，延迟释放（肠溶）制剂可以更容易地进行测试。在仪器参数变量中，往复速率对基质型制剂的影响最大。但扩散组分对药物释放机理的影响越大，往复速率对药物释放速率的影响越小。而对于以扩散为主要药物释放机制的制剂和非基质型制剂，溶出介质的变化对药物释放速率的影响可能比往复速率大得多。锐拓仪器 技术部

在溶出度测试时，一些片剂在某些溶出系统下的溶出度始终高于人工取样。这是因为在整个测试过程中，这些溶出系统的取样针一直驻留在溶解介质中，使溶媒产生湍流，从而导致溶出率偏高。故本文将根据国内外相关研究文献的结果，综合分析取样针对溶出率的影响。 ClydeE. Wells的论文《Effect of Sampling Probe Size on Dissolutionof Tableted Drug Samples》，使用了5种不同的取样针（见图1），就自动溶出系统中驻留式取样针的大小对溶出率的影响进行了研究（结果总结见表1）。                           图1 取样针号码浸入体积（mm3）样品溶出率（%）溶出率增加值（%）无驻留式取样针----41.4----14441.40217743.01.6346645.13.7470646.45.0587748.47.0表1Clyde E. Wells的研究结果显示，在浸入深度一定的情况下，随着浸入溶媒中取样针的体积的增大，对溶媒流体力学的干扰越明显，溶出率有明显的增长。取样针的直径和使用不同大小的柱状滤芯均会影响取样针的浸入体积。与此同时Clyde也指出，虽然没有观察到1号取样针对本次测试的样品有影响，但是驻留式取样针始终会在溶媒中产生湍流，1号取样针可能会影响一些敏感样品的溶出结果。 ThomasS. Savage和Clyde E. Wells在此基础上，就溶出系统驻留式取样针位置和取样针大小对溶出结果的影响做了进一步的研究，并发表在研究论文《Automated sampling of invitro dissolution medium: Effect of sampling probes on dissolution rate ofprednisone tablets》上。此研究中，使用了3种不同规格的取样针（见表2）：取样针号码取样针直径（mm）柱状滤芯规格18.0No. 178-3985-PO1（体积略大）Technicon Instruments Corp27.2No. FT-6006（体积略小）Centaur Chemical Co31.5无安装柱状滤芯表2 取样位置如图2所示，位置A距离溶出杯壁0~1cm，位置B在溶出杯壁和桨轴距离中心位置，位置C距离桨轴0~1cm。图2测试过程中，自动取样系统的取样针一直驻留在溶媒中。而手动取样对照组：仅在取样时刻将取样针伸入溶媒中取样。不同取样针，不同取样位置的平均溶出率结果见表3：取样模式平均溶出率（%）取样位置A取样位置B取样位置C取样针144.943.332.7取样针2——43.1——取样针338.136.734.5手动取样34.536.536.3 根据此研究的测试数据，我们知道：1、不同取样位置的平均溶出率存在差异，特别是当取样位置靠近杯壁时，样品溶出率会明显偏低。造成这种现象的原因是溶出杯内各个位置的溶媒流速是不一样（见图3），靠近杯壁的溶媒流速明显低于桨叶搅动位置。图32、对于取样位置A（距离溶出杯壁0~1cm）和取样位置B（杯壁和桨轴距离中心位置），随着取样针直径的增大和柱状滤芯的使用，产生的湍流效果会增加，溶出率均呈上升的趋势。而且在靠近杯壁0~1cm的位置，取样针的影响会更加明显，在驻留的情况下，即使用1.5mm直径不带柱状滤芯的取样针，都会让泼尼松片的溶出率增加约4%。3、对于取样位置C（距离转轴0~1cm），随着取样针直径的增大和柱状滤芯的使用，溶出率呈下降的趋势。这是因为在此位置的取样针越大，溶出杯底部的锥形堆积体会变得更高和更窄，分散物的数量明显减少，溶出结果下降。