＜1236＞溶解度测量简介溶质在溶剂中溶解的程度和速度可能不同。溶解度是溶剂溶解溶质的能力，而溶解速率是达到溶解度极限的速度。平衡溶解度是指在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以均匀溶解到溶剂中的浓度极限。表观溶解度可能由于瞬时过饱和而高于或低于平衡溶解度，或者由于达到平衡的时间不足而不完全溶解。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔浓度、摩尔比、重量/体积或重量/重量。溶解度可以用绝对值和相对值来表示。描述绝对溶解度的一种方法是在一般注意事项5.30“说明和溶解度”中定义的描述性溶解度。溶解度的相对测量对于预测剂型的药物递送特性以及在生物制药分类系统（BCS）中将药物表征为高溶解度或低溶解度是重要的（1）。准确测定药物材料的溶解度对于理解药物制剂的质量控制和药物递送问题都很重要。材料的表观溶解度（见术语表）受材料的物理化学性质（如表面积、粒度、晶体形式）、溶解介质的性质（如pH、极性、表面张力、添加的表面活性剂、助溶剂、盐）以及溶解度测量参数的控制（如温度、时间、搅拌方法）的影响。此外，表观溶解度可包括不带电部分的固有溶解度、离子化化合物的溶解度以及增溶剂和多种晶体形式或盐形式的影响。在溶解度测量过程中控制这些实验因素是获得物料平衡溶解度准确可靠值的关键。本章将首先讨论与溶解度测量相关的概念和方程。了解这些关系是准确评估溶解度的基础。接下来将简要介绍用于评估药物物料溶解度的典型实验方法。最后，将讨论使用溶解度测量来获得生物相关溶解度（对于人类产品）和物种依赖性溶解度（对于兽医产品）。背景1热力学平衡与溶解度结晶固体溶质的溶解可以通过将晶体熔化成纯液体溶质然后将液体溶质混合到溶剂中的两步过程来建模。混合的吉布斯自由能决定了两种化合物是否混合形成均相，以及混合到何种程度。ΔGmix = ΔHmix − TΔSmixΔGmix =  混合自由能ΔHmix = 混合焓；指示混合是吸热过程还是放热过程T = 温度（开尔文）ΔSmix = 混合引起的熵（无序）变化 如果吉布斯自由能的变化是负的，那么在热力学上混合将是有利的。当达到平衡时，ΔG将等于零。混合的焓是由于内聚相互作用（溶质-溶质、溶剂-溶剂）的破坏和粘合剂相互作用（溶剂-溶液）的产生。换句话说：ΔHmix = Huu+ Hvv – HuvΔHmix = enthalpy of mixingU = 溶质V = 溶剂 这种焓变也相当于去除一定体积的纯溶剂和一定体积的纯净溶质并将其交换所做的功。焓变等于新产生的界面表面能，根据：Yuv = 溶质-溶剂界面表面张力Au =  界面表面积Yiv = 组 i溶剂界面表面张力Ai = 组i的表面积该方程还显示了总表面能如何被分解为i个较小的基团，每个基团都有自己的表面积Ai和相应的基团-水界面张力Yiv。 对于理想体系，ΔHmix为零，因为理想溶质和理想溶剂之间的相互作用是相同的。理想溶液的混合熵总是随着混合而增加，由下式给出：其在稀释条件下可以简化为： 对于稀释条件下的理想体系，当结晶固体与相同溶质的饱和溶液平衡时：R =  气体常数Xu =  以摩尔分数表示的溶质浓度ΔGm =熔化结晶固体产生的自由能变化 这说明了物质的溶解度如何与熔点相关。对于真正的溶液，溶质还可以通过诱导溶剂的结构来影响（减少）溶剂中的无序。因此，对于真正的溶解，这会产生：hi =面积为Ai的i组溶剂的熵效应该模型允许将总溶质表面积（AU）分解成更小的部分（∑Ai），并且可以估计这些基团对焓和熵对自由能的贡献。2水溶解度的估算方法Yalkowsky证明（2，3）可以使用相对简单的通用溶解度方程（GSE）来凭经验估计化合物在水中的固有溶解度。S0 =  （未结合分子的）固有溶解度MP =结晶固体的熔点（摄氏度）KOW = 辛醇-水分配系数；水温是25°NCE P3GSE表明，对于具有较高熔点的化合物和具有较高分配成油相（辛醇）趋势的化合物，水溶性将降低。GSE中辛醇-水分配的对数说明了理想溶液和水溶液之间由于混合焓而产生的差异（3）。如果pKa已知，GSE还可以通过将其与Henderson–Hasselbalch方程相结合来预测可离子化化合物的溶解度（参见pH的影响）。 GSE的使用需要测量熔点和分配系数（以及可电离化合物的pKa）。有几个计算机程序将支持基于结构（4）的化合物的分配系数和pKa的估计，但熔点的情况并非如此。开发预测水溶解度的计算方法的努力依赖于分子的训练集来搜索与可以更容易地从结构中预测的性质（例如，分子量、溶剂可及表面积、可旋转键的数量等）的相关性（5）。这些计算方法的成功往往局限于与训练集相似的分子。这些计算方法足以帮助预先筛选合成候选物，但不够准确，无法替代实验溶解度。NCE P33影响溶解度和溶解度测量的因素01.PH的影响可电离酸和碱的溶解度取决于pH，因为带电物种对水环境的亲和力高于中性形式。可电离酸或碱的总溶解度是固有溶解度和该pH下存在的电离溶质量的总和。Henderson–Hasselbalch方程将溶解度的增加与溶液的pH值（相对于可电离酸或碱的pKa（酸性）或pKa。pKa = 酸度系数[A− ] = 酸的共轭碱的摩尔浓度[HA] =  未离解弱酸的摩尔浓度Stot = 弱酸的总溶解度S0 =不带电部分的固有溶解度pKa =  碱度系数[B] =  碱的共轭碱的摩尔浓度[BH+ ] =  未离解弱碱的摩尔浓度Stot =  弱碱的总溶解度S0 =  不带电部分的固有溶解度Henderson–Hasselbalch方程有助于解释第一个pKa时溶解度的增加，但对于在包含额外pKa值的pH范围内模拟多元酸的行为并不有用。由于可电离分子在可电离基团的数量和类型上可能不同，因此探索一系列pH值的溶解度很重要。图1说明了具有5.6和11.7两个电离常数的分子溶解度的pH依赖性。分子在低于pH 5.6和高于pH 11.7时带电，并且在这两个pH值之间是中性的。在分子未结合的情况下，溶解度等于固有溶解度。对于离子化分子，溶解度随着pH值的变化而以对数尺度增加。盐的形成可能会限制在低或高pH下的溶解度（见图1）。如果用于调节pH的酸为盐提供反离子，则随着反离子浓度的增加，常见离子效应将进一步抑制溶解度（见图1）。如果盐在较高的pH下溶解，则盐最初可能使溶液过饱和，但最终会沉淀，因为任何固体形式在该pH下都具有较低的溶解度（6）。图102.盐和反离子的作用可电离化合物也可以与带相反电荷的反离子（6）形成盐。在溶液中，在带电反离子的存在下，溶解度产物如下描述这种平衡反应：盐在溶液中的最大溶解度也如图1所示。由于盐的形成，带电分子的实际溶解度趋于平稳（在本例中，pH低于药物的pKa），而不是像Henderson–Hasselbalch方程预测的那样继续增加。因为溶解度乘积Ksp是常数，所以如果用于调节pH的酸增加了带相反电荷的反离子的浓度，则可离子化部分的溶解度可能进一步下降。随着反离子浓度的增加，带电分子的溶解度的降低被称为共同离子效应（6）。当使用盐酸（HCl）降低pH时，这种情况经常出现，并且由于氯化物浓度的增加（例如，在pH＜2时），氯化物盐的溶解度降低。尽管图1中没有说明，但盐也可能限制图中碱性侧的溶解度（例如，酸部分的钠盐），并且当用于调节pH的化合物具有公共离子（例如，氢氧化钠）时，公共离子效应可能类似地影响高pH下的溶解度。03.共溶剂的作用水通常是许多药物成分的不良溶剂，但水可以与其他溶剂混溶，这些溶剂可以为这些物质提供良好的溶解性（如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等）。根据对数线性模型（2），溶质的Log S通常可以在两种混溶的共溶剂之间线性插值。这种关系如图2所示。当将该溶解度图切换到线性标度时，很明显，即使在共溶剂混合物中低浓度的不良溶剂（通常是水）也会显著降低溶质的溶解度。因此，由于溶解度的显著变化，含有助溶剂的溶液在稀释时特别容易沉淀。[注：如图2所示，这个简单的模型假设最大溶解度发生在100%的好溶剂下，但并非所有共溶剂系统都是这样。]图204.表面活性剂的作用表面活性剂是两亲物，其特征在于极性和非极性区域。当放置在水中时，表面活性剂倾向于位于空气-水界面，并将其在水中的极性区域和非极性区域定向到极性较低的界面（空气）。当空气-水界面被吸附的表面活性剂饱和时，额外的表面活性分子聚集成具有极性表面和非极性核心的球形胶束。当胶束形成时，这一点被称为临界胶束浓度（CMC）。在CMC以上，溶液中胶束的数量随着表面活性剂浓度的增加而线性增加。如果药物材料能够分配到胶束中，其溶解度将随着胶束数量的增加而线性增加（见图3）。表面活性剂的CMC取决于几个因素，包括温度、离子强度和pH。例如，在25°的纯水中，十二烷基硫酸钠的CMC为6 mM，聚山梨醇酯80的CMC为0.012 mM。表面活性剂对分子的增溶作用可以基于两个描述符来评估：摩尔增溶能力和胶束水分配系数。胶束-水分配系数是特定表面活性剂浓度下胶束中药物浓度与水中药物浓度的比率（7）。图3如图3所示，表面活性剂存在下的溶解度是溶解在水相中的量加上胶束溶解的量的相加组合。胶束将比溶质大，并且将比溶质扩散得更慢。胶束存在下的药物递送将是由于溶液中游离药物的吸收以及通过胶束介导的转运进行的药物递送（5，6）。因此，表面活性剂的增溶可能不会导致药物递送的增强，这与水溶性的增加成正比（5，6）。05.络合剂的作用络合剂可以与低溶解度材料形成分子间络合物并提高溶解度。由于非极性分子和络合剂的非极性区域被隔离在水中，因此在络合剂存在下非极性的分子的水溶性得到改善。当这种情况发生时，水溶液可以容纳更多的非极性分子。无论这些配合物中配体与溶质的比例如何（例如，1:1、2:1、3:1等），随着络合剂浓度的增加，预计溶解度增强会增加（8）。这与表面活性剂的增溶非常相似，只是不需要最低浓度的络合剂。具有高稳定性常数的配合物可以足够强地结合溶质以增强水的稳定性。环糊精通常用于通过与药物形成复合物来提高溶解度。06.表面积效应（溶解速率） Noyes–Whitney方程（由Nernst和Brunner表示）指出：C = 时间t时溶剂中溶质的浓度D =溶质的扩散率A = 溶质颗粒的表面积CS= 溶质的饱和溶解度h = 扩散层的厚度在未搅拌的溶液中，扩散层厚度h可能很大，并且主要受溶质扩散率的影响；然而，良好的混合可以显著地减小扩散层的厚度。对于混合良好的溶液中的小颗粒，发现（9）扩散层厚度h与颗粒半径的平方根成比例。该方程表明，较小的颗粒将具有更大的表面积，并且将更快地溶解。为了尽快达到平衡溶解度，应保持表面积尽可能高（即较小的颗粒），并保持扩散层厚度尽可能小（即良好的混合）（9）。对于球形颗粒，表面积A可以表示为总质量M的函数：ρ =  密度d = 颗粒直径 材料的溶解速率不会影响平衡溶解度，但会影响达到平衡的速度。07.表面能效应颗粒的表面能可能会影响溶解度。根据开尔文方程，由于表面能对系统总吉布斯自由能的影响，较小的颗粒比较大的颗粒具有更高的溶解度。通常，这种对溶解度的影响仅对小于1微米的颗粒变得显著。开尔文方程将其量化为：S = 表观溶解度S0 = 无限大粒子的溶解度γ =  溶质的表面能Vm =  溶质的分子体积R =  气体常数T = 温度d =颗粒的直径 较小和较大颗粒之间的溶解度差异导致多分散悬浮液中所谓的奥斯特瓦尔德熟化。小颗粒溶解并导致溶液相对于大颗粒的溶解度过饱和。这导致较大颗粒表面的再结晶。较大的颗粒尺寸增大，而较小的颗粒溶解，导致悬浮液（10）的平均颗粒尺寸增大。实验方法No.1平衡溶解度的测定方法饱和抖振法摇瓶法基于40年前开发的相溶解度技术，至今仍被大多数人认为是最可靠、最广泛使用的溶解度测量方法（11-18）。当需要测定平衡溶解度时，应使用摇瓶法。其他方法可用于评估表观溶解度，但不适用于评估真实平衡溶解度。选择用于溶解度测量的溶解度介质应与应用相关，并努力控制表面活性剂的类型和浓度、缓冲液的离子强度以及缓冲液中存在的反离子的类型。当结果用于预测吸收或生物利用度时，建议使用一种生物相关介质溶液（见生物相关介质中的溶解度测量）。当结果旨在支持溶解试验的发展时，建议使用溶解介质。出于研究目的，当评估化合物的pH依赖性时，建议使用一种能够在宽pH范围内控制离子强度和反离子类型的缓冲液（例如，Britton–Robinson或Sörensen缓冲液）。对于将用于BCS分类的溶解度测量，应使用USP推荐的缓冲液（19）。样品制备：试验物质通常是通过向塞瓶或小瓶中的溶解介质中添加过量固体来制备的。烧瓶或小瓶中的介质量不需要精确测量。建议将固体以超过估计溶解度约1–2 mg/mL的量添加到溶解度介质中。（对于低溶解度化合物，1–2 mg/mL的浓度可能就足够了。）固体的表面积可以通过在加入培养基之前研磨（例如，在研钵和研杵中）样品或在加入溶媒后对样品进行超声处理来增加。[注意：当使用高能方法增加表面积时，建议谨慎使用，因为这可能会改变溶质的固体形式。]建议一式三份进行样品制备，以在每个测试条件下提供至少3个溶解度结果。溶液的平衡：为了促进固体的溶解，应积极混合或搅拌悬浮液。作为良好的初始孵育时间，建议24小时；然而，必须验证所选平衡时间的适用性。在溶解阶段（±0.5°），应很好地控制悬浮液的温度。在溶解阶段之后，建议允许过量固体完全沉淀。建议将沉淀和倾析作为从饱和溶液中分离固体的最安全方法。对于非澄清胶体溶液，可以使用离心法。上清液的取样应避免加入任何未溶解的固体，因为这将显著影响溶解度结果。转移移液管在使用前需要用样品溶液进行预处理，这样表面吸附不会改变转移的溶液。如果无法避免过滤，则必须选择合适的过滤器类型。对于极性电离物质，建议使用疏水型过滤器（尼龙）；而对于未结合的物种，建议使用亲水型过滤器[例如聚偏二氟乙烯（PVDF）或聚醚砜（PES）]。过滤应在沉淀后进行，而不是直接在搅拌后进行。过滤器的预饱和是必要的（即，应丢弃滤液的初始部分）。在沉淀和离心步骤期间，悬浮液的温度也必须得到很好的控制（±0.5°），并且与发生溶解的温度相等。当在不同的平衡时间段后对多个样品进行分析，得出相同的结果（例如，在24小时内变化小于5%，或小于0.2%/h）时，即达到饱和（平衡）。为了确认表观溶解度为平衡溶解度，建议通过相同的程序对同一悬浮液进行重新平衡（例如，再混合24小时）。溶液分析：用于定量溶质浓度的分析方法的要求和所需的分析验证水平应与溶解度数据的预期用途相称。一般来说，该方法应该是线性的和具体的。在分析之前可能需要稀释上清液，以使其在分析方法的线性范围内，并避免可能的沉淀。溶液可通过紫外-可见光谱法或液相色谱法进行分析，以确定可溶性浓度。高效液相色谱的优点是，它可以通过分解与药物有关的杂质来检测不稳定性（13，20）。建议在溶解度测量结束时分析悬浮液中过量的固体，以验证固体形式没有改变。在固体形式已经改变的情况下，新的固体形式可能具有比初始固体形式更低的溶解度，并且观察到的溶解度是由于新的更低的溶解度形式；然而，这应该根据具体情况进行评估。粉末X射线衍射（PXRD）、拉曼或近红外（NIR）光谱法或通过差示扫描量热法（DSC）评估熔点是可用于评估固体形式的技术的实例。在平衡时间内不稳定（化学或物理）的溶质不适合通过摇瓶法进行平衡溶解度测量。例如，将转化为低溶解度盐或多晶型物的无定形药物应使用表观溶解度方法之一进行分析。溶解度结果的报告：如果在溶解度测定中使用了介质的非标准成分，则应报告成分的详细信息。溶解度测定中使用的介质的离子强度应与溶解度结果一起计算和报告。当提取样品进行分析时，应记录上清液的pH值（在溶解度测量的温度下）。当使用定义明确的标准介质时，建议不要调整介质的pH值以补偿溶解物质对pH值的改变；相反，应在平衡步骤结束时观察到的pH值和温度下报告溶解度值（12，18）。如果介质的pH值受到溶解物质的显著影响，并且需要在特定pH下的溶解度，则建议在更高缓冲容量的介质中进行额外的溶解度测量。报告平衡过程中的平均温度和温度控制精度报告的平衡溶解度的精度应反映测量值之间的一致性水平，而不是溶解度分析的精度。应包括测量溶解度的标准偏差（基于3个或更多独立样品的平均值）。No.2 表观溶解度的测定方法固有溶出测定（转盘法）固有溶出的测量在▲旋转圆盘和固定圆盘的固有溶出试验程序＜1087＞▲ （CN 2020年12月1日）。这种测量技术也可用于评估溶解度。为了将该方法应用于溶出度的测量，必须继续进行溶解实验，直到溶解速率无关紧要（例如，小于5%/24小时或小于0.2%/小时）溶液分析和溶解度结果报告中讨论的摇瓶法的所有要求也适用于使用固有溶解装置的测量。NCE DP电位滴定法用于溶解度测量的电位酸碱滴定基于滴定曲线中间因沉淀而引起的特征位移（21）。对于滴定，将准确体积的标准化酸或碱加入到含有可电离物质和盐（例如0.15M氯化钾（KCl））的溶液中，以提高测量的准确性。用氩气鼓泡（一种将化学惰性气体如氮气、氩气或氦气鼓泡通过液体的技术）可以防止大气中的二氧化碳（CO2）影响pH值。玻璃电极用于连续监测pH值。电位滴定曲线是通过绘制pH值与消耗的酸/碱体积（21）的关系而获得的。测浊法浊度法涉及化合物在有机溶剂中的溶解，例如二甲基亚砜（DMSO）。将所得溶液以足以表征浊度变化的间隔加入缓冲溶液中。在通过光散射第一次检测浊度之后，加入另外的等分溶液。随后，可以根据浊度绘制添加的体积。然后通过反外推到沉淀开始的点来估计溶解度。该方法可用于每天测量多达50–300个样本。当使用溶剂如DMSO时，缺点包括在实验的短时间内药物的溶解度增加，这导致动力学而非热力学的溶解度，形成过饱和溶液，以及沉淀固体的不确定的结晶形式（除非将其从悬浮液中去除并表征）。NCE P3溶解度的物理评估对于溶解度极高的化合物，以及缺乏发色团或在溶液中不易定量的生物制品和其他分子，可使用溶解度的物理评估来评估表观溶解度。在这种情况下，测量的原理是固体材料在溶液相中的损失。平衡可以通过重量损失的稳定性以及所得溶液物理性质（如折射率、密度、渗透压等）变化的稳定性来评估。因为溶解度的物理评估不涉及特定或稳定性指示测定，建议尝试验证溶质的稳定性和纯度。此外，在通过该方法进行溶解度测量期间，应仔细监测和控制溶剂的蒸发。No.3生物相关介质中溶解度的测定使用简单的水性缓冲液来评估作为pH函数的药物的水溶性可能低估了生物利用度（22，23）。本文提供的溶媒配方是可用于评估模拟人、犬和牛（反刍动物）液体中溶解度的示例，以改进生物利用度的估计。 在生物相关溶解度测量过程中，应将溶解度介质的温度控制在±0.5°。生物相关溶解度测量应遵循摇瓶法，包括在多个时间点进行溶解度测量，以确认已达到平衡。添加到溶解度介质中的药物的盐形式可能会显著影响介质的组成（即离子强度、pH等）。因此，除非通过从不同晶体固体开始的独立测量证明，否则不应假设同一药物的盐和游离碱的溶解度相等。No.4人禁食状态模拟胃液（FaSSGF）37°时的pH值为1.6。介质组成见表1表1No.5人进食状态模拟胃液（FeSSGF）（24）37°时的pH值为5。介质组成见表2。表2准备缓冲液，然后与牛奶1:1混合。如有必要，将pH调节至5。No.6人类禁食状态模拟肠液（FaSSIF-V2）（24）37°时的pH值为6.5。介质组成见表3。表3No.7人进食状态模拟肠液（FeSSIF-V2）（24）37°时的pH值为5.8。介质组成见表4表4No.8人类模拟结肠液近端结肠（SCoF2）（25）37°时的pH值为5.8。介质组成见表5。表5No.9人类模拟结肠液远端结肠（SCoF1）（25）37°时的pH值为7.0。介质组成见表6。表6No.10犬禁食状态模拟胃液（FaSSGFc pH 1.2–2.5）（26）犬胃pH值可能有很大变化。由于犬胃pH值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的pH值是通过改变盐酸的量来调节的，这样可以达到1.2–2.5范围内的pH值。37°时的pH值为1.2–2.5。介质组成见表7。表7No.11犬禁食状态模拟胃液（FaSSGFc pH 2.5–6.5）（26）犬胃pH值可能有很大变化。由于犬胃pH值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的pH值是通过改变氢氧化钠的量来调节的，这样可以达到2.5–6.5范围内的pH值。37°时的pH值为2.5–6.5。介质组成见表8。表8No.12犬禁食状态模拟肠液（FaSSIFc）（26）37°时的pH值为7.5。介质组成见表9。表9No.13牛模拟瘤胃液（27-29）这里定义的溶媒适合代表牛以及其他反刍动物物种。健康网织瘤胃的正常pH值在5.5–6.8范围内。高谷物日粮通常会导致较低的瘤胃pH值（~5.5），而高饲料日粮则会导致较高的瘤胃pH（~6.8）。胃（真正的胃）的pH值约为2-3，与单胃和人类的情况相似。为了表示胃，可以使用0.01M盐酸（pH 2）、0.0033M盐酸（pH2.5）或0.001M盐酸（PH3）。反刍动物的肠道pH值与单胃动物和人类的相似。幽门处的pH为约3.0，回肠处的pH增加至约7.5。为了表示牛肠液，可以使用上面为人或犬定义的模拟肠液之一。 温度设置为39°。[注：介质的pH值应在39°时确定。]介质成分见表10。表10词汇表[注：提供以下定义是为了澄清本章中这些术语的使用。这些定义并不旨在取代或反驳USP–NF中其他地方的定义。] 表观溶解度：根据经验确定的溶质在溶剂系统中的溶解度，在溶剂系统接近平衡的时间不足或无法验证平衡的情况下。由于瞬时过饱和或不完全溶解以及达到平衡的时间不足，表观溶解度可能高于或低于平衡溶解度。 水溶性：在主要由水组成的介质中的溶解度，但也可能含有助溶剂、表面活性剂、络合剂、pH或其他助溶质的增溶增强作用。“水溶性”一词非常笼统，不应与水溶性混淆。水溶性明显受水性介质组成的影响。 溶解：在热力学平衡下接近溶解度极限的非平衡过程（即溶质和溶剂形成均匀混合的溶液）。溶解速率将影响达到平衡所需的时间，并可能影响表观溶解度，但不会影响最终的平衡溶解度。 平衡溶解度：在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以溶解到饱和溶液中的浓度极限。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。 固有溶解度：不带电（中性）部分的溶解度。本征溶解度只能在物种分布由不带电分子主导的pH范围内准确测量。对于某些化合物，可能无法直接测量固有溶解度，必须通过拟合溶解度数据作为pH的函数来确定。 溶解度：溶质可以均匀地溶解在溶剂中的程度。这可以称为平衡（饱和）溶解度，以区别于表观溶解度。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔分数、摩尔比、重量/体积和重量/重量。 水溶性：在纯水中的溶解度。由于pH和离子强度的控制不佳，纯水中溶解度的测量是有问题的。原文附件参考：usp1236 SOLUBILITY MEASUREMENTS.pdf让科学实验更轻松Make Scientific Experiments Easier        锐拓官网           锐拓公众号关注我们 了解更多

