【CNS前沿文献追踪】 – 阻断“检查点”让NK细胞“干活”

        新英格兰医学杂志最近报道（Tawbi Hussein A,Forsyth Peter A,Algazi Alain et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain.[J] .N. Engl. J. Med., 2018, 379(8): 722-730）PD-1单抗Opdivo(nivolumab)联合CTLA-4 Yervoy(ipilimumab)治疗黑色素瘤脑转移疗效显著，想起之前读过但没有整理上线的关于另外一个免疫检查点TIGIT的文章，分享一下：

别人研究T细胞上的免疫检测点，而且多为PD-1和CTLA-4，文章作者另辟蹊径研究免疫检查点TIGIT，NK和T细胞都表达TIGIT，作者找到了切入点：浸润到肿瘤边缘（PT）的NK细胞TIGIT水平低于肿瘤中心位置（IT），但浸润到边缘、中心的T细胞TIGIT表达无差异

多种肿瘤模型中NK细胞都表达TIGIT，且随肿瘤进展表达水平升高，浸润到肿瘤的NK较脾中NK TIGIT表达水平高

在多种肿瘤模型中，PD-1、CTLA-4、TIGIT三种免疫检测点，NK细胞主要表达TIGIT

比较TIGIT阴性、阳性NK细胞细胞因子分泌能力、功能性marker表达，发现表达TIGIT的NK细胞处在疲劳状态

TIGIT配体CD155各种肿瘤细胞上高表达，暗示在肿瘤微环境中NK功能受限

正看了TIGIT表达对NK细胞表型的影响之后反向看-敲掉TIGIT：TIGIT敲除后肿瘤肺转移减少，小水存活时间延长

TIGIT敲除后T细胞功能和NK细胞功能增强

特异性只敲除NK细胞上TIGIT（红色组），不但NK功能增强（激活marker CD226表达升高，抑制marker CD96表达降低），而且T细胞疲劳降低

特异性只敲除NK细胞上TIGIT亦能延长荷瘤小鼠存活时间，且作用和TIGIT完全敲除相当

前面是用敲除这种“暴力”的手段反向验证，换个“文明”点的手段 – 单抗阻断：CT26结肠癌模型中，TIGIT单抗阻断检查点后抑制肿瘤生长，延长小鼠存活时间，肿瘤浸润NK细胞功能增强

TIGIT单抗还提高肿瘤浸润CD8 T细胞的功能

静脉注射乳腺癌模型中，TIGIT单抗抑制肿瘤细胞肺生长、转移

MCA诱导的纤维素瘤模型中，TIGIT能够抑制肿瘤生长、延长小鼠存活时间

多种方法（皮下接种、静脉接种、高肿瘤负担）的黑色素瘤模型中，TIGIT单抗能够延长小鼠存活时间、抑制肿瘤生长

T细胞、NK细胞都表达TIGIT，很难说TIGIT阻断后对肿瘤免疫的功劳是谁的，所以继续“敲”，先敲了获得性免疫，在三种T、B细胞不同程度缺陷的小鼠上，NK细胞的TIGIT表达水平升高

三种固有免疫缺陷小鼠身上TIGIT阳性的NK细胞依然处在抑制状态

在固有免疫缺陷的小鼠身上，阻断TIGIT后NK功能增强，依然能够抑制肿瘤细胞生长

开始“敲”NK，NK敲除后转移增加，T细胞功能受限，暗示NK细胞可抑制转移、参与调节T细胞功能

敲掉NK之后TIGIT单抗延长荷瘤小鼠存活时间的作用消失，暗示TIGIT单抗起效NK细胞是必要的

开始“组合敲”：单敲CD4 T，TIGIT单抗依然有效，CD4、CD8都敲了TIGIT单抗作用消失，说明TIGIT单抗起效除了依赖NK外不依赖CD4 T细胞，依赖CD8 T细胞

敲IFN-γ，TIGIT单抗作用减弱，暗示单抗起效还部分依赖IFN-γ

除TIGIT单抗依赖NK细胞外，PD-L1单抗起效（抑制肿瘤生长、延长存活时间、增强CD8 T细胞功能）也依赖NK细胞，暗示阻断NK细胞TIGIT，解除NK细胞疲劳的重要意义

用过TIGIT单抗的小鼠可在肿瘤re-challenge模型中继续长时间存活，暗示TIGIT单抗使用后产生了免疫记忆

笔者妄测：基础研究发现了多个免疫检查点PD-1、CTLA-4、TIGIT，好做、效果强的让人先做了，文章作者视角独特，把眼光放到细胞免疫的另一个重要角色NK细胞，由肿瘤边缘、中心的差异为起点，将关注度相对不那么高的免疫检查点TIGIT和NK细胞、肿瘤免疫建立了相关性，同种细胞空间异质性造成了TIGIT表达的差异，是不是还会有其他差异……

Zhang Qing,Bi Jiacheng,Zheng Xiaodong et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity.[J] .Nat. Immunol., 2018.

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