98.1%的肿瘤抑制率！汤朝晖团队制备TPZP纳米药物突破性提高抗肿瘤效果

依利特

2024/06/14 16:22

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肿瘤作为全球范围内主要的致死疾病之一，其治疗手段的创新与突破一直是医学研究的热点。传统的化疗药物由于缺乏靶向性，往往在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常细胞造成损害，副作用明显。所以如何提高药物的靶向性、增强疗效、减少副作用一直是抗肿瘤研究工作者追求的目标。

缺氧是实体肿瘤的共同特征，被认为是肿瘤治疗的最佳靶点之一。缺氧激活前药（Hypoxia Activated Prodrugs, HAPs）在缺氧条件下可以转化为高细胞毒性物质，从而杀死实体肿瘤中的缺氧细胞，而对正常组织则具有较低的细胞毒性。因此，HAPs被认为是一种具有潜力的肿瘤治疗方法。

替拉扎明（Tirapazamine，简称TPZ）是一种HAP，TPZ在正常的氧气环境中不具有显著的细胞毒性，但在低氧条件下，它可以通过单电子还原反应和脱水生成高毒性的苯并三嗪基（BTZ）自由基。这种高毒性的BTZ自由基能够与细胞内的DNA相互作用，并引起其结构的破坏，从而导致细胞的凋亡。

这一机制使得TPZ能够针对缺氧的肿瘤区域进行选择性治疗。然而，替拉扎明（TPZ）虽然在早期临床研究中显示出潜力，但在III期临床试验中却因患者肿瘤内缺氧水平不足而未能展现生存优势。因此，如何提高TPZ的治疗效果，成为科研人员亟待解决的问题。

2024年2月5日，中国科学院长春应用化学研究所汤朝晖团队助理研究员徐亚军为第一作者在National Science Review（IF 20.7）在线发表题为“Introducing urea into the tirapazamine derivatives to enhance anti-cancer therapy”（引入脲基制备替拉扎明衍生物增强抗癌治疗）的研究论文。该研究显著提高了TPZ的治疗效果。

该研究首先引入脲基合成了一系列含脲基的TPZ衍生物（urea-containing TPZ derivatives, UTPZs）。细胞毒性实验表明，这些衍生物与TPZ相比显示出增加的缺氧细胞毒性（9.51到30.85倍），同时保持了缺氧选择性。其中一种衍生物TPZP，在保持相似的缺氧细胞毒性比（Hypoxic Cytotoxicity Ratio, HCR）的同时，显示出比TPZ高20倍的细胞毒性。

纳米药物是具有纳米尺度的颗粒，可以通过改变表面修饰物的性质，如引入靶向配体或聚合物包覆等方式，从而实现对特定组织或细胞的靶向传递。为了高效地将TPZP输送到肿瘤并减少对健康组织的副作用，研究者进一步将TPZP制备成具有纤维蛋白靶向能力的纳米药物（FT11-TPZP-NPs）。

图2 FT11-TPZP纳米粒子的合成路径：(a) PLG-g-PEG-DBCO/TPZP的合成路线；（b） FT11-TPZP-NPs的制备示意图

同时，使用血管破坏剂CA4-NPs来增加肿瘤内的纤维蛋白水平并加剧肿瘤缺氧。通过与CA4-NPs结合，FT11-TPZP-NPs能够在缺氧加剧的肿瘤中大量富集并充分激活，以杀死肿瘤细胞。经过单剂量治疗，FT11-TPZP-NPs + CA4-NPs在对CT26肿瘤模型的治疗中显示出98.1%的高抑制率，并且其中4/6的肿瘤被完全消除，表现出显著的抗肿瘤效果。

该研究为提高TPZ与其它HAP的抗肿瘤效果提供了新的思路。

在本研究中，依利特液相色谱仪（HPLC）及相关色谱柱耗材扮演了重要角色。研究团队使用了EClassical 3200、EClassical 3100以及SinoPak BEH AQ C18色谱柱来分离和检测样品中的化合物。通过HPLC，他们对合成的化合物进行了纯度和结构确认，评估了纳米粒子的尺寸分布，测定了体外药物释放情况，分析了血凝块结合实验的结果，以及评估了药物的体内分布和抗肿瘤效果。