引言药物溶出方法开发与应用高级培训班是为了促进医药行业的发展而举办的重要活动。旨在提高医药领域专业人士对药物溶出渗透的理解和应用能力，推动相关技术的创新和发展。一、培训班概述A. 课程概述溶出度技术作为固体口服等制剂质量研究与质量控制中重要的手段,在药物质量控制领域发挥着越来越重要的作用，帮助制药企业突破仿制药工艺关键技术、溶出度方法的研究和应用拓展。B. 培训班的时间和地点时间：2023年7月7日——7月9日地点：南京C. 参与人员参与培训班的人员包括医药领域的研究人员、学者、工程师和相关企业的从业人员等。他们来自不同的专业领域，如制药、生物医学工程、化学工程等，拥有丰富的实践经验和专业知识。二、课程内容培训班邀请了毕业于中山大学生物化学系、“全国药品检验检测技术与生物技术高级研修班”溶出研究讲师陆家祺先生前来教学。陆老师围绕着“生物溶出模型与制剂处方研究”这一课题展开教学，其中内容包括了：1.传统研发模式的常见问题分析；2.什么是生物溶出度，生物溶出度在仿制药研发中有什么作用；3.如何构造生物溶出度，生物溶出度要素有哪些；4.常见生物溶出模型案例解析；5.如何运用生物溶出进行处方次序研究；6.如何实现从生物溶出转化为质量溶出。不仅如此，作为同时担任深圳锐拓技术总监的陆老师还与学员们分享了物化参数对生物溶出的影响，并表示了这一方面的研究将对未来制药产生深刻影响。三、总结本次课程更加科学和系统的学习了有关生物溶出与制剂处方的相关知识，学员的药物溶出渗透理解和应用能力得到了提升。使学员对药物溶出渗透的原理、方法和应用有了更深入的了解，并能够将其运用到实际工作中。本次培训的结束并不代表学习的终点，而是为后续发展和合作机会的开展奠定基础。培训班可以延续为持续教育计划，为学员提供更多深入学习的机会。此外，培训班也为学员间的合作机会和项目合作搭建了平台，促进更多的交流和合作。让科学实验更轻松Make Scientific Experiments Easier                  锐拓官网                    锐拓公众号关注我们 了解更多

