用于生物医学应用的智能聚合物的4D生物打印:最近的进展，挑战和未来的前景

4D生物打印

Zia Ullah Arif a,1, Muhammad Yasir Khalid a,1, Ali Zolfagharian b, Mahdi Bodaghi c，

a拉合尔管理与技术大学机械工程系，锡亚克特校区，51041巴基斯坦

b迪肯大学工程学院，吉朗，3216，澳大利亚

c诺丁汉特伦特大学科学与技术学院工程系，诺丁汉ng118ns，英国

01 背景研究

4D生物打印是下一代基于增材制造的制造平台，用于构建复杂的、自适应的、动态的软硬组织结构以及生物医学设备。它是通过使用刺激响应材料来实现的，特别是（shape memory polymers）形状记忆聚合物(SMPs)和水凝胶，它们具有理想的生物力学特性。在过去的几年中，通过考虑其生物医学角度，4D打印的研究团队已经做出了许多努力来开发新型刺激响应聚合物材料。本文综述了4D生物打印技术的最新概况，包括生物打印材料、生物材料的功能以及不同（tissue engineering and regenerative medicine）组织工程和再生医学(TERM)应用的重点方法。它包括骨、心脏、神经、软骨、药物输送系统和其他高价值的生物医学设备。这篇综述还指出了目前4D生物打印技术的局限性和挑战，为TERM应用的可预见的进步提供了基础，这可能有助于它们在临床环境中的成功应用。

缩写：

3D，三维；4D，四维；AESO，丙烯化环氧化大豆油；AM，增材制造；Alg，海藻酸盐；ALP，丙戊酸；AuNRs，金纳米棒；BCP，生物工程心脏贴片；BMA，苯甲基丙烯酸甲酯；BM-MSCs，人类骨髓来源的间充质干细胞；BPNSs，黑磷纳米片；BSA，牛血清白蛋白；BTE，骨组织工程；CAD，计算机辅助设计；CMCS，羧甲基壳聚糖；CNTs，碳纳米管；CT，计算机断层扫描；CTE，软骨组织工程；CS，壳聚糖；DDSs，药物传递系统；DIW，直接墨水写入；DLP，数字光处理；DPEPA，五羟基戊三酸五丙烯酸酯；EBP，基于弹性蛋白肽；ECM，细胞外基质；FDM，熔融沉积建模；FEM，有限元方法；Gel，明胶；GelMA，甲基丙烯酰化明胶；GLY，甘油；GO，氧化石墨烯；GOx，葡萄糖氧化酶；HA，透明质酸；HAP，羟基磷灰石；hECs，人类内皮细胞；hiPSC-CMs，人诱导多能干细胞源心肌细胞；hMSCs，人类间充质干细胞；HPCT，羟丙基壳聚糖；IPNs，互穿聚合物网络；IJP，喷墨打印；LAAO，左心耳闭塞；MA，甲基化海藻酸盐；MBG，介孔生物活性玻璃；MCC，微晶纤维素；MWCNT，多壁碳纳米管；NAG，N-乙酰葡萄糖胺；NIR，近红外辐射；NSCs，神经干细胞；MRF，磁流变流体；MHTs，微缩空心管道；MI，心肌梗死；MNCs，磁性纳米复合材料；MNPs，磁性纳米粒子；MRI，磁共振成像；MSCs，间充质干细胞；MX-HF，MXene掺杂空心纤维；NPs，纳米粒子；NTE，神经组织工程；PAA，聚丙烯酸；PAEK，聚芳醚酮；PASP，聚天冬氨酸；PBS，聚丁二酸丁二酯；PCL，聚己内酯；PCL-T，聚己内酯三醇；PCLDA，聚己内酯-丙烯酸酯；PCLMA，聚己内酯甲基丙烯酸酯；PDA，聚多巴胺；PDLLA，聚（d,l-乳酸）；PDMAEMA，聚（2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸甲酯）；PDMS，聚二甲基硅氧烷；PEGDMA，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；PEG，聚乙二醇；PEGDA，聚乙二醇丙烯酸酯；PGDA，聚（十二烷基甘油酸）丙烯酸酯；PGS，聚（丙二醇戊二酸）；PI，光引发剂；PHBV，聚（3-羟基丁酸-3-羟基戊酸酯）；PHDI，聚（己二酸己二酯）；PHIS，聚（组氨酸）；PNIPAM，聚（N-异丙基丙烯酰胺）；PNIPAM-AAc，聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）；PNVCL，聚（N-乙烯基己内酰胺）；PLA，聚乳酸；PLA-TMC，聚（乳酸-co-三甲基碳酸酯）；PLGA，聚（乳酸-co-聚乙二醇酸）；PLMC，聚（D,L-乳酸-co-三甲基碳酸酯）；PPC，聚（丙烯碳酸酯）；PPF，聚（丙烯丙二酸丙酯）；PtNP，铂纳米粒子；PTMC，聚（三甲基碳酸酯）；PTT，光热疗法；PTU，聚硫脲；PU，聚氨酯；PVA，聚乙烯醇；RQ，研究问题；RS，再生丝；SA，海藻酸钠；SLA，立体光刻；SLM，选择性激光熔化；SCMs，形状变化材料；SMs，智能材料；SMAs，形状记忆合金；SMPs，形状记忆聚合物；SMPCs，形状记忆聚合物复合材料；SMMs，形状记忆材料；SMMF，形状变化微纤维；SMMRs，形状变化微机器人；SLS，选择性激光烧结；SWOT，优势、劣势、机会和威胁；TCP，三钙磷酸盐；TE，组织工程；TERM，组织工程和再生医学；TGFβ-3，转化生长因子β-3；TSME，三重形状记忆效应；TRL，技术成熟度水平；UV，紫外线；βCD，β-环糊精。3D生物打印技术采用生物墨功能材料生成复杂的三维细胞负载组织结构，模拟原生组织。

