咬噬测试器

近日，重庆市渝中区人民法院公开开庭审理一起非法获取国家秘密案。8名被告人因组织800余名参加执业药师资格考试的考生作弊被提起公诉。　　公诉机关指控，2015年上半年，罗某、陈某、郭某、黄某某在重庆相互邀约，在全国执业药师资格考试中，以给考生提供答案、包过为承诺，通过电话推销和下级代理的方式招收考生800余名。随后，他们邀请张某加入，由张某负责购置作弊设备，获取考试答案，联系孙某某组织人员负责放置和操作作弊用仪器。　　张某购置29台发射器和900套电子接收设备用于作弊，实际向参与作弊的考生发放接收器800余台。罗某、陈某、黄某某、郭某等8位犯罪嫌疑人共非法牟利100余万元。　　去年10月17日考试当日，张某伙同孙某某组织20余人(均另案处理)在渝中区、沙坪坝区、江北区等地的25个考场外，放置无线电发射装置向考场内考生发送从网上获取的答案。　　经查询，2015年全国执业药师资格考试的试题及答案在试卷正常使用完毕之前属绝密级国家秘密。而该团伙所传送的部分考试答案与考试标准答案符合度较高。　　案发后，张某等人陆续被抓获归案。公诉机关认为，张某等8人以收买方法非法获取国家秘密，应当以非法获取国家秘密罪追究其刑事责任。目前，渝中区人民法院已开庭审理此案，因案情复杂，将择期宣判。　　■新闻回放　　去年10月17日，是全国药剂师资格考试第一天，上午9点是药学(中药学)的考试时间。　　在渝中区五一路考点，考试在即，巡考人员留意到，考场附近有一个20来岁的小伙子一直在徘徊，背着背包，左顾右盼，神色与其他考生大不同。与此同时，现场的无线电监测车发现可疑信号，巡考人员立即报警。经过无线电技术人员的定位，信号就在考场的300米范围内。渝中区执勤民警立即进行排查，很快发现，信号源是从背包男子处发出的，背包里装着一台无线电发射设备，是一个黑色的长方体盒子，塑料机身，大约30公分长，10公分高，还有一根天线。　　次日，警方对这起非法获取国家秘密案立案侦查，立案后，8名犯罪嫌疑人陆续被抓获。　　张某是湖北蕲春县人，今年33岁，在湖北一家培训公司工作。郭某经罗某介绍，得知张某很能干。去年8月，张某接到郭某打来的一个电话，想找他“谈笔业务”，两人在湖北武汉碰头。　　推杯换盏中，郭某告诉张某，他可以帮重庆市一批参加全国执业药师统考的考生“考试”，“如果你能接下这批单子，能赚到60万。”张某了解了考生的人数后有些心动，答应了郭某。郭某告诉他，在招作弊考生后，他们向每位考生收取1000-2580元不等的预收款，等考试通过后再补交7000-14000元的尾款。　　郭某让张某准备900套电子接收设备，29台发射设备。张某初步估算，这笔钱大约要20万。郭某豪爽地告诉他到重庆来拿钱。8月底，张某在重庆拿到钱后到深圳购齐设备。张某在开考前一天，将800多套接收器发到考生手中。　　如何将答案发送给考生呢?张某找到正在念大学的表弟孙某某。孙某某今年23岁，在武汉念大学，张某承诺给每个参与放置发射器的人2000元工资，并负担前往重庆的住宿和路费。很快，找到20多名在校大学生参与。10月16日晚，张某将信号发射器分别发到20多名大学生手中。　　参与放置发射器的周某交代，他是武汉某高校的大学生，和孙某某是高中同学。去年9月底，孙某某通过QQ联系上他，称有一笔“大业务”，完事后付每人 1000元工资，再给每人400元的生活费，而且吃住行费用全包。“把设备安放好，不让捡破烂的收走就好了。”周某很心动，于是和其余同学踏上开往重庆的火车。　　7月15日，渝中区法院已开庭审理此案，法院将择期宣判。

窄治疗指数药物及其合理使用作者：郭瑞臣（山东大学齐鲁医院，山东，济南，250012） 摘要 药物效应的产生、强弱与给药剂量和体液浓度有关，较大剂量、较高血液浓度可产生更强药理效应。窄治疗指数药物更易因剂量过低导致无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，使治疗失败。加之种族和个体间可能存在的药动力学和药效学差异，临床更须选择正确的给药方案，用药期间监测药物血浓度，密切观察患者血压、血糖等效应指标和提示终止剂量或终止治疗的轻微毒性。本文旨在详细讨论窄治疗窗药物的种类、特点及合理使用，为窄治疗指数药物的临床合理使用提供依据。【关键词】 窄治疗指数；治疗药物监测；药动学；药效学药物效应的产生、强弱与给药剂量有关，与体液浓度有关。较大剂量可产生较高血液浓度，获得更强药理效应。临床实践中，常因剂量过低发生无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，导致治疗失败。加之有些药物，无效治疗与毒性治疗的剂量或浓度范围窄，存在种族和个体间的药代动力学和药效动力学的较大差异，更须选择正确的给药方案，即正确的给药间隔、频率、途径，避免无效治疗和毒性治疗。本文将详细讨论窄治疗窗药物的概述、种类、特点及合理使用，最大程度预防或避免无效药物治疗。1. NTI相关术语治疗窗（therapeutic window），为产生期望效应的最小有浓度与产生期望效应的最大有浓度的浓度范围，也可以治疗指数( therapeutic index, TI)表示，药物半数致死量（LD50）与半数有效剂量（ED50）的比值。