锐拓仪器新品发布会圆满成功！在医药领域，药物研发和质量控制是一项复杂而关键的任务。为帮助加速新药物的开发和推出，锐拓仪器于7月11日在国家会展中心（上海）成功举办了一场令人瞩目的新品发布会。这次创新仪器有望为医药行业带来重要突破，助力制药公司和研究机构更准确且更高效地评估药物的释放速率和渗透性能。发布会的成功举办也给锐拓未来的发展带来了强大的动力。    发布会概述：2023年7月11日，锐拓仪器在国家会展中心（上海）举办的第十一届慕尼黑上海分析生化展的2.2E525展位上隆重召开了锐拓仪器新品发布会。发布会旨在向业界专业人士和利益相关者介绍这一创新性仪器，并展示其先进的技术和功能。与会者包括制药公司的研发团队、学术界专家以及医药行业的高层管理人员等。发布会上，锐拓仪器总经理陈浩荣先生传达了自己对锐拓仪器未来发展的信心，他表示品牌将在智慧实验室科学仪器这个战略方向上一步一脚印，以溶出渗透为根据地，围绕用户的需求，不断开拓，不断输出新产品，解决用户当前的问题、面向未来的问题，努力朝着让科学实验更轻松的目标前进!仪器介绍：传统的条件下，使用常规的药典溶出度仪，无法对药物的渗透性或沉淀特性进行研究，而使用动物实验则面临成本过高，动物个体之间差异过大或者与人体之间相似性不佳的问题。这导致很多药物渗透性研究或沉淀特性研究无法轻松开展，并进一步导致药物使用者的治疗风险。锐拓仪器作为国内溶出领域领先的分析设备供应商，旗下产品包括了处方前研究产品板块系列产品与溶出板块系列产品，本次发布会主要推出的NCE P3（物化参数分析仪）与NCE DP（微量溶出渗透分析系统）这两款创新仪器都属于前者。其中NCE P3（物化参数分析仪）是一个药物物化参数平台，可通过自动测试和分析药物分子的pKa、Log D和Log S等参数，帮助用户高效地预测先导化合物/拟药物在人体系统中的吸收性能，并进一步基于其溶出/渗透风险构造生物溶出实验。该平台利用先进的技术，包括光谱学、化学计量学和溶解度测定算法，为药物化学家提供了一种快速、准确的方法来评估新化合物的药物特性。NCE P3的出现填补了相关领域的空白，使药物化学家在筛选新化合物的过程中更加高效和轻松。NCE P3而NCE DP（微量溶出渗透分析系统）是一款专用于处方前研发的工具，旨在解决药物渗透性与溶解特性研究的问题。通过固有溶出率测试、渗透性研究、pH转换模型等功能，并利用锐拓自研的Accurate算法，协助六通道紫外光纤实现浑浊条件下准确的在线浓度监测，为制剂学家研究化合物与关键辅料配伍提供了快速的，准确的分析保障。有效的帮助了制剂学家高效地研究药物的溶解性和渗透性，模拟人体胃肠道生理PH值变化，为药物研发提供重要的实验数据和指导。NCE DP发布会亮点：发布会上，锐拓仪器产品经理陆家祺先生也对这两款仪器的创新性表示了极大的兴奋。他强调了该仪器在药物研发和质量控制领域的重要作用，并对其性能进行了详细介绍。仪器的先进技术和精密控制系统使研究人员能够更真实地了解药物在人体内的行为，从而更好地评估其在不同情况下的稳定性和效果。此外，仪器操作界面和数据分析软件的用户友好性以及高度自动化的特点也成为发布会的亮点之一。行业反响和专家评价：NCE P3(物化参数分析仪)与NCE DP(微量溶出渗透分析系统)的发布在医药行业引起了广泛的关注。有专家认为，这一创新仪器将为药物研发和质量控制领域带来重要改变。他们认可仪器能够准确测量药物的释放速率和渗透性能，加速新药物的开发进程，并帮助制药公司更快地筛选出具有良好溶出性和渗透性的候选药物。结论：锐拓仪器新品发布会的圆满结束标志锐拓仪器迎来了关于药物溶出渗透方面的新方向。这两款仪器的推出或将为医药研发和质量控制领域带来更精确和高效的工具，加速新药物的研发和上市过程。锐拓仪器作为国家高新技术企业，致力于实验室科学仪器的研发生产销售和服务，为了让用户的科学实验更轻松这个使命而一直在努力奋斗着，让我们期待锐拓仪器更多更优质的产品的面世!结尾：发布会的成功举办为参会者提供了了解药物溶出渗透仪器的机会。锐拓仪器再次表示对参会者的关注和支持表示衷心的感谢。如欲了解更多关于该仪器的信息和合作机会，请扫下方二维码。让科学实验更轻松Make Scientific Experiments Easier                 锐拓官网                 锐拓公众号关注我们 了解更多

原文附件参考：Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms.pdf

时间：2023.7.11  11时地点：国家会展中心（上海）展位号：2.2E525本次新品发布会锐拓仪器将展示最新研制的物化参数分析仪与微量溶出渗透分析系统，这两款产品依托于溶出、渗透、亲脂性、解离等领域的专业知识，分别应用于测试化合物的pka,log S,log D与测定微量化合物的固有溶出率，化合物渗透率及使用pH转换模型模拟药物在人类胃肠道中的ph变化评估ph值对药物的溶出/渗透影响，设备带有符合21 CFR Part11要求的光谱分析软件及数学算法模型，让您的pKa，Log D/P，Log S，溶出速率，渗透速率计算更轻松。重磅产品提前预览:NCE P3 物化参数分析仪用于化合物的pKa，Log D/P及Log S 测试·独有14通道，可自动进行多个样品测试·机械臂自动滴定，减少人工操作·紫外光纤在线浓度分析·自动清洗探头，解放双手·高精度滴定泵，滴定更准确NCE DP  微量溶出渗透分析系统用于支持药物处方前研究中的药物处方前（pre-formulation）与辅料的配伍研究及渗透性研究。·可使用亚毫克的样品测量小分子药物的溶解性、渗透性、沉淀特性·具有Accurate算法，支持设备在浑浊的条件下准确测定药物的浓度·能够模拟人胃-十二指肠的pH改变·配合锐拓Bio-Flux膜能够模拟人小肠上皮细胞对药物的吸收，测量药物的渗透性与渗透速率会场平面图展位平面图锐拓仪器展台动图锐拓仪器，致力于实验室科学仪器的研发生产销售和服务，为客户提供新化合物鉴定、药物渗透、药物溶出/溶解度、透皮扩散等专业领域的分析仪器设备与应用实验解决方案，产品涵盖口服，经皮给药以及皮下给药相关剂型的前处方研究与产品的质量控制，让您的科学实验更轻松。旗下产品包括：1处方前研究产品板块系列产品：物化参数分析仪、微量溶出渗透分析系统、皮下注射分析系统、两相溶出分析系统；2溶出板块系列产品：流通池法溶出系统、往复筒法溶出系统、通用溶出系统、透皮扩散系统、机械验证工具箱、溶媒脱气仪等。

原文附件参考：usp1094jiaonangrongchuceshihexiangguanzhiliangshuxing1.pdf

年06月16日

锐拓仪器药物溶出度仪与溶出解决方案专业提供商深圳市锐拓分析仪器有限公司位于中国智造之都深圳，是国家高新企业，ISO9001认证企业。锐拓仪器致力于药物溶出度仪器与解决方案的研发、生产、销售和服务，拥有多项技术专利。RT612-ST旗下的溶出产品包括：流池法溶出系统、往复筒法溶出系统、普通溶出自动取样系统、扩散池自动取样系统、溶出仪机械性能验证工具箱、溶媒制备仪等，全面覆盖国内外药典中各种溶出释放度测试装置。RT3-AT 自动取样系统