02 什么是4D生物打印

3D生物打印技术采用生物墨水功能材料来生成复杂的3D细胞负载组织结构，模拟天然组织。这种方法可以产生各种用于软骨、骨和皮肤的人造软组织[94-96]。生物打印利用三种主要技术:基于挤压、基于激光、基于喷墨的生物打印[97-99]。然而，4D生物打印的概念意味着3D生物打印结构在外界刺激下的变形[100]。

此外，在打印后，3D打印产品以预定义的方式改变形状，以实现所需的目标。它可以控制和精确地复制组织[101]。此外，它还有助于部分实现与原生细胞的动态相互作用[102]。4D生物打印和3D生物打印技术的区别如图1所示。

图1：描述3D/4D打印和3D/4D生物打印之间的差异示意图

4D生物打印技术与下一代刺激响应材料的结合开发了动态3D打印生物结构[103]。近年来，与智能聚合物4D生物打印相关的发表文章显著增加，Osouli-Bostanabad等人最近发表的一篇综述文章从统计上证明了这一点[104]。

以下小节包含用于4D生物打印的重要生物活性智能材料。

2.1. 4D生物打印技术的潜力

4D生物打印技术在不同的生物医学应用中显示出非凡的潜力，包括药物输送系统(dds)、TE和伤口修复[105-108]。利用生物3D打印技术难以制造中空结构和血管[109]。这个问题可以通过4D生物打印技术来解决，4D生物打印技术可以产生一个平面的生物结构，在外界刺激下折叠成血管[110-112]。同样，通过4D生物打印，药物在外部刺激下被递送到特定部位，控制药物释放成为可能[113-115]。图2描绘了4D生物打印技术的完整路线图。

图2：通过不同的4D生物打印技术在生物医学领域逐年发展

2.2. SMs或刺激响应材料分为两大分支

分支1：形状变化材料（SCMs）和形状记忆材料（SMMs）：形状变化材料（SCMs）在受到环境变化时会改变形状，并在移除外部刺激后恢复到初始形状。形状记忆材料（SMMs）通过编程步骤和形状记忆效果开发复杂几何形状，进一步分为形状记忆合金（SMA）和形状记忆聚合物（SMPs）。