临床常用药物的TI＞1，多在2-6000间。不同国家由于文化背景不同，造成NTI 术语的多样性。美国联邦政府法规（Code of Federal Regulations，CFR）将TI≤2的药物定义为窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50数值相差小于2倍，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度相差小于2倍。日本药品食品安全局（PFSB）也称窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）为窄治疗范围（narrow therapeutic range）；加拿大卫生部（Health Canada，HC）则用临界剂量（critical dose）表示，其他还有窄治疗窗（narrow therapeutic window）、低治疗指数（low therapeutic index）等[1]。尽管不同国家或地区对窄治疗指数药物定义不同，但含义相同，指药物剂量或药物血浓度的较小变化即可引起剂量和血浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应，表现为持续、不可逆或危及生命的不良反应，导致住院、致残，甚至死亡。其注册、监管、使用也日益引起药品注册机构和医疗机构医生、药师、护士、患者等相关各方重视。2．窄治疗指数药物（NITDs）目前尚缺乏完整统一的NITDs目录，已有目录也大多基于仿制药注册的“特定药物的生物等效性指导原则”等效区间设置和确定、受试者例数选择、试验方案设计，而非基于指导窄治疗指数药物临床合理使用。加拿大DrugBank 数据库，列出75 个NTIDs，日本列出华法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、茶碱、格列齐特，以及抗肿瘤药等37 个NTIDs。美国列出华法林、他克莫司等，已定期开展NTIDs 的筛选论证。国外一些专业工具书及文献，将胰岛素、咪达唑仑、三唑仑、美托洛尔、普罗帕酮、秋水仙碱、奎宁、西沙比利、硫达利嗪以及抗肿瘤药多西他赛等列为NTIDs。中国尚未发布NTIDs目录，但相关书籍、文献有不同程度的收录，品种大同小异[2]。3．NITDs的特点首先，NITDs极易产生无效治疗或毒性治疗。 NITDs为LD50和ED50差值，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度差值小于2倍的药物，有效剂量与毒性剂量（或效应血浓度与毒性浓度）接近，给药剂量或血浓度的微小变化，便极大可能，或极易导致严重治疗失败，即无效治疗或毒性治疗。已知，氨茶碱不良反应发生率和严重性与其血浓度密切相关，血浓度增加，不良反应的发生率严重性增加。血浓度24h内＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），极可能发生潜在的不可逆脑损伤、致死性心律失常、惊厥性发作和死亡风险[3]。其次，NITDs更易受种族差异或个体差异的影响。已知药物代谢酶、转运体、靶受体基因存在多态性，不同基因型个体存在相关药物机体吸收、分布、代谢、排泄的差异，即药代动力学的差异，或存在药物作用靶点或受体敏感性的差异，即药效动力学的差异。丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥1098例次的监测结果显示，标准给药剂量、标准给药方案，血浓度达标率（位于治疗窗内）分别为42.6、64.6和37.6[4]。华法林基因相关基因CYP2C9和VKORC1存在明显多态性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分别为66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型检测结果实施的华法林治疗，INR达标率（1.5-2.5）明显高于未进行基因检测患者（p＜0.05）[5]。再次，NITDs常规使用应进行密切监测[6]。开展基于药动学(PK)浓度检测、基于代谢酶、转运体的传统和现代的治疗药物监测，如抗排异药、抗癫痫药、抗心律失常药的血浓度检测；或开展影响药物效应靶受体，如华法林敏感基因VKORC1基因，三环类抗抑郁药5-羟色胺转运蛋白基因等，以及显示效应强弱的药效学(PD)指标如监测血降血糖药的血糖、尿糖、血胰岛素、降血压药的血压、凝血和抗凝血药的凝血酶原、国际标准化比值（INR）、降血脂药的血脂等。的治疗药物监测（TDM）,或密切观察、关注提示终止治疗或降低剂量的轻微毒性，如抗痛风药的口唇麻木、抗风湿性疾病、风湿热药的水杨酸类的恶心、呕吐、解痉药阿托品的口干等。NITDs应实施基于药动学或药效学监测数据的个体化药物治疗，以降低药物的个体差异，降低变异水平。临床药物选择、给药方案包括给药剂量、频次、间隔调整须十分谨慎。用药期间，医生、护士、药师甚至家属、患者，应予以更密切观察、监护、关注。4. NITDs的合理使用避免无效治疗和毒性治疗。