时间：2023.6.15-6.16地点：上海张江海科雅乐轩酒店（上海市海科路550号）展会号：A7

时间：2023.6.18-6.19地点：青岛国际会展中心（山东省青岛市崂山区苗岭路9号）展会号：3号馆3-110

时间：2023.6.19-6.21地点：上海新国际博览中心（浦东）展会号：E6T02

本通则与《欧洲药典》和/或《日本药典》的相应文本相一致。这些药典承诺不对本统一章节进行任何单方面更改。本通用章文本中属于USP国家文本的部分，因此不是协调组织文本的一部分，用符号(◆ ◆)来说明这一事实。本试验旨在确定是否符合溶出度要求◆ 个别专论中所述◆ 用于口服给药的剂型。在本通用章中，剂量单位定义为1片或1粒或指定的量。◆在本文所述的器械设计类型中，请使用单独专论中指定的器械设计。如果标签上注明某物品是肠溶的，而溶出或崩解试验没有明确说明它将用于缓释物品，并且包含在各论中，则适用缓释剂型的程序和解释，除非在各论中另有规定。◆如果含有明胶的剂型由于存在交联的证据而不符合相应验收表中的标准（见释义、速释制剂、缓释制剂或延释制剂），则应按照下文所述，在介质中加入酶，重复溶出过程，并从相应验收表的第一阶段开始评估溶出结果。如果在第一阶段的测试中没有达到标准，并且观察到交联的证据，则没有必要继续测试到最后阶段（最多24个单位）。明胶在某些化合物存在和/或在某些储存条件下，包括但不限于高湿度和高温度，可能存在交联。明胶胶囊外壳的外表面和/或内表面或剂型上可能会形成薄膜，以防止药物在溶出度测试过程中释放（更多信息请参阅《胶囊-溶出度检测和相关质量属性》〈1094〉）。[注意：所有对〈1000〉以上章节的引用仅用于提供信息，并作为一种有用的资源使用。这些章节并不是强制性的，除非明确要求用于此用途。]组件由以下部分组成：有盖或无盖的溶出杯，由玻璃或其他惰性透明材料1制成；电动机；转轴；转篮。溶出杯部分浸没在合适大小的水浴中，或通过合适的装置（例如加热套）加热。水浴或加热装置允许在试验期间将容器内的温度保持在37±0.5°，并且容许杯内液体保持恒定、平稳的运动。整个仪器包括放置的环境，除了平稳转动的搅拌部件，不得有明显的运动、搅拌或振动。仪器最好能允许在检测过程中能够观察到检品和搅拌部件。溶出杯为圆柱形，底部为半球形◆具有以下尺寸和容量：◆ 容量为1L，高度为160–210 mm，内径为98–106 mm；对于2L的容量，高度为280–300 mm，内径为98–106 mm；和◆ 对于4 L的容量，高度为280–300 mm，内径为145–155 mm◆. 它的侧面在顶部有凸缘。安装好的盖子可以用来延缓蒸发。转轴与溶出杯的垂直轴线在任何点处都不相差超过2 mm，并且转动平稳，不会出现可能影响结果的明显摆动。使用调速装置，可选择轴转速并将其保持在规定的转速上◆ 在个别专论中给出◆ 的±4%范围以内。转轴和转篮部件由316型不锈钢或其他惰性材料制成，规格如图1所示。可以使用具有约0.0001英寸（2.5µm）厚的镀金篮子。在每次测试开始时，将一剂药品放置在干燥的篮子中。试验期间，溶出杯底部和篮子底部之间的距离保持在25±2 mm。      除了使用由叶片和轴形成的桨叶作为搅拌元件外，使用装置1的组件。轴的位置应确保其轴线在任何点与溶出杯垂直轴线的距离不超过2 mm，并且旋转平稳，不会出现可能影响结果的明显摆动。叶片的垂直中心线穿过轴的轴线，使得叶片的底部与轴的底部齐平。桨叶符合图2所示的规格。试验期间，叶片底部和溶出杯底部之间的距离保持在25±2 mm。金属或适当惰性的刚性叶片和轴组成一个整体。可以使用合适的两部分可拆卸设计，前提是组件在测试过程中保持牢固接合。桨叶和轴可以涂上合适的涂层，以使两者都是惰性的。在叶片开始旋转之前，允许一剂药品下沉到容器底部。一小块松散的非反应性材料，例如不超过几圈的螺旋线，可以连接到本来会漂浮的一剂药品上。另一种下沉装置如图2a所示。也可以使用其他经过验证的沉降片装置。◆沉降蓝的另一种选择是吊篮。药品被放置在一个由不锈钢丝网制成的四边形篮子中，焊接在其上窄边之一，并连接到不锈钢连杆的末端（见图2b）。盖子放置在篮子的水平对角线上。杆组件通过可调节螺纹钢杆连接到溶解容器的盖子上，并通过两个聚四氟乙烯螺母固定，距离容器中心约3.2厘米，或通过其他适当的方式固定。将吊篮底部的下角调整到桨叶顶部上方约1cm处（见图2c）。连接杆的轴线沿着连接杆的垂直长度平行于桨轴的轴线，并且吊篮的最大面位于垂直于溶出杯圆柱体半径的垂直平面内。    该组件包括一组圆柱形平底玻璃容器；一组玻璃往复缸；惰性配件（316型不锈钢或其他合适的材料），以及由合适的非吸收性和非反应材料制成并设计成适合往复缸的顶部和底部的筛网；以及马达和驱动组件，使缸体在容器内垂直往复运动；如果需要，将往复缸水平地分度到另一排容器上。将容器部分浸入任何方便尺寸的合适水浴中，以便在试验期间将温度保持在37±0.5°。仪器的任何部分，包括仪器放置的环境，都不能产生显著的运动、搅动或振动，而这些运动、搅动和振动是由于光滑的垂直往复气缸造成的。使用一种装置，允许选择往复率并将其保持在个别专著中规定的浸透率◆的±5%范围内。最好使用能够观察试样和往复式圆筒的设备。容器配备有蒸发帽，在试验期间保持在原位。除非另有规定，否则部件应符合图3所示的尺寸◆在个别专论中◆。该组件包含一个用于溶出介质的储液器和相应的泵；流通池和将溶出介质保持在37±0.5°的水浴。使用◆如个别专论所述◆中规定的尺寸。泵推动溶出介质向上通过流通池。该泵的输送范围在240至960毫升/小时之间，标准流速为4、8和16毫升/分钟。泵必须提供恒定的流量（额定流量的±5%以内）；流量分布为正弦曲线，脉动为120±10脉冲/min。也可以使用无脉冲的泵。使用流通池的溶出试验程序必须在速率和任何脉动方面进行表征。    由透明和惰性材料制成的流通池（见图4和图5）垂直安装有过滤系统（在个别专论中有规定），防止未溶解的颗粒从池顶部逸出；标准流通池直径分别为12毫米和22.6毫米；底部锥体通常填充有直径约为1mm的小玻璃珠，其中一个约为5mm的玻璃珠位于顶部以保护液体进入管；片剂支架（见图4和图5）可用于特殊剂型的定位，例如泡腾片。将流通池浸入温度保持在37±0.5°的水浴中。    该装置使用一个夹紧机构和两个O形环来组装测试池。泵与溶出单元分开，以保护溶出单元免受来自泵的任何振动的影响。泵的水平位置不应高于溶出介质容器。管线连接应尽可能短。使用适当的惰性管道，如聚四氟乙烯，内径约为1.6毫米，用具有化学惰性的法兰盘连接。确定设备是否适合进行溶出度测试必须包括是否符合上述仪器的尺寸和公差。此外，在使用过程中必须定期监测的关键测试参数包括溶出介质的体积和温度、转速（第1法和第2法）、浸没频率（第3法）和介质的流速（第4法）。定期确定溶出试验设备的性能。◆性能验证试验证明了单个设备的适用性。将◆在个别专论中给出◆ 的溶出介质（±1%）放入指定仪器的容器中, 组装仪器，将溶出介质平衡到37±0.5°，然后取下温度计。在仪器中放置1个单位剂量的药品，注意避免表面产生气泡，并立即以◆在个别专论中规定◆的速率操作仪器. 在规定的时间间隔内，或在规定的每个时间，从溶出介质表面以下的旋转篮或叶片顶部之间的中间区域取出样品，且距离容器壁不小于1cm。[注：如果规定了多次取样时间，则将取出进行分析的等分试样更换为37°下等体积的新鲜溶出介质，或者，如果可以证明不需要更换介质，则校正计算中的体积变化。在试验期间，将容器盖上，并在适当的时间验证试验混合物的温度]进行◆如个别专著中所述◆分析使用合适的测定方法。4使用额外的剂型单位重新进行试验。如果使用自动化设备进行采样或对仪器进行其他修改，则有必要验证修改后的仪器将产生与本通用章所述标准仪器相同的结果。溶出介质：使用合适的溶出介质。使用◆ 在个别专论中◆指定的溶剂。指定的体积是指在20°到25°之间进行的测量。如果溶出介质是缓冲溶液，则调整溶液，使其pH值在◆在各论中给出◆ 规定pH值的0.05以内。[注意：溶解气体会导致气泡形成，这可能会改变测试结果。如果溶解气体影响溶出结果，则应在测试前清除溶解气体。5]时间：在给出了单一的时间规定的情况下，如果满足最低溶解量的要求，则可以在更短的时间内完成测试。只能在规定的时间内，在±2%的时间误差范围内取出试样。◆速释剂型的合并样品的程序：如果各论中规定了合并样品的步骤，则使用该程序。按照程序部分第1法和第2法中的速释制剂的指示进行操作。将取出的6个或12个单独样本的等体积过滤溶液合并，并将合并的样本用作试样。测定合并样品中的活性成分的平均溶出量。◆按照速释制剂的方法进行操作。溶出介质：按照速释制剂的方法进行制备。时间：测试时间点，通常为三个，以小时为单位。    使用方法A程序或方法B程序以及◆个别专论中◆规定的仪器。除另有规定外所有试验时间与规定时间相差不超过±2%。在仪器的每个容器中放入规定体积的溶出介质，组装仪器，将溶出介质平衡至37±0.5°，然后取下温度计。在六个往复圆筒中的每个圆筒中放置一剂量药品，注意将气泡从每个药品的表面排除，并立即按照◆在个别专论中◆ 的规定操作设备。在向上和向下的冲程中，往复式圆筒移动了9.9–10.1cm的总距离。在规定的时间间隔内，或在规定的每个时间，升起往复式圆筒，并从溶出介质液面至每个容器底部的中间区域提取一部分待测溶液。按照◆ 在个别专论中◆的规定进行分析。如有必要，使用更多的剂型单位重复测试。 溶出介质：按照第1法和第2法中速释制剂的说明进行制备。时间：按照第1法和第2法中速释制剂的说明进行。缓释剂型按照第3法中速释制剂的说明进行操作。溶出介质：按照第1法和第2法中缓释剂型的说明进行制备。时间：按照第1法和第2法中缓释剂型的说明进行。迟释制剂按照第1法和第2法中迟释制剂方法B程序的说明进行操作，使用一排容器用于酸性阶段介质，下一排容器用作缓冲液阶段，并使用规定体积的介质（通常为300 mL）。时间：按照第1法和第2法中速释制剂的说明进行。速释制剂根据◆在专著中◆的规定将玻璃珠放入流通池。将1单位剂量药品放在珠子上，或者，如果◆ 在专著中◆另有规定, 也可置于载具上。组装过滤头，并使用合适的夹紧装置将零件固定在一起。用泵将加热至37±0.5°的溶出介质引入流通池，以获得◆ 在个别专论中◆ 规定的流速并且流速精度为5%。在每个规定的时间收集浸出液。按照◆ 在个别专论中◆规定进行分析。使用额外的剂型单位重复测试。溶出介质：按照第1法和第2法中的速释制剂的说明进行制备。时间：按照第1法和第2法中的速释制剂的说明进行。缓释剂型按照第4法中速释制剂型的说明进行操作。溶出介质：按照第4法中速释制剂的说明进行制备。时间：按照第4法中速释制剂的说明进行操作。迟释制剂按照第1法和第2法中迟释制剂的说明，使用指定的介质进行操作。时间：按照第1法和第2法中迟释制剂的说明进行操作。参考原文附件：USP-NF 〈711〉 Dissolution PF48（2）.pdf

附件参考：USP-NF 〈1001〉 In Vitro Release Test Methods for Parenteral Drug Preparations.pdf

附件：全国中成药采购联盟集中采购文件（ZCYLM-2023-1）(1).pdf

时间：2023.5.28-2023.5.30地点：青岛世界博览城（山东省青岛市西海岸新区三沙路3399号）展位：N5-I04

2023年5月6日，国家药品监督管理局发布了仿制药参比制剂目录（第六十七批）的通告，确定仿制药治疗和疗效的一致性评价，提高仿制药的安全性、有效性。大大提高企业选择参比制剂的效率，提高在首个获得评价同类药品认可的机率。具体相关通知及目录如下：