分支2：刚度变化材料和相变材料：刚度变化材料：这些材料在外部刺激下会改变其机械刚度。相变材料：这些材料在温度变化等外部条件下会发生相变，导致材料性能的显著变化。

SCMs会随着环境的变化而转变为新的形状，在去除外部刺激后，这些材料会恢复其初始形状[119]。因此，这些材料的变形行为是预先确定的[120]。然而，smm采用编程步骤并使用形状变形效果来开发复杂几何形状的打印部件[121]，这些材料进一步分为形状记忆合金(sma)和形状记忆聚合物(SMPs)[122]。

图3描述了用于4D生物打印的各种SMs，包括scm、sma、SMPs、形状记忆聚合物复合材料(smpc)、水凝胶和形状记忆弹性体[123-125]。

4D打印材料描述了五种类型的智能特征:形状记忆、自组装、自致动、自感知和自修复[126]。在形状记忆中，材料转换成预定的几何形状。

图3所示:描述4D打印技术不同方面的示意图，包括打印技术、刺激类型和潜在材料

03 4D生物打印的功能性研究

预编程有助于材料在3D生物打印后对外部刺激做出变形响应[134]。图4总结了生物医学应用对材料的要求。

图4：4D生物打印的材料要求和注意事项

这些材料的变形进一步分为单向、双向或多方向，如图5所示。在4D生物打印中，通过触发外部刺激来精确控制材料的最终形状，在外部刺激下改变其形状的材料被称为刺激响应材料[135]。许多外部刺激可以被采用，包括物理(温度、超声、光、磁场、电场)、生物(细胞牵引力、酶和葡萄糖)和化学(pH值、湿度和生物分子)[136]。在接下来的小节中，考虑到生物医学应用，对不同外部刺激敏感的材料进行了阐述。

图5：描绘4D打印中涉及的形状变形机制的示意图（经参考文献[137]许可改编，版权所有2022，Wiley VCH Gmbh）

3.1. 热响应材料

热响应材料通过温度变化触发形状变形。这类材料包括聚(N-乙烯基己内酰胺)(PNVCL)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚乙二醇(PEG)、胶原蛋白、明胶(Gel)和某些形状记忆聚合物(SMPs)。它们在4D打印中应用广泛，具备出色的可打印性和可加工性。SMPs常用于4D打印因其玻璃化转变温度适宜，不会危及细胞活力。合成SMPs和生物聚合物如PNIPAM常用于组织工程和再生医学（TERM）应用。这些材料的热响应行为可以用于制造智能阀门、修复创伤性皮肤缺损、智能窗口材料、以及其他生物医学用途。

3.2. 磁响应材料

磁响应材料包括掺杂磁性或铁磁性纳米颗粒(MNPs)的聚合物，应用于药物递送系统(DDS)和组织工程(TE)。这些材料在磁场作用下表现出特定反应，例如琼脂/PEG基水凝胶与Fe3O4基NPs组合，用于创伤软组织治疗。此外，Fe3O4/PCL/介孔生物活性玻璃(MBG)基支架等磁纳米复合材料展示了良好的生物相容性和适用性，可用于TE和智能生物材料的4D打印。

3.3. 电响应材料

电响应材料通过电场变化引发形状变形，常用导电聚合物如碳纳米管(CNTs)和石墨烯。这些材料可用于开发肌肉和神经组织工程(TE)结构。例如，电敏聚吡啶基有机聚合物用于4D打印折纸机器人，展示了良好的打印性能和生物相容性。此外，导电聚合物基水凝胶在生物材料的4D打印中显示出良好的应用潜力。

3.4. 光响应材料

光响应材料在光刺激下发生形状或结构变化，包含发色团的聚合物或含光敏纳米材料。这些材料用于4D打印，能够实现结构的弯曲、收缩或体积变换。光响应聚合物在药物递送系统(DDS)中应用广泛，光敏水凝胶在组织工程中展现出潜力。例如，功能化PNIPAM水凝胶和螺苯吡喃组合形成光敏聚合物，用于TE应用。