总结和讨论：1、驻留式取样针会改变溶媒的流体力学状态，从而改变溶出效果。在药典规定的距离杯壁1cm的取样位置，随着驻留式取样针的体积增大，溶出率会随之增大。且即使用直径很小的取样针，也无法保证不会对敏感的样品造成影响。为了减少驻留式取样针对溶出结果的影响，锐拓溶出仪标准配置的取样针均采取非驻留式设计，仅在取样时刻伸入溶媒中，将取样针对溶出结果的影响降到最低。2、由于溶出杯中流体力学状态分布不均匀，不同取样位置的溶出率存在一定的差异，测试时应该严格按照药典要求的取样位置进行取样。为了更加精准的定位取样位置，锐拓溶出仪标准配置的取样针均能实现采取自动升降定位的功能。通过锐拓自主开发的程序算法，仪器可以根据用户设定的溶媒体和测试方法（篮法、桨法或小杯法等），自动计算出取样针取样位置。取样针在取样时刻自动下降到溶媒中，并通过精准定位部件准确定位取样位置，从而确保所有溶出杯的取样位置严格符合药典要求，且具有高重现性。 锐拓仪器——作为国内第一家能够做到真正的数据完整性的溶出度仪生产厂商，有信心为用户提供完全符合计算机化系统数据完整性管理要求的产品和服务。

     溶出度标准片的溶出数据是检定溶出仪性能是否良好和实验操作是否规范的依据，确保溶出度测定结果有良好的重现性。本文将综合考量锐拓溶出仪与其他品牌溶出仪的水杨酸标准片测试结果，根据国内外相关研究数据，逐一讨论影响其溶出结果的因素，并对标准片溶出结果进行合理的判定。1. 水杨酸标准片溶出释放行为分析       水杨酸标准片属于非崩解型片剂，因此表面积能够保持相对稳定，且符合Fickian假设，即释放的限速过程取决于溶出介质与片剂表面的接触，而不涉及片剂内部。根据Nernst和Brunner的扩散层模型，水杨酸片的主药成分在从药片表面释放，到进入本体溶液（溶媒）的过程中，会在药片表面的周围形成一个具有浓度梯度的扩散层（如图1）：图1 扩散层模型示意图     根据扩散层模型的溶出率计算公式（如图2），由于水杨酸标准片的溶出过程中表面积（S）和溶媒体积（V）是相对固定的，故扩散层的厚度（h）和扩散层两边的浓度差（Cs-C）是影响溶出率的主要因素：溶出率与扩散层两边的浓度差（Cs-C）成正比，与扩散层的厚度（h）成反比。图2 扩散层模型的溶出率计算公式2. 影响水杨酸标准片测定结果的因素2.1 仪器机械性能相关研究有不少文献，例如《Simulating the HydrodynamicConditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的研究结果显示，溶出仪机械性能的偏离会引起溶出杯内溶媒流体力学的变化，从而影响溶出率。以下机械性能指标偏离标准越大，溶媒流体力学状态越不稳定，药片表面受到的剪切力变大，扩散层的厚度变薄，导致溶出率增加：（a）转轴的垂直度（b）桨和转篮的摇摆度 2.2 标准片的位置如图3所示，溶出杯中溶媒的流体力学状态不是均匀的，标准片理论溶出位置（转轴正下方，杯底中心位置）的流速会比其他位置低。以下参数的偏离会导致标准片无法处于理论溶出位置，药片表面受到流体速度变大，扩散层的厚度会变薄，导致溶出率增加：（a）转轴的同轴度（药片偏离转轴正下方）（b）溶出杯垂直度（药片偏离溶出杯中心位置）（c）投药时药片没有落到杯底中心位置，或杯底设计不合理导致的药片在溶媒搅动过程中漂离中心位置。锐拓溶出仪的溶出杯底有经过专业的设计优化，同等条件下，药片更容易落入杯底中心位置，且搅动过程中不易漂移。图3 溶出杯内流体力学图（桨法）2.3 探头/取样针的影响根据文献《Dissolution ofprednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USPdissolution testing apparatus 2》的研究结果，在溶出测试过程中，有探头驻留在溶媒中时，会增加片剂的溶出度。