GUIDANCE FOR INDUSTRY Nonsterile Semisolid Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence d0cumentation SUPAC-SS非无菌半固体剂型放大和批准后变更工业指南：化学、制造和控制；体外释放测试和体内生物等效性文件SUPAC-SSThis guidance provides recommendations to pharmaceutical sponsors of new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and abbreviated antibiotic drug applications (AADAs) who intend to change (1) the components or composition, (2) the manufacturing (process and equipment), (3) the scale-up/scale-down of manufacture, and/or (4) the site of manufacture of a semisolid formulation during the postapproval period. This guidance addresses nonsterile semisolid preparations (e.g., creams, gels, lotions, and ointments) intended for topical routes of administration. The guidance defines (1) the levels of change; (2) recommended chemistry, manufacturing, and controls (CMC) tests to support each level of change; (3) recommended in vitro release tests and/or in vivo bioequivalence tests to support each level of change; and (4) d0cumentation to support the change.本指南为新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）和仿制抗生素药物申请（AADA）的制药发起人提供了建议，他们打算改变（1）成分或组成，（2）制造（工艺和设备），（3）制造批量的放大/缩小，和/或（4）批准后期间半固体制剂的生产地点。本指南涉及用于局部给药途径的非无菌半固体制剂（如乳膏、凝胶、乳液和软膏）。该指南定义了（1）变化的程度；（2） 推荐的化学、制造和控制（CMC）测试，以支持每个级别的变更；（3） 推荐的体外释放试验和/或体内生物等效性试验，以支持每一水平的变更；以及（4）支持变更所需提交的文件要求。The guidance specifies the application information that should be provided to the Center for Drug eva1uation and Research (CDER) to ensure continuing product quality and performance chacteristics of the semisolid topical formulation for specified changes. The guidance does not comment on or otherwise affect compliance/inspection d0cumentation defined by the Office of Compliance in CDER or the Office of Regulatory Affairs at FDA.该指南规定了应向药物评估与研究中心（CDER）提供的申报信息，以确保在特定变化下，半固体局部制剂能维持其产品质量和性能特征。该指南不对CDER合规办公室或美国食品药品监督管理局监管事务办公室定义的合规/检查文件发表评论或产生其他影响。The guidance provides recommendations on application d0cumentation for the following multiple changes, provided appropriate test and filing d0cuments are submitted (1) multiple level 1 changes with level 1 test and filing d0cumentation; (2) multiple level 1 changes; one level 2 change with level 2 test and filing d0cumentation; (3) multiple level 2 changes with level 2 test d0cumentation and a prior approval supplement (PAS) and (4) level 3 manufacturing site change and any other level 1 change with level 3 manufacturing site change test and filing d0cumentation. The d0cumentation to support the changes varies depending on the type and the complexity of the semisolid dosage form. For those changes filed in a Changes Being Effected (CBE) Supplement (21 CFR 314.70(c)), the FDA may review the supplemental information and decide that the changes are not approvable. Sponsors should contact the appropriate CDER review division and staff for information about tests and application d0cumentation for changes not addressed in this guidance, or for successive level 2 or 3 changes submitted over a short period.该指南为以下多项变更的申请文件提供了建议，前提是提交了适当的测试和备案文件（1）具有1级测试和备案文档的多项1级变更；（2） 多个1级变化；一个2级变更，带有2级测试和归档文件；（3） 具有2级测试文件和prior approval supplement (PAS)的多个2级变更，以及（4）具有3级生产现场变更和具有3级制造现场变更测试和归档文件的任何其他1级变更。支持变更的文件因半固体剂型的类型和复杂性而异。对于在《Changes Being Effected（CBE）补编》（21 CFR 314.70（c））中提交的变更，美国食品药品监督管理局可能会审查补充信息，并决定这些变更不可批准。发起人应联系相应的CDER审查部门和工作人员，以获取有关本指南中未提及的变更或短期内连续提交的2级或3级变更的测试和申请文件的信息。The regulations provide that applicants may make changes to an approved application in accordance with a guidance, notice, or regulation published in the Federal Register that provides for a less burdensome notification of the change (e.g., by notification at the time a supplement is submitted or in the next annual report) (21 CFR 314.70(a)). This guidance permits less burdensome notice of certain postapproval changes within the meaning of § 314.70(a).条例规定，申请人可以根据指南、通知、或在《Federal Register》上发布的法规，该法规规定了较轻的变更通知（例如，在提交补充文件时或在下一份年度报告中发出通知）（《美国联邦法规汇编》第21卷第314.70（a）节）。本指南允许对§314.70第（a）条所指的某些批准后变更进行较轻的通知。In general, semisolid dosage forms are complex formulations having complex structural elements. Often they are composed of two phases (oil and water), one of which is a continuous (external) phase, and the other of which is a dispersed (internal) phase. The active ingredient is often dissolved in one phase, although occasionally the drug is not fully soluble in the system and is dispersed in one or both phases, thus creating a three-phase system. The physical properties of the dosage form depend upon various factors, including the size of the dispersed particles, the interfacial tension between the phases, the partition coefficient of the active ingredient between the phases, and the product rheology. These factors combine to determine the release characteristics of the drug, as well as other characteristics, such as viscosity.一般来说，半固体剂型是具有复杂结构元素的复杂制剂。它们通常由两相（油和水）组成，其中一个是连续（外部）相，另一个是分散（内部）相。活性成分通常溶解在一个相中，尽管有时药物不能完全溶解在系统中，而是分散在一个或两个相中，从而形成三相系统。剂型的物理特性取决于各种因素，包括分散颗粒的大小、相之间的界面张力、活性成分在相之间的分配系数以及产品流变性。这些因素结合起来决定了药物的释放特性，以及其他特性，例如粘度。A.Critical Manufacturing Parameters关键制造参数For a true solution, the order in which solutes are added to the solvent is usually unimportant. The same cannot be said for dispersed formulations, however, because dispersed matter can distribute differently depending on to which phase a particulate substance is added. In a typical manufacturing process, the critical points are generally the initial separation of a one-phase system into two phases and the point at which the active ingredient is added. Because the solubility of each added ingredient is important for determining whether a mixture is visually a single homogeneous phase, such data, possibly supported by optical microscopy, should usually be available for review. This is particularly important for solutes added to the formulation at a concentration near or exceeding that of their solubility at any temperature to which the product may be exposed.对于真正的溶液，溶质加入溶剂的顺序通常并不重要。然而，对于分散的制剂来说，情况并非如此，因为分散的物质可以根据颗粒物质添加到哪一相而分布不同。在典型的制造过程中，临界点通常是将一个相系统初始分离为两相，以及添加活性成分的点。由于每种添加成分的溶解度对于确定混合物在视觉上是否是单一的均相很重要，因此通常应该获得这些数据，这些数据可能可以从光学显微镜获取以供审查。这对于以接近或超过其在产品可能暴露的任何温度下的溶解度的浓度，并被添加到制剂中的溶质来说尤其重要。Variations in the manufacturing procedure that occur after either of these events are likely to be critical to the characteristics of the finished product. This is especially true of any process intended to increase the degree of dispersion through reducing droplet or particle size (e.g., homogenization). Aging of the finished bulk formulation prior to packaging is critical and should be specifically addressed in process validation studies.在这些事件中的任何一个发生之后，制造程序的变化可能对成品的特性影响至关重要。这对于任何旨在通过减小液滴或颗粒尺寸（例如均化）来增加分散度的工艺来说尤其如此。在确定包装方案前完成的主体配方的老化研究至关重要，应在工艺验证研究中着重解决。B.General Stability Considerations稳定性研究The effect that SUPAC changes may have on the stability of the drug product should be eva1uated. For general guidance on conducting stability studies, see the FDA Guideline for Submitting d0cumentation for the Stability of Human Drugs and Biologics. For SUPAC submissions, the following points should also be considered:应评估SUPAC变化可能对药品稳定性产生的影响。有关进行稳定性研究的一般指导，请参阅美国食品药品监督管理局提交人类药物和生物制品稳定性文件的指南。对于SUPAC提交的文件，还应考虑以下几点：1.In most cases, except those involving scale-up, stability data from pilot scale batches will be acceptable to support the proposed change. 在大多数情况下，除了涉及放大的情况外，中试批次的稳定性数据将是可接受的，以支持拟讨论的变更。2.Where stability data show a trend towards potency loss or degradant increase under accelerated conditions, it is recommended that historical accelerated stability data from a representative prechange batch be submitted for comparison. It is also recommended that under these circumstances, all available long-term data on test batches from ongoing studies be provided in the supplement. Submission of historical accelerated and available long-term data would facilitate review and approval of the supplement.如果稳定性数据显示在加速条件下有效力损失或降解物增加的趋势，建议提交代表性的变化发生前的批次的历史加速稳定性数据进行比较。还建议在这些情况下，在补充资料中提供正在进行的研究中的所有可用的测试批次的长期数据。提交历史加速和可用的长期数据将有助于审查和批准补充资料3.A commitment should be included to conduct long-term stability studies through the expiration dating period, according to the approved protocol, on either the first or first three (see section III-VI for details) production batches, and to report the results in subsequent annual reports.应承诺根据批准的方案，在第一批或前三批（详见第III-VI节）生产批次的有效期内进行长期稳定性研究，并在随后的年度报告中报告结果。C.The Role of In Vitro Release TestingIVRT测试的作用The key parameter for any drug product is its efficacy as demonstrated in controlled clinical trials. The time and expense associated with such trials make them unsuitable as routine quality control methods. Therefore, in vitro surrogate tests are often used to assure that product quality and performance are maintained over time and in the presence of change. A variety of physical and chemical tests commonly performed on semisolid products and their components (e.g., solubility, particle size and crystalline form of the active component, viscosity, and homogeneity of the product) have historically provided reasonable evidence of consistent performance. More recently, in vitro release testing has shown promise as a means to comprehensively assure consistent delivery of the active component(s) from semisolid products.任何药品的关键参数都是其疗效，正如对照临床试验所证明的那样。与此类试验相关的时间和费用使其不适合作为常规质量控制方法。因此，通常使用体外替代测试来确保产品质量和性能在一段时间内保持不变。在历史角度看，通常对半固体产品及其组分进行的各种物理和化学测试（如活性组分的溶解度、粒度和结晶形式、产品的粘度和均匀性）提供了一致性能的合理证据。最近，体外释放测试（IVRT）已显示出作为一种全面确保半固体产品中活性成分递送一致性手段的前景。An in vitro release rate can reflect the combined effect of several physical and chemical parameters, including solubility and particle size of the active ingredient and rheological properties of the dosage form. In most cases, in vitro release rate is a useful test to assess product sameness between prechange and postchange products. However, there may be instances where it is not suitable for this purpose. In such cases, other physical and chemical tests to be used as measures of sameness should be proposed and discussed with the Agency. With any test, the metrics and statistical approaches to d0cumentation of “sameness” in quality attributes should be considered.体外释放率可以反映几个物理和化学参数的综合影响，包括活性成分的溶解度和粒径以及剂型的流变学特性。在大多数情况下，体外释放率是评估变更前和变更后产品之间产品相同性的有用测试。然而，在某些情况下，它可能不适合用于此目的。在这种情况下，申请人应提出并与机构讨论其他用作确保相同性措施的物理和化学测试。对于任何测试，都应该考虑质量属性中“相同性”的度量和统计方法。The evidence available at this time for the in vitro-in vivo correlation of release tests for semisolid dosage forms is not as convincing as that for in vitro dissolution as a surrogate for in vivo bioavailability of solid oral dosage forms. Therefore, the Center’s current position concerning in vitro release testing is as follows:目前，半固体剂型的体外-体内释放试验相关性的证据不如体外溶出作为固体口服剂型体内生物利用度的替代品的证据令人信服。因此，中心目前关于体外释放试验的立场如下：1.In vitro release testing is a useful test to assess product “sameness” under certain scale-up and postapproval changes for semisolid products.体外释放测试是一种有用的测试，用于评估半固体产品在某些放大和批准后变化下的产品“相同性”2.The development and validation of an in vitro release test are not required for approval of an NDA, ANDA or AADA nor is the in vitro release test required as a routine batch-to-batch quality control test.批准NDA、ANDA或AADA不需要体外释放试验的开发和验证，也不需要将体外释放试验作为常规的逐批质量控制试验。3.In vitro release testing, alone, is not a surrogate test for in vivo bioavailability or bioequivalence.单独的体外释放试验不是体内生物利用度或生物等效性的替代试验4.The in vitro release rate should not be used for comparing different formulations across manufacturers.体外释放率不应用于比较不同制造商的不同配方。This section of the guidance focuses on changes in excipients in the drug product. Qualitative changes in excipients should include only those excipients which are present in approved drug products for the specific route of administration. Quantitative changes in excipients should not exceed the amount previously approved in products with the same specific route of administration. The chronology of changes in components and composition should be provided. 2 Changes in components or composition that have the effect of adding a new excipient or deleting an existing excipient are defined as level 3 changes (see section III.C below), except as described below. These changes generally result in the need to change the labeling.本节指南的重点是药品中辅料的变化。辅料的定性变化应仅包括特定给药途径的批准药品中存在的辅料。辅料的定量变化不应超过具有相同特定给药途径的产品中先前批准的量。应提供成分和组成变化的时间顺序。2具有添加新辅料或删除现有辅料效果的成分或组成的变化被定义为3级变化（见下文第III.C节），以下所述情况除外。这些变化通常导致需要更改标签。Compositional changes in preservatives are considered separately and are not included as part of the total additive effect under sections III.A, B and C.防腐剂的成分变化是单独考虑的，不包括在第III.A、B和C节的总添加效应中。A.Level 1 Change一级变更1.Definition of Level定义Level 1 changes are those that are unlikely to have any detectable impact on formulation quality and performance1级变化是指不太可能对配方质量和性能产生任何可检测影响的变化Examples例如:Deletion or partial deletion of an ingredient intended to affect the color, fragrance, or flavor of the drug product.删除或部分删除旨在影响药品颜色、香味或风味的成分Any change in an excipient up to 5% of approved amount of that excipient. The total additive effect of all excipient changes should not be more than 5%. Changes in the composition should be based on the approved target composition and not on previous level 1 changes in the composition. A change in diluent (q.s. excipient) due to component and composition changes in excipient may be made and is excluded from the 5% change limit辅料的任何变化，最高可达该辅料批准量的5%。所有辅料变化的总添加效应不应超过5%。成分的变化应基于已批准的目标成分，而不是之前的1级成分变化。由于辅料的成分和组成变化，可能会导致稀释剂发生变化，且不包括在5%的变化范围内Change in a supplier of a structure forming excipient that is primarily a single chemical entity (purity$95%) or change in a supplier or technical grade of any other excipient.主要为单一化学实体的结构形成辅料供应商的变更（纯度为95%），或任何其他辅料的供应商或技术等级的变更2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements and stability testing.符合申报资料/药典标准的放行要求和稳定性测试Stability testing: First production batch on long-term stability reported in annual report.稳定性测试：年度报告中报告的第一批生产批的长期稳定性。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Annual report (all information including long-term stability data).年度报告（包括长期稳定性数据在内的所有信息）。B.Level 2 Change二级变更1.Definition of Level定义Level 2 changes are those that could have a significant impact on formulation quality and performance.2级变化是指潜在可能对配方质量和性能产生重大影响的变化。Examples:例如Changes of >5% and≤10% of approved amount of an individual excipient. The total additive effect of all excipient changes should not be more than 10%. Changes in the composition should be based on the approved target composition and not on previous level 1 or level 2 changes in the composition. Changes in diluent (q.s. excipient) due to component and composition changes in excipients are acceptable and are excluded from the 10% change limit.