3.5. 湿响应材料

湿响应材料在潮湿环境中吸收或失去水分，导致膨胀、折叠或扭曲。这些材料广泛应用于软机器人和驱动器中。例如，微晶纤维素(MCC)基材料在潮湿环境中表现出弯曲特性，UV辅助直接墨水书写的3D打印结构在湿度变化下能改变形状。此外，纤维素、丝素蛋白、聚氨酯(PU)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)等材料展示了良好的湿响应特性，适用于生物医学应用。

3.6. pH响应材料

pH响应材料包含不同的功能化学基团，如吡啶、羧基、磷酸磺酸等。这些材料在环境pH变化时，通过传递或获得质子引发膨胀或收缩，应用于基因传递系统、DDS和葡萄糖传感器。天然生物聚合物如透明质酸(HA)、胶原蛋白、海藻酸盐(Alg)、壳聚糖(CS)等，以及合成聚合物如聚组氨酸(PHIS)和聚丙烯酸(PAA)，在组织工程和生物医学领域表现出广泛应用。

3.7. 生物反应材料

生物反应材料利用生物酶、葡萄糖等生物刺激引发形状变形。这类材料在TERM相关应用中展示了潜力。例如，由凝血酶和碱性磷酸酶触发的仿生水凝胶，形成纤维蛋白沉积和钙化，应用于4D打印。功能化水凝胶可对生物信号产生反应，在结合其他物理或化学反应时，展示出更广泛的应用前景。

3.8. 多响应材料

多响应材料对多种刺激敏感，能够在不同条件下表现出化学和构象变化，应用于TERM、DDS和软机器人技术。例如，对pH和温度敏感的双刺激聚合物，用于生物医学领域的双响应水凝胶，展示了良好的生物相容性和应用前景。多敏感聚合物材料在组织工程和生物医学应用中表现出广泛的应用潜力。

3.9 支架开发

利用4D生物打印技术开发复杂的组织支架，通过改变聚合物材料的形状和功能来保证细胞应力。多孔结构可生物降解聚合物基支架在生物医学应用中表现出色。例如，基于AESO的支架在人体温度下恢复原始形状，并显示出良好的细胞增殖和功能分化能力。其他生物聚合物（如木质素和纤维素）在潮湿刺激下也表现出高响应性，用于3D打印支架。

3.10 综述

4D打印技术在制造复杂组织和支架方面显示出巨大潜力。通过改变聚合物材料的形状和功能，4D打印支架在生物医学应用中表现优异，包括细胞增殖、功能分化和微创手术应用。多种响应材料（热响应、磁响应、电响应、光响应、湿响应、pH响应、生物反应和多响应材料）在4D打印中被广泛应用，为组织工程、药物传递和智能材料的发展提供了新的可能性。

04 生物学领域的4D打印

4D生物打印技术利用形状记忆聚合物（SMPs）和生物聚合物开发出多孔、可生物降解的支架，这些支架在温度和机械刺激下表现出优异的形状记忆和生物相容性，有助于复杂组织的再生和修复，并在生物医学应用中展现出巨大潜力。

4.1. 骨组织工程/再生

小骨骨折和缺损通常可以自我修复，但对于不规则的骨缺损，4D生物打印技术展现出巨大潜力。该技术通过外部刺激改变3D打印支架的形状，从而更好地适应骨缺损的复杂几何结构。Wang等人开发了一种通过加入成骨肽和黑磷纳米片（BPNSs）构建的光热敏感β-磷酸三钙（TCP）和聚乳酸-co-三亚甲基碳酸酯（PLA-TMC）基支架。研究表明，支架在近红外辐射（NIR）下重新配置形状，并在大鼠颅骨缺损模型中表现出改善骨再生的能力，其力学特性与原始小梁骨相当。

另一种解决骨移植挑战的方法是使用膨胀聚合物材料，这些材料可以增加支架孔隙大小，从而为支架内部提供氧气和营养。Gladman等人将含有丙烯酰胺基质和纤维素原纤维的植物启发水凝胶复合生物墨水，合成了动态仿生4D打印结构。纤维素原纤维的方向排列使得打印结构在纵向上产生膨胀变形。类似地，Ding等人利用甲基丙烯酸化海藻酸盐（MA）、甲基丙烯酸化明胶（GelMA）和聚乙二醇（PEGDA）等聚合物，制备了承载细胞的支架，显示出骨样组织发育的能力。

