2020药典对新技术、新方法的应用进一步扩大

化学药品的质量直接关联用药安全。而化药中的杂质是影响药品质量的关键原因。这些检测杂质所应用的仪器在药品质量控制环节中发挥了举足轻重的作用。2020年是新药典颁布的年份，药典中关于化学药品杂质检测技术有哪些新变化呢？相比以往带来了哪些提升？仪器信息网特邀赛默飞李卉芳博士为广大用户解读2020版药典中有关化药杂质检测的内容。

李卉芳博士，赛默飞色谱质谱-制药行业及液相色谱市场经理

仪器信息网：2020新版药典中关于化学药品杂质检测技术的内容有哪些新变化？相比以往带来了哪些提升？

李卉芳：2020年版《中国药典》是近期制药行业的热点，赛默飞一直持续关注2020中国药典的相关变化。归纳起来，新版药典总体有七个特点：

第一，药品标准体系进一步完善；

第二，药品质量控制水平不断提高；

第三，新技术新方法应用进一步扩大；

第四，全过程质量控制体系逐步构建；

第五，标准形成机制不断完善；

第六，与关联审评审批制度改革相适应、相补充；

第七，标准与国际逐步接轨、更加协调。

化学药二部，对药物安全性提出了更高要求，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。可见，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，才能保证药物的有效性和安全性。

四部通则增修订内容（第四批）中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质（又称基因毒性杂质）的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。

同时，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药、药用辅料标准基本达到或接近国际标准水平。中国在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致，加大了无机杂质分析的力度，与国际标准正式接轨。

仪器信息网：关于化学药品中杂质的检测项主要有哪些？ 对于这些检测项，目前药典中规定的检测方法是什么？

李卉芳：杂质是所有影响药物纯度物质的统称，根据ICH的要求，对于新原料药，按化学类别和特性杂质可分为，有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药制剂，需要进行控制的杂质包括其活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物，遗传毒性杂质和药包材相容性也是研究对象。

对于有机杂质，包括起始物、副产物、中间体、降解产物等，采用色谱法，以液相色谱和气相色谱法居多；无机杂质，包括重金属，无机盐等，通常采用ICP/AA/ICPMS等分析相关元素。残留溶剂，则以气相色谱分析为主。

仪器信息网：目前是否有比药典规定的方法更优的解决方案？

目前药典规定的方法仍以常规检测方法为主，但对新技术新方法应用进一步扩大。2020年药典四部通则中，除了引入利用光谱相似度进行定性以外，强调了利用质谱检测器提供的色谱峰分子质量和结构的信息进行定性分析，可获得比仅利用保留时间或增加光谱相似性进行定性分析更多、更可靠的信息。以杂质检测为例，若采用质谱进行定性分析，相比紫外或其他色谱方法，提供分子量信息的质谱手段的定性结果更为可靠。

“全面、高效、合规”的一站式解决方案

仪器信息网：赛默飞在化药杂质检测方面可提供哪些仪器产品和解决方案？

李卉芳：赛默飞可以为化学药杂质分析检测提供“全面、高效、合规”的解决方案。

“全面”代表赛默飞的产品线比较长， 可以提供一站式解决方案，覆盖从无机杂质、有机杂质、残留溶剂到基因毒性杂质、药物包材等全产线的检测方案。

“高效”代表着解决方案高效赋能，差异化方案提升生产力；如CAD检测器测定无紫外吸收化合物杂质，离子色谱IC电解再生膜抑制器技术和LC-MS联用法测定极性化合物杂质，离子色谱IC-ICPMS 联用测定无机杂质形态分析，高分辨质谱Orbitrap 平台和三重四极杆质谱平台测定基因毒性杂质，及质谱前端双三元液相色谱在线除盐等一系列特色方案，展现了赛默飞创新技术与独特应用，旨在助力客户效能提升。

“合规”数据系统，确保流程遵循、数据完整性，赛默飞的变色龙色谱数据系统系统，助力合规，帮助客户严格驻守药企生命线。

1.电雾式检测器CAD：对于有机杂质检测，在2020药典四部通则当中，首次增加电雾式检测器CAD的内容。赛默飞电雾式检测器（CAD）使用独特的通用型检测技术，为杂质研究提供高灵敏度、宽线性范围、一致性响应及兼容梯度分析的解决方案，尤其适用于检测无紫外吸收的化合物。CAD对目标物的响应，完全与分子结构无关，只要进入到检测器的目标物质量一致，它的峰面积响应即趋近于一致。利用这一特点，可以给一些未知物质进行相对定量，适用于化学药物杂质的分析研究，包括有关物质的研究。各国药典已经收录或正在收录CAD检测方法有钆布醇、 脱氧胆酸，琥珀酸美托洛尔、托吡酯、伊班膦酸钠等。通常来说，相较于ELSD蒸发光散射检测器，CAD 的灵敏度高一个数量级，相对于RI示差折光检测器，CAD高达两个数量级，且可兼容梯度分析，优势明显。如药用辅料如蛋黄卵磷脂，CAD相比ELSD的检测手段，灵敏度显著提升。在过去的15年里，CAD检测器已经在全世界范围内，被多个大型制药厂应用于研发和生产领域。

