细胞膜为嵌入膜中的蛋白质提供了一定的支持,基于这一事实Urban尝试去改变细胞膜的一些物理特性,看看一些变化是否会改变菱形蛋白酶切割哪种蛋白质。
他用两种化合物处理了人类细胞:一种可使得细胞膜更加柔软,另一种可改变细胞膜的形状。如猜想的那样,菱形蛋白酶开始切割通常情况下不会切割的蛋白质:β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和信号蛋白Delta,同时继续切割它们的标准“客户”。 Urban说,这表明这些酶丧失了区别客户和非客户的能力,或是当细胞膜发生改变时非客户蛋白开始表现得像客户蛋白。
近期的一些研究检测了某些处方NSAIDs修复γ分泌酶功能的能力。γ分泌酶是另一种膜蛋白酶,有100多种不同的客户蛋白,其中最出名的就是APP。 当γ分泌酶在“错误”的位点切割APP时,它生成的一些短蛋白质片段会在大脑中聚集成块,进而引起阿尔茨海默氏症。
根据这些研究,一些批准用于治疗严重关节炎的处方NSAIDs,例如氟比洛芬(flurbiprofen),可使得γ分泌酶不太可能在错误的位点切割APP,但对于它们如何做到这一点的还不清楚。
如果药物可通过改变细胞膜来改变γ分泌酶的活性,研究人员认为它们或许可对菱形蛋白酶产生相似的影响。因此,Urban用氟比洛芬、吲哚美辛和舒林酸处理了细胞,药物的浓度与按允许剂量服用它们的患者血液中的药物浓度相似。菱形蛋白酶再次切割它们不应该切割的如APP和Delta一类的客户蛋白,与用改变膜的化合物处理的结果一样。
当用非处方NSAIDS,如阿司匹林、布洛芬和萘普生等处理细胞之时,菱形蛋白酶切割的客户蛋白范围略有增加。
为了测试NSAIDs对于细胞膜的直接影响,Urban利用了一种工具来测量熔解温度。细胞膜中的分子组成可以提高或降低它“熔解”的温度。“较低的熔解温度意味着细胞膜更加的柔软,研究人员发现相同的处方NSAIDs降低了细胞膜的熔解温度,导致了菱形蛋白酶去切割非客户蛋白。
副作用有可能是由于它们影响了细胞膜和酶所致。我们的研究还告诫了试图将新药靶向细胞膜,或是希望提高已批准药物持续时间或剂量的药物开发者。细胞膜丧失平衡会导致一些后果。
这项研究的一个好处是,可以利用研究人员的这种方法来测试新药是否可导致细胞膜改变。现在我们可以利用菱形蛋白酶作为预测物,来预测药物可能对细胞膜和它的一些酶产生的影响,
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