4D生物打印的体内响应对于满足全球医疗需求至关重要。Liu等人采用HA/PCL基SMP制备了多孔支架，并将其用于下颌骨修复。研究结果表明，这些支架在生理温度下能够恢复到原来的多孔结构，表现出良好的植入潜力。

Su等人生产了近红外光响应的可注射水凝胶，用于舌癌的光热治疗（PTT）。这些材料在小鼠原位舌癌模型中表现出完全根除肿瘤的能力，对周围组织无副作用，有望应用于口腔癌的临床治疗。Wang等人打印的新型MXene中空纤维（MX-HF）支架，由于其光热转换能力和温度响应行为，有助于血管化和皮瓣再生，并显示出NIR响应的肿胀/收缩行为，促进细胞渗透到支架通道。

小结

4D生物打印技术通过使用智能材料如形状记忆聚合物（SMPs）和生物聚合物，实现了在骨组织工程和癌症治疗中的广泛应用。这些支架能够根据外部刺激改变形状和功能，展现出优异的力学性能、生物相容性和响应性，具有显著的临床应用潜力。通过4D生物打印技术制造的支架不仅能够更好地适应骨缺损的复杂几何形状，还能够在体内实现动态响应，推动骨再生和组织修复。此外，4D打印材料在癌症治疗中的应用，如光热治疗，也显示出良好的治疗效果和安全性，为未来的临床应用提供了新的可能性。

4.2. 心脏组织工程

4D生物打印是一种有前途的策略，用于解决与血管化组织相关的挑战，该技术的多功能性已经通过使用自折叠机制将2d平面几何形状转换为响应外部刺激的3D微尺度空心管(MHTs)的小或大尺寸血管化模型的开发来说明[298]，[299]。这些模型通过应用生物墨水材料，随着时间的推移改变物理特性，经历局部重塑与3D生物打印相反，3D生物打印还有助于在mht中实现均匀的细胞分布[301]。如今，smp、光交联水凝胶和MSCs主要用于通过4D生物打印开发自折叠结构[302]。此外，光交联水凝胶可以通过水刺激自折叠构建微血管支架[303]，如图18(a)所示。

同样，Lai等[304]通过调节取向程度，4d生物打印了GelMA/poly(d,l-乳酸)(PDLLA)-co-TMC-based支架，如图18(b)所示。制备的微血管支架在生理温度下加热后折叠，具有与血管相当的内径。此外，这些MHTs表现出非凡的生物相容性和细胞增殖能力。

此外，基于挤出的生物打印技术也被用于开发聚合物熔体电写的双层MHTs复合材料与光交联水凝胶[305]。血管模型的3d打印仍处于初级阶段。需要解决不同的挑战，包括对3d打印结构的刺激响应应变的可逆时空控制以及血管系统中的细胞定向。

Fig. 18. (a1) 示意图展示了制备基于GelMA的MHT的步骤；(a2) MHT的形态学特征（转引自参考文献[303]，并获得许可）；(b1) 示意图展示了用于制造基于GelMA/PDLLA-co-TMC微血管支架的4D打印技术；(b2-b3) 基于GelMA/PDLLA-co-TMC的支架的宏观照片（转引自参考文献[304]，版权所有2020年，材料研究学会）；(c1) 图示了通过倾斜纤维角度（30度、45度和60度）使用4D打印技术制造BCP的设计，提供更好的曲率和可伸展性；(c2) 4D打印修补片的体内响应（转引自参考文献[306]，版权所有2020年，科学进展）。

4.3. 神经组织工程

(NTE)支架可以模拟ECM的结构和组成，以帮助细胞粘附、增殖和增殖分化[309]。此外，3d打印的微沟槽还有助于神经向特定方向生长，因为神经功能依赖于神经纤维的重新连接[310]。Miao等人[174]已经采用NTE方法，通过4D生物打印和使用含有AESO、hMSCs和石墨烯的生物墨水来开发神经引导导管(NGCs)，如图19(a)所示。基于光敏aeso的聚合物在打印结构中诱导弯曲，而基于石墨烯的NPs通过促进hMSCs向神经细胞分化来增强生物材料的导电性。作者指出，基于AESO的SMP在37°C时恢复了其永久形状，这一特性被应用于开发智能NGCs，其具有神经移植的多功能特性，包括动态膨胀、化学提示、物理引导和无缝集成。

