细菌依赖多药物耐受性智取抗生素

        对一种关键细菌蛋白结构的解析揭开了细菌智取抗生素的生物化学秘密.研究人员们发表了他们的一系列多重药物耐受实验的结果,药物耐受性是指细菌可以休眠和忍受抗生素,之后还能苏醒并继续侵害寄主的现象.致病性细菌引发的多种疾病常常是顽固性的,这些致病菌（例如大肠杆菌、铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌等）的药物耐受性是造成细菌性疾病反复发作的一个原因. 杜克大学生物化学系的主席Richard G. Brennan教授是本项研究的通讯作者,他说：“为何百万分之一的细菌能变成顽固性疾病反复发作的一个原因,我们还没有完全理解,当细菌变得顽固时,药物就很难有效地根除这些感染.

        多重药物耐受性并不同于我们常说的多重药物抗药性 Brennan解释说：“多重药物抗药性,是指细菌通过一系列的机制,使自身变成能够抵抗越来越高浓度抗生素的菌株；而多重药物耐受性是指由于细菌是顽固性的,因此药物不能发挥作用.这种持留菌只是简单地躲避大多数药物,当环境安全时,它们又重新出来、重新感染,但是它们本身并没有发生变异.” 研究者们接下来的要做的就是继续他们的结构和生物化学研究,更进一步了解HipA蛋白在细胞中的多种靶标,以及这种持留性是如何蔓延至整个细胞的.最终我们或许可以找到一个具有高度针对性的药物疗法. Brennan说：“我们最终能找到如何抑制蛋白来关闭细菌或至少是这些类型细菌的多重抗药耐受性的方法. Schumacher和Brennan认为,该项目是解释为何基础科学对改善临床治疗和开发新疗法具有重要意义的极好例子.Brennan说：“这一研究是很好的,因为它向大家展示了：我们目前所做的基础研究对于深入了解下游疾病和开发新疗法等一系列工作具有非常广泛的影响.”

       多重药物耐受性根源于一种蛋白激酶分子——HipA,它能使一些细菌细胞进入休眠状态.最终,这些占细菌总量百万分之一的“持留菌”苏醒过来,继续生长并开始新一轮的感染过程.

本项研究的领导者、杜克大学的生物化学教授Maria A. Schumacher博士说：“对于它们来说,这是一种非常聪明的做法,也是它们能如此顽固地感染寄主的一个深层原因.”

       通过分析HipA介导系统的结构和生物化学组分,该小组能够弄清这一蛋白的作用原理.研究小组成员之一的Schumacher是一名资深的结构生物学家,他利用X-射线晶体照像术获得了HipA原子水平的三维结构.对HipA结构的解析有助于我们更好地理解为何一种简单的修饰影响了HipA的活性.

         Schumacher说：“这种简单的修饰过程名为磷酸化,它影响了调控细菌顽固性特征的其它蛋白的活性.然而,HipA过度的磷酸化可能导致细胞发生不利事件,所以HipA会通过一个异常的自我磷酸化来关闭自身表达,这将导致修饰区域完全紊乱.确切地说,这种蛋白的内部结构会暴露在外面.据我们所知,还从来没有人看到过任何蛋白以这种形式出现,HipA的作用机制是非常不同寻常的,从结构生物学的角度来看,这是一个非常激动人心的发现.

Apelin 脂肪炎症因子Apelin抗体

ATP4B 氢钾ATP酶通道蛋白抗体

ATP5A ATP5A抗体

Arg3.1 即刻早期基因ARC抗体

ARF6 ADP核糖基化因子6抗体

Aromatase 芳香化酶抗体

Artemin Artemin抗体

ADRA1A alpha 1肾上腺素能受体A抗体

Angiotensin II Type 1 Receptor 血管紧张素Ⅱ-1型受体抗体

ATF3 活化转录因子3抗体

APJ Receptor 血管紧缩素样蛋白1抗体

APG7 自噬相关蛋白7抗体

ANTXR2 炭疽毒素受体2抗体

ATG4C 自噬相关蛋白4C抗体

APG5L 自噬蛋白5/细胞凋亡的特异性蛋白抗体

ARSA 芳基硫酸酯酶A抗体

ACA11 拟南芥ACA11抗体

AHA3 AHA3抗体（拟南芥）