Thermo Corona CAD电喷雾检测器

2.离子色谱IC电解再生膜抑制器技术和LC-MS联用：对于极性化合物杂质检测，赛默飞提供特色的离子色谱IC电解再生膜抑制器技术和LC-MS联用法，实现离子对试剂与MS 兼容的解决方案。赛默飞离子色谱的电解再生膜抑制器技术可以为杂质鉴定过程中液相色谱流动相与质谱不兼容的问题提供一个全新的解决方案。该技术相比2D-LC MS：可以更好的应对离子对试剂质谱不兼容及杂质在第二维同样不保留的分析挑战；一针进样可以分析所有杂质，工作效率大大提高；方法开发更简便，仪器方法设置更简单，实验人员更易掌握。离子色谱法自2010 年进入中国药典附录以来，在离子型药物和杂质的检测中发挥了越来越大的作用。仿制药一致性评价，离子色谱法成为制剂中阴、阳离子组成及含量测定最便捷的方法；药物基因毒性杂质分析，离子色谱法在不易被LC 和GC 测定的难挥发离子型物质分析中展现了突出的优势。

Thermo scientific Aquion IC离子色谱

3.离子色谱IC-ICPMS 联用：对于无机杂质检测，赛默飞提供了差异化的联用解决方案，针对无机杂质形态分析IC-ICPMS 法，离子色谱主要用于阴、阳离子的分析，且具有选择性好、灵敏度高、快速简便的工作特性。与ICP-MS 联用，可用于检测砷、硒、汞、铁、铜等物质的形态分析，是解决离子形态分析的有效工具。

4.Triplus 500顶空进样器：药典残留溶剂测定法的指导原则主要采用顶空气相色谱法。由于药品在生产储存过程中经常会引入各种残留溶剂，为了保证药品的质量和用药安全，对原料药及药品辅料在生产中溶剂残留的控制尤为重要。赛默飞Triplus 500顶空进样器，升级无“线”连接新技术，全方位提升分析效率。高效气体电子流量控制和高惰性样品通路确保获得出色的重复性和分析精度。针对残留溶剂检测，赛默飞的顶空法可以同时测定多种溶剂的残留。结合具高分离性能的赛默飞Trace GOLD 气相色谱柱，显著地缩短总运行时间，并保证合规性。

Thermo Triplus 500 GC顶空自动进样器

5.高分辨质谱Orbitrap 、三重四极杆质谱和双三元液相色谱系统：针对2020药典的热点基因毒性杂质研究，以雷尼替丁中NDMA 的检测方法为例，赛默飞分别基于高分辨质谱Orbitrap 平台和三重四极杆质谱平台均可提供出色的方案。以Orbitrap 高分辨质谱平台检测NDMA是FDA的推荐方法，可拓展至同时检测六种N-亚硝基化合物，获得高分辨率和高质量的检测结果。三重四极杆质谱TSQ Fortis 针对基因毒性物质10 个N-亚硝基化合物建立稳定灵敏的分析方法。可稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。

由于杂质限度要求低，原辅料可能干扰检测，而原分析方法流动相如果含不挥发性盐，不能直接转为质谱检测方法。因此与质谱联用需要首先去除样品中的盐分。赛默飞特色的双三元液相色谱系统不仅能够支持在线除盐，而且可以支持高通量的在线除盐，和Orbitrap高分辨质谱联机，配置两根脱盐小柱，交替为质谱提供除盐后样品，大大提高工作效率，降低了质谱的开机成本。

Thermo UltiMate 3000 DGLC双三元液相色谱

6.变色龙色谱数据系统：制药领域对合规要求超过了其他领域，在新的监管要求下，药品企业对杂质分析工作流程的质量控制要求变得日益严格，以确保满足数据完整性法规和原始数据归档的需求。赛默飞的变色龙色谱数据系统，在实现安全访问控制、流程、数据可追溯、实验数据安全性的前提下，不仅可控多个厂商的色谱仪器，也全面支持赛默飞GCMS和LCMS等多产线产品，其中MS部分包括单四极杆、三重四极杆和高分辨质谱，处于行业领先水平。特色的解决方案，一套软件平台，同时控制色谱和质谱，可以在不牺牲效率的情况下，满足实验室合规要求，为制药客户保驾护航。

Chromeleon® 变色龙7色谱数据系统

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