单个辅料批准量的变化>5%和≤10%。所有辅料变化的总添加效应不应超过10%。成分的变化应基于已批准的目标成分，而不是之前的1级或2级成分变化。由于辅料的成分和组成变化而引起的稀释剂的变化是可以接受的，并且不在10%的变化限制范围内。Change in supplier of a structure forming excipient not covered under level 1.1级未涵盖的结构形成赋形剂的供应商变更。Change in the technical grade of structure forming excipient.结构形成赋形剂技术等级的变化。Change in particle size distribution of the drug substance, if the drug is in suspension.如果药物处于混悬状态，则原料药粒度分布的变化。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements and executed batch records.符合申报资料/药典标准的放行要求和执行的批次记录。Stability testing: One batch with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.稳定性测试：在CBE补充中报告一批三个月的加速稳定性数据，在年度报告中报告的第一批生产的长期稳定性数据。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件The in vitro release rate of a lot of the new/modified formulation should be compared with that of a recent lot of comparable age of the pre-change formulation of the product. The median in vitro release rates (as estimated by the estimated slope from each cell, see section VII) of the two formulations should be demonstrated to be within acceptable limits using the testing procedure described in section VII (IN VITRO RELEASE TEST) below.一批新的/改良的制剂的体外释放率应与最近一批变化前产品的制剂的可比效期的产品的体外释放速率进行比较。应使用以下第VII节（体外释放试验）中所述的试验程序，证明两种制剂的中位体外释放率（通过每个扩散池的的斜率评估，见第VII节）在可接受的限度内。c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效性文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).CBE补充资料（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。C.Level 3 Change三级变更1.Definition of Level定义Level 3 changes are those that are likely to have a significant impact on formulation quality and performance.3级变化是指极可能对配方质量和性能产生重大影响的变化。Examples:例如Any qualitative and quantitative changes in an excipient beyond the ranges noted in level 2 change.辅料的任何定性和定量变化超出2级变化中注明的范围。Change in crystalline form of the drug substance, if the drug is in suspension.如果药物处于混悬状态，则药物结晶形式的变化。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements and executed batch records.符合申报资料/药典标准的放行要求和执行的批次记录。Significant body of information available: One batch with three months accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report可获取Significant body of information（见名词解释，下同）：prior approval supplemen中报告的一个批次的三个月加速稳定性数据和年度报告中报告的前三个生产批次的长期稳定性数据Significant body of information not available: Three batches with three months accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.不可获取Significant body of information：prior approval supplement中报告三个批次的三个月加速稳定性数据和年度报告中报告的前三个生产批次的长期稳定性数据。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放数据The in vitro release rate of the new/modified formulation should be established as a point of reference. Under this level 3 change, in vitro release d0cumentation is not required, but sponsors are encouraged to develop this information for use in subsequent changes under this guidance.新配方/改良配方的体外释放率应作为参考点。根据这一3级变更，不需要体外释放文件，但鼓励申请人开发这些信息，以便在本指南下的后续变更中使用。c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效性文件Full bioequivalence study on the highest strength, with in vitro release/other approach on the lower strength(s).最高剂量的完全生物等效性研究，较低剂量的体外释放/其他方法。3.Filing d0cumentation灌装文件Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).Prior Approval Supplement (PAS)（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。D.Preservative防腐剂For semisolid products, any change in the preservative may affect the quality of the product. If any quantitative or qualitative changes are made in the formulation, additional testing should be performed. No in vitro release d0cumentation or in vivo bioequivalence d0cumentation is needed for preservative changes.对于半固体产品，防腐剂的任何变化都可能影响产品的质量。如果配方发生任何定量或定性变化，则应进行额外的测试。防腐剂变更不需要体外释放文件或体内生物等效性文件。1.Level 1 Change一级变更a.Definition of Level定义Quantitatively 10% or less change in the approved amount of preservative.防腐剂批准量的定量变化为10%或更少。b.Test d0cumentation测试文件Application/compendial product release requirements.符合申报资料/药典标准的放行要求Preservative Effectiveness Test carried out at lowest specified preservative level.在最低规定防腐剂水平下进行的防腐剂有效性测试。c.Filing d0cumentation灌装文件Annual report年度报告2.Level 2 Change二级变更a.Definition of Level定义Quantitatively greater than 10% and up to 20% change in the approved amount of preservative.防腐剂批准量的定量变化大于10%，最高可达20%。b.Test d0cumentation测试文件Application/compendial product release requirements符合申报资料/药典标准的放行要求Preservative Effectiveness Test at lowest specified preservative level.最低规定防腐剂水平下的防腐剂有效性测试。c.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement.CBE补充。3.Level 3 change三级变更a.Definition of Level定义Quantitatively greater than 20% change in the approved amount of preservative (including deletion) or use of a different preservative.防腐剂批准量（包括删除）或使用不同防腐剂的定量变化超过20%。b.Test d0cumentationApplication/compendial product release requirements.符合申报资料/药典标准的放行要求。Preservative Effectiveness Test at lowest specified preservative level.最低规定防腐剂水平下的防腐剂有效性测试。Analytical method for identification and assay for new preservative.新防腐剂的鉴别和分析方法。Validation studies to show that the new preservative does not interfere with application/compendial test.验证研究表明，新防腐剂不会干扰申报资料/药典标准测试。Executed batch records执行的批次记录Stability testing: One batch with three months accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.稳定性测试：prior approval supplement中报告的一批三个月加速稳定性数据和年度报告中报告的第一批生产的长期稳定性数据。c.Filing d0cumentation灌装文件Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).Prior approval supplement（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。Manufacturing changes may affect both equipment used in the manufacturing process and the process itself.制造变更可能会影响制造过程中使用的设备和过程本身。A.Equipment设备1.Level 1 Change一级变更a.Definition of Level定义Change from nonautomated or nonmechanical equipment to automated or mechanical equipment to transfer ingredients. Change to alternative equipment of the same design and operating principles.将非自动化或非机械设备改为自动化或机械设备以转移配料。更改为具有相同设计和操作原理的替代设备。b.Test d0cumentation测试文件i.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records.符合申报资料/药典标准的放行要求。变更通知和更新的已执行批次记录的提交。Stability testing: First production batch on long-term stability reported in annual report.稳定性测试：年度报告中报告的第一批长期稳定性生产。ii.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要iii.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要c.Filing d0cumentationAnnual report (all information including long-term stability data).年度报告（包括长期稳定性数据在内的所有信息）。2.Level 2 Change二级变更a.Definition of Level定义Change in equipment to a different design or different operating principles. Change in type of mixing equipment, such as high shear to low shear and vice versa.将设备变更为不同的设计或不同的操作原理。混合设备类型变化，如高剪切到低剪切，反之亦然。b.Test d0cumentation测试文件i.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records符合申报资料/药典标准的放行要求。变更通知和提交更新的已执行批次记录Significant body of information available: One batch with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.可获得Significant body of information：在CBE报告补充一批三个月的加速稳定性数据，在年度报告中报告第一批生产批的长期稳定性数据。Significant body of information not available: Three batches with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.不可获得Significant body of information：年度报告中报告三个月加速稳定性数据的三个批次的CBE补充和前三个生产批次的长期稳定性数据。ii.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件The in vitro release rate of a lot of the dosage form prepared in new equipment should be compared with the release rate of a recent lot of comparable age of the product prepared using original equipment. The median in vitro release rates (as estimated by the estimated slope from each cell, see section VII) of the two formulations should be demonstrated to be within acceptable limits, using the testing procedure described in section VII (IN VITRO RELEASE TEST) below.在新设备中制备的批次的体外释放率应与使用原始设备制备的最近一批可比效期的产品的释放率进行比较。应使用以下第VII节（体外释放试验）中所述的试验程序，证明两种制剂的中位体外释放率（通过每个扩散池的斜率估计，见第VII节）在可接受的限度内。iii.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要c.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).CBE补充（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。3.Level 3 ChangeNo level 3 changes are anticipated in this category.预计这一类别不会发生3级变化。B.Process工艺1.Level 1 Change一级变更a.Definition of Level定义Process changes, including changes such as rate of mixing, mixing times, operating speeds, and holding times within approved application ranges. Also, order of addition of components (excluding actives) to either oil or water phase.工艺变化，包括在批准的应用范围内的混合速率、混合时间、操作速度和保持时间等变化。此外，也包括油相或水相中成分（不包括活性物质）的添加顺序。b.Test d0cumentation测试文件i.Chemistry d0cumentation化学文件None beyond application/compendial product release requirements.没有超出符合申报资料/药典标准的放行要求。ii.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要iii.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要c.Filing d0cumentation灌装文件Annual report年度报告2.Level 2 Change二级变更a.Definition of Level定义Process changes, including changes such as rate of mixing, mixing times, rate of cooling, operating speeds, and holding times outside approved application ranges for all dosage forms. Also, any changes in the process of combining the phases.工艺变化，包括混合速率、混合时间、冷却速率、操作速度和保持时间等超出所有剂型批准应用范围的变化。此外，合并阶段过程中的任何变化。b.Test d0cumentation测试文件i.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records.符合申报资料/药典标准的放行要求。变更通知和提交更新的已执行批次记录。Significant body of information available: One batch with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.可获得Significant body of information：在CBE补充中报告一批三个月的加速稳定性数据，在年度报告中报告第一批生产批的长期稳定性数据。Significant body of information not available: Three batches with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.不可获得Significant body of information：年度报告中报告了三个月加速稳定性数据的三个批次的CBE补充和前三个生产批次的长期稳定性数据。ii.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件The in vitro release rate of a lot of the dosage form prepared by the new/modified process should be compared with the in vitro release rate of a recent lot of comparable age of the dosage form prepared by the prechange process. The median in vitro release rates (as estimated by the estimated slope from each cell, see VII) of the lots prepared by the two processes should be demonstrated to be within acceptable limits, using the testing procedure described in section VII (IN VITRO RELEASE TEST) below.通过新的/改良的工艺制备的批次剂型的体外释放率应与变更前工艺制备的最近生产的可比效期的批次的体外释放速率进行比较。应使用以下第VII节（体外释放试验）中所述的试验程序，证明通过两种工艺制备的批次的体外释放率中位数（通过每个扩散池的斜率估计，见VII）在可接受的限度内。iii.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效性文件None.不需要c.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).CBE补充（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。3.Level 3 Change三级变更No level 3 changes are anticipated in this category.预计这一类别不会发生3级变化。This guidance recommends that the minimum batch size for the NDA pivotal clinical trial batch or the ANDA/AADA biobatch be at least 100 kg or 10% of a production batch, whichever is larger. Deviations from this recommendation should be discussed with the appropriate agency review division. All scale changes should be properly validated and may be inspected by appropriate agency personnel.本指南建议NDA关键临床试验批次或ANDA/AADA生物批次的最小批量至少为100 kg或生产批次的10%，以较大者为准。与本建议的偏差应与相应的机构审查部门进行讨论。所有规模变化都应经过适当验证，并可由适当的机构人员进行检查。A.Level 1 Change一级变更1.Definition of Level定义Change in batch size, up to and including a factor of ten times the size of the pivotal clinical trial/biobatch, where: (1) the equipment used to produce the test batch(es) are of the same design and operating principles; (2) the batch(es) is manufactured in full compliance with cGMPs; and (3) the same standard operating procedures (SOPs) and controls, as well as the same formulation and manufacturing procedures, are used on the test batch(es) and on the full-scale production batch(es).批次大小的变化，最大为关键临床试验/生物批次大小的十倍，其中：（1）用于生产试验批次的设备具有相同的设计和操作原理；（2） 该批次的生产完全符合cGMP；以及（3）在试验批次和全量生产批次上使用相同的标准操作程序和控制，以及相同的配方和制造程序。2.Test d0cumentationa.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records in annual report. Stability testing: First production batch on long-term stability reported in annual report.符合申报资料/药典标准的放行要求。变更通知和年度报告中提交更新的已执行批次记录。稳定性测试：年度报告中报告的第一批长期稳定性生产。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Annual report (all information including long-term stability data)年度报告（包括长期稳定性数据在内的所有信息）B.Level 2 Change二级变更1.Definition of Level定义Changes in batch size from beyond a factor of ten times the size of the pivotal clinical trial/biobatch, where: (1) the equipment used to produce the test batch(es) are of the same design and operating principles; (2) the batch(es) is manufactured in full compliance with cGMPs; and (3) the same standard operating procedures (SOPs) and controls, as well as the same formulation and manufacturing procedures, are used on the test batch(es) and on the full-scale production batch(es).批次大小的变化超过关键临床试验/生物批次大小的十倍，其中：（1）用于生产试验批次的设备具有相同的设计和操作原理；（2） 该批次的生产完全符合cGMP；以及（3）在试验批次和全量生产批次上使用相同的标准操作程序和控制，以及相同的配方和制造程序。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records.符合申报资料/药典标准的放行要求。变更通知和提交更新的已执行批次的记录。Stability testing: One batch with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report稳定性测试：在CBE补充中报告一批三个月的加速稳定性数据，在年度报告中报告第一批生产的长期稳定性数据b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件The in vitro release rate of a lot of the scaled-up batch should be compared with the in vitro release rate of a recent lot, of comparable age, of the prechange scale. The median in vitro release rates (as estimated by the estimated slope from each cell, see section VII) of the lots of the two scales should be demonstrated to be within acceptable limits, using the testing procedure described in section VII (IN VITRO RELEASE TEST) below.应将一批放大批次的体外释放率与最近一批具有可比效期的变化前的产品的体外释放速率进行比较。应使用以下第VII节（体外释放试验）中所述的试验程序，证明两种量表批次的体外释放率中位数（通过每个扩散池的斜率评估，见第VII节）在可接受的范围内。c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentationChanges being effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data)CBE补充（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）C.Level 3 Change三级变更No level 3 changes are anticipated in this category.预计这一类别不会发生3级变化。I.MANUFACTURING SITE制造场所Manufacturing site changes consist of changes in location in the site of manufacture, packaging/filling operations, and/or testing for both company owned and contract manufacturing facilities and do not include any other level 2 or 3 changes, e.g., changes in scale, manufacturing (including process and/or equipment), and components or composition. New manufacturing locations should have had a satisfactory cGMP inspection within the past two years.制造现场变更包括公司自身和协议制造商的制造现场位置、包装/灌装操作和/或测试的变更，不包括任何其他2级或3级变更，例如规模、制造（包括工艺和/或设备）以及组件或组成的变更。