此文献指出，造成此结果的原因是探头的存在会形成挡板效应，增加了流体的径向和轴向流分量，并导致溶出杯内流体动力不对称，产生扰流，药片表面受到的剪切力会增大，扩散层的厚度变薄，导致溶出率增加。另外，如果产生的扰流比较大，甚至会让药片在溶媒搅动过程中漂离中心位置。同理，驻留式取样针同样会产生这种扰流现象，导致溶出结果偏高。有鉴于此，锐拓溶出仪标准规格的探头/取样针均采取非驻留式设计，仅在取样时伸入溶媒中，避免因长时间驻留产生的扰流现象，把探头/取样针的影响降到最低。2.4 溶媒温度溶媒温度的变化会影响主药成分的溶解度，从而影响饱和浓度Cs。所以温度越高，Cs-C的值越高，溶出率越高。根据文献《新水杨酸溶出度标准片的标定与评价》的实验数据，溶媒设定温度由37.0℃上升至37.5℃，溶出率平均增加0.5% ~ 1%。但是实际测试过程中的溶媒温度会在一定范围内波动，很难恒定在某一个温度值。锐拓溶出仪通过实时监控溶媒温度的方式（如图4），确保溶媒温度的波动可以控制在37±0.5℃的范围内，以免对溶出实验造成干扰。上述文献指出，如果温度能够控制在37±0.5℃的范围内，温度对溶出率的影响可以忽略。图4 锐拓溶出仪温度连续监控2.5 转速转速同样会影响溶媒流速和药片表面受到的剪切力。例如，根据文献《Computational FluidDynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate,Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究数据，搅拌转速与溶出杯内溶媒流速成线性正相关，并影响溶媒达到流体力学稳定状态的时间和溶出杯内样品混合均匀程度。根据文献《国内外溶出度试验用标准片的研究及应用》的实验数据，在75转/分钟到125 转/分钟之间，溶出率与转速成正比。转速每升高1转/分钟，溶出率增加约0.2%。锐拓溶出仪的转轴驱动马达采样用高精度步进电机控制，将转速的误差控制在最小的范围。与此同时，仪器还自带转速测量部件，实时监控测试过程中的转速变化（如图5）。经过全国各地客户长时间的使用检验，锐拓溶出仪的转速误差可以控制在±0.3转/分钟的范围内，对溶出率的影响极低。图5 锐拓溶出仪转速连续监控2.6 气泡干扰药典和水杨酸标准片说明书均有明确规定溶媒需要在使用前脱气处理。这是因为未脱气的溶媒会让标准片表面产生气泡，药片可以参与溶出的总表面积（S）下降，导致溶出结果偏低。 2.7 滤膜干扰滤膜可能会对水杨酸标准片的主药成分产生吸附效应，导致溶出结果偏低。不同种类的滤膜吸附效应不一样，使用前需充分润洗饱和，排除滤膜吸附的干扰。锐拓溶出仪拥有初滤液排放技术，可以在线自动完成0.45μm针头过滤器的预润洗饱和的动作，使溶出实验更加稳定高效。另外，由于水杨酸标准片属于非崩解型片剂，根据文献《关于水杨酸溶出度校正片测定操作问题的探讨》，使用滤纸、滤头和仪器自带的柱状滤芯，溶出结果均无明显差异。 2.8 振动溶出仪的安装位置应该足够稳定，且远离振动源，防止晃动或振动对溶出测试造成影响。同时，在运行期间，仪器本身也不可以有明显的振动。这是因为振动的能量会加速样品的溶出，有研究数据显示，仪器振动会使溶出率会增加5 ~ 10%。3. 总结&讨论上述的影响因素中，气泡、滤膜、环境振动等影响因素，可以在测试开始前采取适当的方式排除。而仪器机械性能、标准片位置、探棒/取样针、溶媒温度、转速、仪器振动等影响因素是反映仪器性能的指标，需要通过水杨酸标准片溶出测试来评估。由于我国的水杨酸标准片的溶出范围是根据多间实验室协作标化的结果，采用数学统计的方法进行确定的。所以，如果溶出仪的水杨酸测试结果接近标准片溶出范围的中值，只能说明此结果接近标化实验室结果的平均水平，并不可以由此推断溶出仪的性能优秀。考虑到标化实验室的实验环境和人员操作一般都是规范的，环境和操作因素不是主要影响结果的因素。此时溶出仪性能偏离越大，影响溶媒流体力学的因素越显著，水杨酸标准片的溶出率就有可能越高。