[313]将神经干细胞(NSCs)分散到pu基水凝胶中，然后加入明胶。结果表明，在生理温度下，打印的生物制品具有良好的增殖和分化能力。生物可降解水凝胶在斑马鱼模型中的体内反应表明，3d打印产品成功地拯救了斑马鱼的神经损伤。同样，Apsite等人[311]使用聚甘油癸二酸酯(PGS)- pcl /MA-HA为基础的双层垫开发了NGCs。结果表明，打印的软质NGCs具有良好的生物相容性和降解抗性，如图19(b)所示。此外，人工神经移植物上培养的神经元细胞(PC-12)也表现出良好的细胞粘附、分化和增殖能力。同样，Wu等人[314]也通过4D生物打印制造了一种具有自我修复能力的水凝胶，这种水凝胶有可能应用于神经再生。

Fig. 19. 基于4D打印的石墨烯纳米混合再编程NGC；(a1) 不同鸟类飞行结构的模型；(a2) 实际的4D打印再编程NGC；(a3-a4) 通过“热机械编程”形态转变设计的完整NGC管状结构（转引自参考文献[174]，版权所有2018年，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim）；(b1) 显示自折叠的PGS-PCL/MA-HA双层在降解前的宏观图像；(b2) 显示自折叠的PGS-PCL/MA-HA双层在降解1个月后的宏观图像；(b3) PGS-PCL/MA-HA双层的SEM图像（转引自参考文献[311]，并获得许可）。

4.4. 软骨组织工程

4D生物打印技术开发出合适的软骨组织工程(CTE)支架，用于软骨组织损伤处的再生位置[315]。3d生物打印技术也被用于开发用于软骨修复的弯曲气管植入物[316]。例如，嵌在丙烯酰胺基质中的单列纳米纤维素纤维在膨胀时产生纵向变形。复杂的曲率在膨胀过程后被填充[292]。例如，Kim等[317]通过基于光交联丝素蛋白的水凝胶进行了4d打印气管植入，如图20(a)所示。作者采用DLP技术制造了一种载细胞的水凝胶结构，并将其植入家兔体内，以评估其体内反应。结果显示，兔气管软骨再生良好。

考虑到CTE的应用，Betsch等[319]在打印过程中通过对基质的实时重塑来控制胶原纤维的方向，并采用该方法开发人工纤维软骨。作者设法开发了包含不同层磁性软骨细胞负载生物墨水的复杂软骨支架，如图20(c)所示。一些结构，包括鱼鳞和肌腱-骨附着，表现出不同的组成和不同的特征[320]。Kuang等人[318]开发了具有可定制机械特性的4d打印功能梯度聚合物产品。作者报告说，如图20(b)所示，骨骼周围的软肌肉可以通过这些材料打印出来。

Fig. 20. (a1) 示意图展示基于丝素的4D打印水凝胶制备步骤；(a2) 描述通过体外培养实现的形态变形效果的图示（转引自参考文献[317]，版权所有2020年，Elsevier）；(b1-b2) 不同视角显示混合硬软肌肉的人工肢体结构设计（转引自参考文献[318]，并获得许可）；(c1) 含磁力重塑生物墨水材料的4D生物打印适配器；(c2) 基于聚合物的4D打印人工软骨（转引自参考文献[319]，版权所有2018年，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim）。

4.5. 药物递送

利用4D生物打印技术，可以精确制备多种药物递送系统（DDS），包括片剂、多层DDS、透皮系统、分散膜、真皮皮肤贴片、纳米混悬液、直肠和阴道给药系统。这些系统不仅能够定制机械强度和形状，还能通过响应外部信号实现生物分子的传递。例如，开发了智能自动绷带，具备PH敏感传感器，能根据外部信号和异常病理状态释放药物。此外，研究展示了热响应性DDS、定向DDS的开发，以及核-壳水凝胶系统和具有突出形状记忆效应的复合材料。这些创新包括可注射药物输送系统和环境自适应形状变形微型机器人，展示了在药物释放和微货物操作方面的广泛应用潜力。