新的生产地点应该在过去两年内通过了令人满意的cGMP检查。A stand-alone analytical testing laboratory site change may be submitted as a changes being effected supplement if the new facility has a current and satisfactory cGMP compliance profile with FDA for the type of testing operation in question. The supplement should contain a commitment to use the same test methods employed in the approved application, written certification from the testing laboratory stating that they are in conformance with cGMPs, and a full descr1ption of the testing to be performed by the testing lab. If the facility has not received a satisfactory cGMP inspection for the type of testing involved, a prior approval supplement is recommended. No stability data are needed for a change in a stand alone analytical facility.如果新检测实验相关检测操作具有令人满意的cGMP合规性，达到FDA要求，则可提交独立分析检测实验室场地变更，作为CBE补充。补充文件应包含使用批准申请中使用的相同测试方法的承诺、测试实验室的书面证明，说明这些方法符合cGMP，以及测试实验室将进行的测试的完整描述。如果实验室未收到令人满意的cGMP检查，建议进行prior approval supplement。独立分析设施的变化不需要稳定性数据。A.Level 1 Change一级变更1.Definition of Level定义Level 1 changes consist of site changes within a single facility where the same equipment, standard operating procedures (SOPs), environmental conditions (e.g., temperature and humidity) and controls, and personnel common to both manufacturing sites are used, and where no changes are made to the manufacturing batch records, except for administrative information and the location of the facility. Common is defined as employees already working on the campus who have suitable experience with the manufacturing process.一级变更包括单个设施内的现场变更，其中使用了相同的设备、标准操作程序（SOP）、环境条件（如温度和湿度）和控制装置，以及两个制造现场共用的人员，并且除了管理信息和设施位置外，不对制造批次记录进行任何变更。通常被定义为已经在工厂工作的员工，他们在制造过程中有适当的经验。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件None beyond application/compendial product release requirements.没有超出符合申报资料/药典标准的放行要求。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Annual report.年度报告B.Level 2 Change二级变更1.Definition of Level定义Level 2 changes consist of site changes within a contiguous campus, or between facilities in adjacent city blocks, where similar equipment, standard operating procedures, (SOPs), environmental conditions (e.g., temperature and humidity) and controls, and personnel common to both manufacturing sites are used, and where no changes are made to the manufacturing batch records, except for administrative information and the location of the facility.2级变更包括相邻园区内或相邻城市街区设施之间的现场变更，使用类似的设备、标准操作程序（SOP）、环境条件（如温度和湿度）和控制措施，以及两个制造现场共用的人员，并且不更改制造批记录，除了管理信息和设施的位置。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Location of new site and updated executed batch records. None beyond application/compendial product release requirements.新设施的位置和更新的已执行批次记录。没有超出符合申报资料/药典标准的放行要求。Stability testing: First production batch on long-term stability reported in annual report.稳定性测试：年度报告中报告的第一批长期稳定性生产。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件None.不需要c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement; annual report (long-term stability data).CBE补充；年度报告（长期稳定性数据）。C.Level 3 Change三级变更1.Definition of Level定义Level 3 changes consist of a site change in manufacturing site to a different campus. A different campus is defined as one that is not on the same original contiguous site or where the facilities are not in adjacent city blocks. To qualify as a Level 3 change, similar equipment, SOPs, environmental conditions, and controls should be used in the manufacturing process at the new site. Changes should not be made to the manufacturing batch records except when consistent with other level 1 changes. Administrative information, location, and language translation may be revised as needed.第3级变更包括将生产现场变更为不同的园区。不同的园区被定义为不在同一原始相邻场地上，或者设施不在相邻的城市街区。为了符合3级变更的资格，在新工厂的制造过程中应使用类似的设备、SOP、环境条件和控制措施。除非与其他1级更改一致，否则不应对生产批次记录进行更改。行政信息、地点和语言翻译可能会根据需要进行修订。Any change to a new contract manufacturer also constitutes a level 3 change.对新协议制造商的任何变更也构成3级变更。2.Test d0cumentation测试文件a.Chemistry d0cumentation化学文件Location of new site and updated executed batch records.新设施的位置和更新的已执行批次记录。Application/compendial product release requirements.符合申报资料/药典标准的放行要求。Significant body of information available: One batch with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report可获得Significant body of information：年度报告中报告的一批具有三个月加速稳定性数据的CBE补充和前三个生产批次的长期稳定性数据Significant body of information not available: Three batches with three months accelerated stability data reported in changes being effected supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.不可获得Significant body of information：年度报告中报告三个月加速稳定性数据的三个批次的CBE补充和前三个生产批次的长期稳定性数据。b.In Vitro Release d0cumentation体外释放文件The in vitro release rate of a lot of the dosage form from the new manufacturing site should be compared with the in vitro release rate of a recent lot of comparable age of the dosage form manufactured at the prior site. The median in vitro release rates (as estimated by the estimated slope from each cell, see section VII) of the lots from the two sites should be demonstrated to be within acceptable limits, using the testing procedure described in section VII (IN VITRO RELEASE TEST) below.从新的生产地点的批次体外释放速率应与在先前生产地点最近生产的可比效期的批次的体外释放率进行比较。应使用以下第VII节（体外释放试验）中所述的试验程序，证明两个部位批次的体外释放率中位数（通过每个扩散池的斜率评估，见第VII节）在可接受的范围内。c.In Vivo Bioequivalence d0cumentation体内生物等效文件None.不需要3.Filing d0cumentation灌装文件Changes being effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).CBE补充（包括加速稳定性数据在内的所有信息）；年度报告（长期稳定性数据）。原文内容已经过时，建议参考最新的《In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》（超链接）The design of in vivo bioequivalence studies for semisolid dosage forms varies depending on the pharmacological activity of the drug and dosage form. A brief general discussion of such tests follows.半固体剂型的体内生物等效性研究的设计因药物和剂型的药理活性而异。以下是对此类试验的简要概述。Objective:目标To d0cument the bioequivalence of the drug product for which the manufacture has been changed, as defined in this guidance, compared to the drug product manufactured prior to the change or compared to the reference listed drug (RLD).记录本指南中定义的变更生产的药品与变更前生产的药品相比或与参比药物（RLD）相比的生物等效性。Design:设计The study design is dependent on the nature of the active drug. The bioequivalence study can be a comparative skin blanching study as in glucocorticoids (FDA, Topical Dermatological Corticosteroids: In Vivo Bioequivalence, June 2, 1995.) or a comparative clinical trial or any other appropriate validated bioequivalence study (e.g., dermatopharmacokinetic study) for the topical dermatological drug product.研究设计取决于活性药物的性质。生物等效性研究可以是与糖皮质激素类似的比较性皮肤漂白研究（美国食品药品监督管理局，局部皮肤科皮质类固醇：体内生物等效性，1995年6月2日）。Analytical Method:分析方法The assay methodology selected should ensure specificity, accuracy, interday and intraday precision, linearity of standard curves, and adequate sensitivity, recovery, and stability of the samples under the storage and handling conditions associated with the analytical method.所选的分析方法应确保样品在与分析方法相关的储存和处理条件下的特异性、准确性、日间和日间精密度、标准曲线的线性以及足够的灵敏度、回收率和稳定性。GLOSSARY OF TERMS术语表Approved Target Composition: The components and amount of each ingredient for a drug product used in an approved pivotal clinical study or bioequivalence study.Batch: A specific quantity of a drug or other material produced according to a single manufacturing order during the same cycle of manufacture and intended to have uniform character and quality, within specified limits. (21 CFR 210.3(b)(2)).Contiguous Campus: Contiguous or unbroken site or a set of buildings in adjacent city blocks.Creams/Lotions: Semisolid emulsions that contain fully dissolved or suspended drug substances for external application. Lotions are generally of lower viscosity.Diluent: A vehicle in a pharmaceutical formulation commonly used for making up volume and/or weight (e.g., water, paraffin base).Drug Product: A drug product is a finished dosage form (e.g., cream, gel, or ointment) in its marketed package. It also can be a finished dosage form (e.g., tablet, capsule, or solution) that contains a drug substance, generally, but not necessarily, in association with one or more other ingredients (21 CFR 314.3(b)).Drug Release: The disassociation of a drug from its formulation thereby allowing the drug to be distributed into the skin or be absorbed into the body where it may exert its pharmacological effectDrug Substance: An active ingredient that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or to affect the structure or any function of the human body, but does not include intermediates used in the synthesis of such ingredient (21 CFR 314.3(b))Emulsion: Emulsions are two phase systems in which an immiscible liquid (dispersed phase) is dispersed throughout another liquid (continuous phase or external phase) as small droplets. Where oil is the dispersed phase and an aqueous solution is the continuous phase, the system is designated as an oil-in-water emulsion. Conversely, where water or an aqueous solution is the dispersed phase and oil or oleaginous material is the continuous phase, the system is designated as a water-in-oil emulsion. Emulsions are stabilized by emulsifying agents that prevent coalescence, the merging of small droplets into larger droplets and, ultimately, into a single separated phase. Emulsifying agents (surfactants) do this by concentration in the interface between the droplet and external phase and by providing a physical barrier around the particle to coalesce. Surfactants also reduce the interfacial tension between the phases, thus increasing the ease of emulsification upon mixing. Emulsifying agents substantially prevent or delay the time needed for emulsion droplets to coalesce. Emulsification is the act of forming an emulsion. Emulsification can involve the incorporation of a liquid within another liquid to form an emulsion or a gas in a liquid to form a foamFormulation: A listing of the ingredients and quantitative composition of the dosage form.Gel: A semisolid system in which a liquid phase is constrained within a three dimensional, crosslinked matrix. The drug substance may be either dissolved or suspended within the liquid phaseHomogenization: A method of atomization and thereby emulsification of one liquid in another in which the liquids are pressed between a finely ground valve and seat under high pressure (e.g., up to 5,000 psi).Internal phase: The internal phase or the dispersed phase of an emulsion comprises the droplets that are found in the emulsion.In Vitro Release Rate: Rate of release of the active drug from its formulation, generally expressed as amount/unit area/time 0.5.Ointment: An unctuous semisolid for topical application. Typical ointments are based on petrolatum. An ointment does not contain sufficient water to separate into a second phase at room temperature. Water soluble ointments may be formulated with polyethylene glycol.Pilot Scale Batch: The manufacture of drug product by a procedure fully representative of and simulating that intended to be used for full manufacturing scale.Preservative: An agent that prevents or inhibits microbial growth in a formulation to which it has been added.Process: A series of operations, actions and controls used to manufacture a drug product.Scale-up: The process of increasing the batch sizeScale-down: The process of decreasing the batch size.Shear: A strain resulting from applied forces that cause or tend to cause contiguous parts of a body to slide relative to one another in direction parallel to their plane of contact. In emulsification and suspensions, the strain produced upon passing a system through a homogenizer or other milling device.Low shear: Processing in which the strain produced through mixing and/or emulsifying shear is modest.High shear: Forceful processes which, at point of mixing or emulsification place a great strain on the product. Homogenization, by its very nature, is a high shear process which leads to a small and relatively uniform emulsion droplet size. Depending on their operation, mills and mixers are categorized as either high shear or low shear devices.Significant Body of Information: A significant body of information on the stability of the product is likely to exist after five years of commercial experience for new molecular entities , or three years of commercial experience for new dosage forms.Structure Forming Excipient: An excipient which participates in the formation of the structural matrix which gives an ointment, cream or gel etc., its semisolid character. Examples are gel forming polymers, petrolatum, certain colloidal inorganic solids (e.g., bentonite), waxy solids (e.g., cetyl alcohol, stearic acid), and emulsifiers used in creams.Strength: Strength is the concentration of the drug substance (for example, weight/weight, weight/volume, or unit dose/volume basis), and/or the potency, that is, the therapeutic activity of the drug product as indicated by appropriate laboratory tests or by adequately developed and controlled clinical data (expressed, for example, in terms of units by reference to a standard) (21 CFR 210.3(b)(16)). For semisolid dosage forms the strength is usually stated as a weight/weight (w/w) or weight/volume (w/v) percentage.Suspending agent: An excipient added to a suspension to control the rate of sedimentation of the active ingredients.Technical grade: Technical grades of excipients differ in their specifications and intended use. Technical grades may differ in: (1) specifications and/or functionality, (2) impurities, and (3) impurity profiles.Validation: A procedure to establish d0cumented evidence that provides a high degree of assurance that a specific process or test will consistently produce a product or test outcome meeting its predetermined specifications and quality attributes. A validated manufacturing process or test is one that has been proven to do what it purports or is represented to do. The proof of process validation is obtained through collection and eva1uation of data, preferably beginning with the process development phase and continuing through the production phase. Process validation necessarily includes process qualification (the qualification of materials, equipment, systems, building, personnel), but it also includes the control of the entire processes for repeated batches or runs.参考文献：《GUIDANCE FOR INDUSTRY Nonsterile Semisolid Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence d0cumentation SUPAC-SS》GuidanceforIndustry NonsterileSemisolidDosageForms Scale UpandPostapprovalChanges  Chemistry,Manufacturing,andControls InVitroReleaseTestingandInVivo Bioequivalenced0cumentation.pdf