所以，溶出仪性能好的标化实验的溶出结果会比较低。由此可见，在执行水杨酸标准片测试时，应该尽量避免人员操作和实验环境对测试的影响，让标准片测试结果能够真实反映溶出仪的真实性能水平。同时，如果标准片溶出率较高，或存在逐年升高的趋势，应该考虑溶出仪中是否存在导致溶媒流体力学不稳定的因素，或仪器性能是否逐步衰退。而机械性能、温度、转速更加稳定，仪器设计经过流体力学优化的锐拓溶出仪，可以将上述不良因素降到最低，为你提供更加稳定可靠的溶出实验结果。 锐拓仪器——作为国内第一家能够做到真正的数据完整性的溶出度仪生产厂商，有信心为用户提供完全符合计算机化系统数据完整性管理要求的产品和服务。

溶出度是评价药物质量的关键参数，而溶出仪的性能是否稳定可靠，会影响到溶出数据的有效性和一致性。但溶出测试的样品种类繁多，样品特性差异大，仪器影响溶出实验的关键因素可能不一样，如何能够规避溶出测试可能发生的问题，保证测试结果能够反映制剂实际的质量水平。就此，本文在这里总结了锐拓溶出仪的一些成功应用案例和解决方法，希望能够给您带来帮助。1、防止溶出测试过程中样品降解某单位的新型制剂产品使用其实验室原有溶出仪测试时，发现样品主药成分出现降解。经过调查，其原因是主药成分对金属离子十分敏感，如果溶出桨/溶出转篮不耐腐蚀，或在溶出测试过程中有螺纹的金属溶出部件直接浸泡在溶出介质里，就会在溶出液中引入金属离子，导致样品的主药成分降解。锐拓溶出仪在设计阶段已经充分考虑到金属离子导致样品降解的问题，所以即使是标配的溶出桨/溶出转篮和转轴均使用优质316不锈钢制作外加特氟龙镀膜的耐腐蚀工艺。而拥有新型实用专利的桨篮共轴设计进一步保证金属溶出部件的螺纹位置始终处于溶媒液面以上。该单位用户使用同批样品在锐拓溶出仪上进行考察，最终测试数据显示主药没有发现降解，溶出结果优秀稳定。此外，有时客户会使用非常规高腐蚀性的溶出介质，锐拓溶出仪也可以为他们提供更加耐腐蚀的特制镀膜溶出部件。2、溶出介质的流体力学的稳定性某制剂产品对溶出介质的流体力学稳定性要求较高，如果取样针和温度探头采用驻留式设计，驻留在溶出介质中的取样针和温度探头会在测试过程中使溶出介质产生扰流，导致样品的溶出率偏高。锐拓溶出仪的取样针和温度探头采用自动升降的非驻留式设计，仅在取样时进入溶出介质中，并自动定位取样高度，有效地保证测试过程中溶出介质的流体力学稳定性和取样位置的一致性。经用户长时间反复实验测试，其产品在锐拓溶出仪上所得的测试结果均正常稳定。3. 样品多级过滤处理的需求溶出测试的溶出液需要过滤，这点药典已经有明确规定。而某些制剂产品的溶出液可能存在十分微小的辅料颗粒，一级过滤无法完全去除，如果直接进行液相色谱检测，很容易引起色谱柱堵塞，导致测试结果异常。此时，需要使用规格更小的滤膜进行二级过滤。锐拓溶出仪具有两级在线过滤功能，可以实现从自动取样，自动在线两级过滤和自动取样到液相小瓶的完整溶出实验步骤，使溶出实验更加精准高效。一级过滤器安装在溶出仪取样针前端，二级过滤器安装在自动取样工作站的注样针位置。两级过滤器均可安装市售规格的滤材，无需特别订制。4、小颗粒样品的溶出度测试题有不少制剂产品是小颗粒剂型，如果使用标准40目转篮执行溶出测试，样品会从网孔中流出。对于这种情况，应该使用网孔更小的溶出转篮。例如针对孟鲁司特钠颗粒，依据美国药典检测溶出度时，会使用100目溶出转篮。为此，锐拓可以为客户提供国内独家供应的100目转篮。     而对于需要使用桨法测试的小颗粒样品，如果使用普通自动同步投药装置很难一次投加大量的颗粒制剂，且部分样品可能会残留在投药器中。为此，锐拓自主开发了一款具有新型实用专利的自动投药模块。使用时，样品颗粒预先放置于投药模块中，启动投药程序后，模块下方开口会同时打开，颗粒样品从开口处投加到溶出杯中，实现大量小颗粒样品无残留投药。锐拓仪器——作为国内第一家能够做到真正的数据完整性的溶出度仪生产厂商，有信心为用户提供完全符合计算机化系统数据完整性管理要求的产品和服务。