4.6. 医疗器械

4D生物打印技术推动了复杂和个性化医疗器械的发展，包括血管修复装置、支架和骨科植入物。其中，SMP基药物洗脱支架在药物释放控制方面表现出色，并广泛应用于血管化。这些支架不仅可以帮助打开血管，还能释放抗血小板和抗增殖药物，同时通过3D打印技术可以最小化手术侵入性。

热响应和化学触发的聚合物材料通常用于制造具有出色生物力学性能的螺旋产品。重要考虑因素包括释放性能、生物相容性以及与血小板的粘附性。例如，Wang等人研究了基于嵌入通道的双层PDMS和SMP的形状可编程3D微流控结构，展示了在不同几何形状下的温度刺激下的逆行形状变形行为和编程能力。

另外，可调谐声场下开发的由活心肌细胞组成的功能性生物机器人也展示了生物医学应用的潜力。这些生物机器人利用自然的收缩-放松运动来实现驱动功能，为未来的生物医学工程提供了新的可能性。

4.7. 其它生物医学应用

4D生物打印技术是一种前景广阔的技术，具有发展其他4D打印产品的巨大潜力。图26展示了其它生物医学应用，包括仿生手、夹板和肘部保护器的开发。在另一项创新工作中，Kashyap等人提出了对4D打印多孔PU基SMP的透视检查。通过添加氯化钠和钨，分别开发了多孔性和射线透明性，这些泡沫材料经过蒸馏水清洁后，形成了适用于内血管线圈的放射性多孔4D打印生物产品。研究人员还在努力通过4D生物打印制造和设计腺体组织。当前的肿瘤学挑战是开发肿瘤微环境的体外模型。Kwag等人通过种植SUM159细胞开发了基于PEGDA/GelMA的双层水凝胶，这些弯曲、管状和折叠的生物相容结构对评估乳腺导管癌体外模型至关重要。4D打印技术的应用已经出现在细胞尺度。Booth等人的研究中，采用水在油滴方法打印出类似组织的结构。他们将无细胞表达打印到油性环境中，随后通过外部光刺激，成功模拟出功能性的神经传输。

Fig. 26. 生物医学应用中的4D打印零件示例；(a) 用于骨修复的4D打印双层膜（转引自参考文献[243]，版权所有2021年，Wiley-VCH Gmbh）；(b) 经导管LAA闭合的体外可行性研究（转引自参考文献[229]，版权所有2021年，美国化学学会）；(c1) 多功能矫形夹板的实际设计模型；(c2) 4D打印矫形夹板的压力释放和硬软区域分布；(c3) 4D打印中孔结构的特征；(c4) 用户穿戴的矫形夹板（转引自参考文献[349]，版权所有）；(d) 纸张手势转换为不同手势的仿生手的变换；（a）纸；（b）剪刀；（c）石头（转引自参考文献[350]，版权所有2021年，美国化学学会）；(e) 用于肘部保护器的可适应和个性化模式的4D打印PLA/PCL基础丝（转引自参考文献[226]，版权所有2020年，Elsevier）。

05 展望

4D生物打印技术是一项尖端技术，通过处理数字医学图像展示出优秀的自动化控制能力，能够定制复杂产品的组件。该技术通过构建和设计三维细胞载体动态结构，正在扩展和创新生物医学领域的研究途径。最近的研究表明，高科技研究人员利用4D生物打印展示了不同刺激响应聚合物的发展，并评估了它们在生物力学性能上的应用，包括生物传感器、致动器、组织工程再生医学、伤口愈合和药物输送系统。然而，当前面临的挑战包括对多刺激材料的探索、经验建模要求、改善维管组织的生物相容性和相互连接、以及商业化应用的推广。这些挑战的克服将推动4D生物打印技术在各种生物医学应用中的广泛应用，如骨科、心脏病学、神经学、软骨修复、皮肤再生、药物输送系统、医疗器械和个性化医疗领域的应用。