时间：2023年5月16日-5月17日地点：北京京大国际大酒店（北京市亦庄经济开发区荣华中路20号）展位号：三楼H57

双相释药系统具有两个不同的释放相，根据其释放特点可分为速释-缓释型、速释-控释型、速释-定时释放型制剂。双相释药系统可调节药物的释药速率、降低毒副作用、减轻胃肠道刺激、提高生物利用度等，为临床提供更灵活的给药方案。本次研究案例的双相释药制剂为速释-缓释型，其缓释组分已经由客户使用传统溶出方法完成了体外释放度研究，其与参比制剂的体外释放结果相似性良好。而对于速释组分，由于在传统溶出方法的测试条件下释放过于快速，其体外释放测试结果无法有效评估待测样品与参比制剂的相似性。根据我们以往的应用开发经验，流池法在进行速释组分的体外释放度研究时，比传统溶出方法更有优势。故本次研究将使用流池法溶出系统进行相关体外释放度测定，目标是获得有区分力的测试结果。20世纪50年代，流池法开始应用于口服制剂的药物释放度试验。20世纪90年代，流池法正式被收载入美国药典，成为USP Apparatus 4。随后，流池法被陆续收载入欧洲药典、日本药典等重要药典中。中国药典2020版亦正式收载流池法。流池法溶出系统一般包括：用于储存溶出介质的容器，输送溶出介质的恒流泵，流通池，保持溶出介质温度的恒温水浴，以及自动取样工作站。流池法主要有两种运行模式，分别是：开环模式：进入流通池的溶出介质一直是空白不含API，溶出介质的体积由流速和实验时长决定。流出流通池的样品溶液不回到溶出介质储存容器，而是进入自动取样工作站。样品溶液可以全部收集、分时间段收集或按照分流比收集。闭环模式：流出流通池的样品溶液将返回到溶出介质储存容器中并充分搅拌均匀，自动取样工作站从溶出介质储存容器中进行取样。本研究将使用流池法的开环模式。在开环模式下，流池法溶出系统的取样时间间隔可以比传统溶出方法更小（例如：锐拓RT7的开环模式下最小取样时间间隔可以达到30秒），从而更加精准地测定速释组分的体外释放度。使用流池法进行片剂的体外释放度测定时，一般可以选用大池（Large Cell）装置或小池（Small Cell）装置。大池和小池的主要区别在于两者的池体内径不同，在相同流速情况下小池内的流体剪切力会大于大池内的流体剪切力。根据本次测试样品的大小和速释组分的释放特点，我们选择大池装置进行流池法测试。大池装置的锥体底部会放置一颗5mm直径的红宝石球，并在锥体部分填充指定质量的1mm直径的玻璃珠。在进行流通池溶出方法的开发过程中，应该充分评估关键测试参数对样品溶出释放结果的影响。本案例将探讨溶出介质和流速对样品速释组分体外释放度的影响。溶出介质中的缓冲体系、pH值、表面活性剂，是影响样品溶出释放的关键因素。方法开发时应该充分考察溶出介质对样品释放的影响。典型的溶出介质一般包括：盐酸溶液、pH范围为1.2~7.5的缓冲液（磷酸盐或醋酸盐）、模拟胃液或肠液（含酶或不含酶）和水。对于某些药物，其自身与某些缓冲液或缓冲盐的不相容性可能会影响溶出介质中缓冲体系的选择。另外，所用缓冲液和酸的摩尔浓度可能会影响溶出介质的增溶效果。在本次研究案例中，我们评估了不同pH值和缓冲体系的溶出介质对样品速释组分的释放度的影响。下图呈现的是其中三种溶出介质的测试结果：溶出介质中一般会添加一定比例的表面活性剂以提高药物的溶解度。表面活性剂的浓度、种类、等级和纯度都会影响其增溶效果。另外需要注意的是，药典不建议使用含水-有机溶剂的混合物作为溶出介质，除非有合适的理由。在本次研究案例中，我们评估了在相同pH缓冲体系下，不同表面活性剂的不同浓度对样品速释组分的释放度的影响。下图呈现的是其中三种表面活性剂浓度的测试结果（表面活性剂浓度：Medium A ＜ Medium B ＜ Medium C）：测试结果显示，随着溶出介质中表面活性剂浓度的上升，样品速释组分的释放速度明显加快。溶出介质的流速是流通池溶出方法的关键测试参数，方法开发时应该充分考察流速对样品释放的影响。在本研究过程中，我们评估了在相同溶出介质的情况下，不同流速对样品释放度的影响。为了更直观地呈现测试结果，我们将开环模式下测得的浓度-时间微分曲线换算为常见的累积溶出率-时间曲线：测试结果显示：溶出介质的流速越高，速释组分的释放速率越快。流通池内的流体剪切力会随着流速上升而增大，速释组分更快被溶蚀，其中的原料药更快地溶出进入介质中。另外，根据Nernst & Brunner的扩散层模型，溶出率与扩散层两边的浓度差（Cs-C）成正比，与扩散层的厚度（h）成反比。由于在开环模式下流入流通池内的介质都是新鲜的。更快的流速意味着本体溶液中原料药的浓度更低，扩散层两边的浓度差更大，溶出速率更快。此外，更快的流速也会一定程度上减少扩散层的厚度，使得溶出速率加快。为了确定释放度测定方法的区分力，我们采用具有不同质量属性的自研样品与参比制剂进行对比研究。本文选取了参比制剂和其中两种自研样品，在合适测定条件下的体外释放度结果，并以浓度-时间微分曲线呈现：评价生物等效性的主要药动学参数为AUC和Cmax，如果在AUC基本一致的情况下，Cmax 可以部分反映药物体内吸收的快慢。同理，我们可以根据体外释放度测试获得的浓度-时间微分曲线的Cmax 来预测自研样品和参比制剂在体内吸收速度的差异。根据上图的测试结果，我们不难发现：（1）对于两种不同质量属性的自研样品：虽然两者的Cmax基本一致，但是达到Cmax的时间（Tmax）是有区别的，自研样品A的速释组分释放速度比自研样品B快。本流通池测定方法能够有效区分不同质量属性自研样品的体外释放度差异。（2）对于参比制剂和自研样品：参比制剂的Cmax小于两种自研样品，且参比制剂到达Cmax的时间（Tmax）比两种自研样品都慢。我们有理由预测，自研样品速释组分的体内吸收速度会较参比制剂快，并有可能影响其生物等效性。此测试结果为后续的处方和工艺参数优化提供了很好的数据支持。在药物研发过程中，我们都希望建立有效的溶出释放度测定方法，该方法能区分不同批次产品的质量，最理想的情况就是所有生物不等效的批次都能被检测发现，从而将生物等效性试验批的生物等效性研究结果外推至商业批。相比于传统溶出方法，流池法在方法区分力和生物等效性预测方面具有明显优势，更能够满足我们在药物研发过程中对样品体外释放度测试的需求，其测试结果对处方和工艺参数优化也更有指导意义。进一步地，得益于锐拓RT7流池法溶出系统更先进的开环取样模式，使我们能够快速且准确地收集到样品速释组分在快速释放时间段内的溶出数据（前10分钟的取样间隔为1分钟），并有效地区分不同质量属性的自研样品以及自研样品与参比制剂之间的差异，成功达到本次研究的目标。