新改良让基因治疗更有效

沪震实业

2016/04/08 14:54

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“睡美人”转座子被人们广泛用于基因组改造，在白血病和淋巴瘤的临床试验中表现出很大的潜力。EMBL的科学家们最近解析了“睡美人”转座子的关键结构，并在此基础上进行改良，大大提升了该转座子插入基因的效率。这项研究发表在三月三十一日的Nature Communications杂志上。

在白血病和淋巴瘤治疗中，“睡美人”转座子被用来给患者T细胞插入基因。这些经过改造的T细胞回到患者体内之后，能够搜索并摧毁癌细胞。这种方法比依赖病毒载体的基因治疗简单得多，成本也比较低。正因如此，“睡美人”转座子吸引了众多医药企业，很快进入了临床试验。

治疗性T细胞的改造和挑选需要时间，这是基因治疗的一大瓶颈。T细胞改造和移植得越快，患者预后情况就越好，治疗费用也越低。然而迄今为止人们只能根据推测对“睡美人”转座子进行改良。为此，EMBL研究人员确定了“睡美人”活性区域的结构。

比CRISPR更有效

在插入基因进行治疗方面，像“睡美人”这样的转座子比CRISPR/Cas9更有优势。CRISPR/Cas9能在特定位点切割基因组，是去除遗传学错误的理想途径。不过，CRISPR/Cas9不能直接插入基因片段，而是依赖细胞的修复机制。“睡美人”转座子可以直接将自己携带的片段插入基因组，而且它的效率已经得到了显著提高。“我们设计的变体比现有版本的效率高30%，”领导这项研究的Orsolya Barabas说。

去年五月科学家们发现，被寄予厚望的基因疗法可能无法像人们预想的那样彻底解决问题。顶级医学期刊《新英格兰医学》发布的两项临床试验表明，旨在恢复视力的基因疗法会在几年内失效。

去年七月，哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员通过基因治疗，成功使遗传性耳聋的小鼠恢复了听力。这一成果发表在Science Translational Medicine杂志上，为治疗基因突变引起的听力损失奠定了基础。

RNAi通过引入siRNA或者shRNA让细胞降解相应的mRNA，根据功能缺失表型来进行基因筛选。不过RNAi比较容易出现错误。加州大学旧金山分校的研究团队通过建立超复杂混合shRNA文库，在很大程度上克服了RNAi用于全基因组筛选时的脱靶效应。他们通过系统改良进一步增强了shRNA的活性，向人们展示了靶标人类和小鼠基因组的新一代shRNA文库。这一成果发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。研究表明，新一代RNAi文库在测试中的表现与CRISPRi旗鼓相当。