兽药残留第一谈

农业农村部、国家卫生健康委员会、国家市场监督管理总局于2019年9月6日发布的《食品安全国家标准  食品中兽药最大残留限量》（GB 31650-2019） ，已于2020年4月1日实施。此次发布的食品中兽药最大残留限量标准规定了267种（类）兽药在畜禽产品、水产品、蜂产品中的2191项残留限量及使用要求（其中允许用于食品动物，但不需要制定残留限量标准的兽药154 种;允许用于食品动物，但需要制定残留限量标准的兽药104 种；允许用于食品动物，但不得在动物性食品中检出的兽药 9 种），基本覆盖了我国常用兽药品种和主要食品动物及组织，标志着我国兽药残留标准体系建设进入新阶段。

了解几个定义：

1、兽药最大残留限量(Maximum Residue Limit, MRL)  对食品动物用药后，允许存在于食物表面或内部的该兽药残留的最高量/浓度（以鲜重计，表示为μg/kg）。

2、兽药残留(Veterinary Drug Residue) 指食品动物用药后，动物产品的任何食用部分中与所有药物有关的物质的残留，包括原型药物或/和其代谢产物。

3、最大无作用剂量(No Observable Effect Level) 是指药物对动物不产生任何副作用的最大剂量。

4、每日允许摄入量(Acceptable Daily Intake, ADI)  是指人一生中每日从食物或饮水中摄取某种物质而对健康没有明显危害的量，以人体重为基础计算，单位：μg/kg体重/天。

5、靶组织(Target tissue)  是指药物（原药+代谢物）残留浓度最高，存留时间最长的可食组织。

6、残留标示物(Marker Residue)  指在靶组织中存留时间最长、最后排出的残留物（药物或代谢物）。

7、总残留(Total Residue)  指对食品动物用药后，动物产品的任何食用部分中药物原型或/和其所有代谢产物的总和。

兽药残留限量是如何制定的呢？

兽药残留限量标准的制订是一项综合性工作，涉及毒理学、微生物学、药理学、分析化学等多种学科，基于一系列科学数据及风险评估过程。残留限量标准制订过程一般包括以下几个方面：毒理学研究及ADI的确定，药物代谢和分布研究，药物在动物体内的残留消除研究。

毒理学研究和ADI的确定

国际组织（FAO/WHO）的食品法典委员会（CAC）和有关国家主要依据两方面试验数据来确定ADI，即毒理学和微生物学。毒理学ADI适用于所有食用动物使用的任何药物，微生物学ADI仅适用于食用动物使用的抗菌药物。

?毒理学ADI

一般通过大（小）鼠急性、亚慢性、慢性毒性试验和致突变、致畸胎、致癌试验。毒理学研究主要是发现关键的毒副作用，并阐明其剂量-反应关系，发现特定毒副作用的最敏感动物种属，以及将动物试验数据外推到人。

通过毒理学试验，可获得并确定药物的最大无作用剂量（NOEL）。然后利用公式计算毒理学ADI。ADI=NOEL/SF( Safety Factor，为安全因子，由于从动物到人存在着种属差异，将实验动物试验获得的数据外推到人还存有一定的风险，一般都要考虑种属差异。从实验动物到人的种属差异10乘以人与人之间的差异10计算而来，因此，一般为100）

毒理学数据适用于所有食用动物使用的任何药物。

?微生物学ADI

对抗菌药物，如果药物残留物对代表性人体肠道菌群有微生物学作用，残留物可以进入人体结肠，进入人体结肠的残留物仍然具有微生物学作用则必须制订微生物学ADI。

最终选择毒理学ADI还是微生物学ADI，要根据试验数据的充分性，如果试验数据不足以做出决定，则需要同时制订毒理学ADI和微生物学ADI。如果有充分的试验数据，一般需要将毒理学ADI和微生物学ADI进行比较，选择一个作为制订MRL的依据。

药物代谢和分布研究

代谢研究的目的主要是要阐明药物在动物体内的物料平衡、代谢、分布和残留消除，确定总残留消除规律、主要代谢物和残留标示物及其与总残留的比例、靶组织等。

?分布研究

研究药物在靶动物各种组织中的分布，确定靶组织（Target Tissue）。

?代谢研究

研究药物在动物体内的代谢产物及其比率，确定标示物（Marker Residue）。

药物在动物体内的残留消除研究

通过对靶动物给药后，研究主要组织（肌肉、脂肪、肝、肾）中残留标示物与总残留的比率及残留标示物的消除，绘制总残留及残留标示物消除曲线，计算各组织中残留标示物的中值，用残留标示物浓度中值对应点确定的耐受量曲线交叉点作为初步MRL。

MRL的确定

ADI的分配与MRL的制订密切相关。初步制订的MRL应满足: EDI＜ADI，

EDI（每日摄入估计值）=总残留中值×食物消费系数，然后各组织求和。（食物消费系数各国家因为膳食结构的不同可能存在差异）

因为药物批准使用的动物不同，有不同的ADI分配办法：如果兽药批准用于肉牛、猪、肉鸡：只考虑肌肉+脂肪+肝+肾，加起来的EDI＜ADI；如果用于奶牛和/或羊，则要分配到奶中，肌肉+脂肪+肝+肾+奶，加起来的EDI＜ADI；如果用于产蛋家禽，则EDI (肌肉+脂肪+肝+肾+蛋)＜ADI。如果药物批准用于水产动物，则EDI (肌肉)＜ADI。

在分配ADI时，将ADI（100%）按比例分配到以上各种动物性食品中。

无论是直接从ADI推导MRL，还是经过代谢和残留研究推导MRL，都要将制订的MRL反过来计算理论每日最大摄入量（Theoretical Maximum，Daily Intake TMDI），只要总量不超过ADI，MRL就是可以接受的。

兽药MRL是基于一系列科学研究数据，并经过系统的风险评估制定的技术标准，通常以国际组织或国家法规或强制性标准的形式发布，是保障动物源食品安全的法律依据。

从食品安全的角度，进行兽药残留监控的目的是要保障动物性食品的安全，保障供人类消费的可食性组织中的兽药残留标示物不超过兽药残留限量（MRL）标准。兽药残留限量标准（GB 31650）中，一般会规定药物名称、ADI、残留标示物、靶组织、最大残留限量等，药物的残留限量在动物不同组织中并不相同（下图）。在实际的兽药残留监控中，通常会采集标准规定的靶组织，检测其中的残留标示物的浓度，与食品安全国家标准进行比较。如果样品中残留标示物的浓度超过MRL，可以判定为超标（阳性）或不符合规定。

针对标准规定的靶组织之外的样品，由于动物不同组织、体液、排泄物等之间药物残留水平的对应关系不够明确，对于已制定了MRL的药物，无法通过标准外样品（血液等）检测结果推测肌肉等规定范围内样品的药物残留水平，存在巨大监控风险。

（以上内容为维德维康市场部参阅资料整理编辑，仅供学习交流）

相关可参考资料；

1. Studies to Evaluate the Metabolism and Residue Kinetics of Veterinary Drugs in Food-producing Animals: Comparative Metabolism Studies in Laboratory Animals. VICH. GL47

2. Studies to Evaluate the Metabolism and Residue Kinetics of Veterinary Drugs in Food-producing Animals: Metabolism Study to determine the Quantity and Identify the Nature of Residues. VICH. GL46

3. Studies to Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food: General Approach to Establish a Microbiological ADI. VICH. GL36(R)