对于癫痫、抑郁症、精神分裂症、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房颤动、哮喘和支气管痉挛、抗凝，如果药物浓度低于最低治疗浓度，则导致难以接受无效治疗。如果药物浓度高于最低毒性浓度，则出现严重毒性。不同国家或地区，通常针对NITDs，以黑框警告，或以醒目黑体字黑框提醒医师和患者药物使用过程中可能会发生严重的或威胁生命的不良反应或其他潜在安全性问题。管控安全风险。一项住院患者NTIDs风险管理的研究显示，总计827例患者、7154次用药，非NTIDs发生药物相关事件（drug related problems）占比18.56%,远低于NTIDs的39.63%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一项200例患者、1976次用药，非NTIDs发生药物相关事件占比10.5%,远低于NTIDs的16.9%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。国内NTIDs的临床使用同样存在不安全、潜在风险，也须严格把控。 避免不同商品名替换。有国家警示，癫痫患者切换不同商品名抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠等）,癫痫复发风险增加30%，医生建议患者保持稳定的厂商产品[9]。6例稳定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新发胃肠道不良反应，皮疹等不良反应，停用或重新改为原商品名MMF后，不良反应消失[10]。2例肾移植受者，改用其他商品名MMF后，血浓度上升，出现腹泻。2例肾移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出现急性排斥反应[11]。一项对比房颤患者不同商品名华法林切换出血/血栓风险的回顾性研究，总计37,756例，分为原研组（4468，11.8%），仿制药组（20,292， 53.7%）转换组（12,996，34.4%），结果显示，不同商品名华法林间相互切换使用，显著增加出血和血栓风险（P≤0.001）[12]。如表1所示。 表1不同商品名华法林切换出血和血栓风险比较华法林替换方案出血风险比率（N=1614）血栓风险比率（N=1689）风险比95%CIp风险比95%CIp一直用原研11原研 仿制药1.511.17-1.930.0011.811.42-2.31＜0.001仿制药 原研1.601.23-2.10.0011.761.35-2.3＜0.001仿制药 仿制药1.741.45-2.11＜0.0011.891.57-2.29＜0.001一直用某仿制药1.040.88-1.220.6491.231.04-1.440.015 开展代谢酶、转运体、受体相关基因检测。FDA新的监测药物基因药物目录的20个NTIDs中，有13个与CYP药物代谢酶有关。华法林靶（受体）基因，VKORC1单倍型可分为A型和非A型，分布存在种族差异，与华法林剂量选择有关，与效应相关[13]。开展药物毒副反应相关基因。卡马西平，HLA-B*1502等位基因携带者（亚洲人群高，菲律宾、泰国达、马来西亚、中国香港15%，中国台湾10%，中国北方4%，而白人、非洲人、美国土著、南美人可忽略不计），极易发生中毒性表皮坏死松解症和重症渗出性多形红斑药疹（史蒂文森-约翰综合征）[14]。避免药物相互作用发生。NTIDs治疗窗窄，更易发生药剂学、药动学、药效学的相互作用。与其他CYP代谢酶诱导/抑制剂联用，可引起药动学相互作用，导致血浓度降低/升高，效应增强或减弱。厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂酮康唑联用，厄洛替尼AUC升高86％；与CYP3A4抑制剂环丙沙星联用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼与强效CYP3A4诱导剂利福平联用，可致厄洛替尼AUC降低69％；与其他CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类和圣约翰草提取物）也可致暴露减少[15]。5．小结NTIDs治疗窗窄，易受药物、食物影响，存在PK、PD个体、种族差异，标准剂量、标准给药方案，极易产生无效治疗和毒性治疗，具有更高药物治疗风险，导致治疗失败。因此，应针对NTIDs开展TDM、相关基因检测，实施个体化治疗；应加强NTIDs风险管控，加强用药期间的密切观察，及时处理可能发生的治疗风险。同时，关注可能发生的药物-药物、食物-药物相互作用，慎重实施不同商品名NTIDs切换、替换。 参考文献1．许文频，李丽，陈立勋，贺锐锐，韩鸿璨，杨进波.FDA/HC/EMA/PMDA/CFDA对口服固体制剂中窄治疗指数药物的仿制药人体生物等效性研究要求[J].中国新药杂志, 2017,26 (24)：2913-2917.2．张相林主编，治疗药物监测临床应用手册。人民卫生出版社，20203．马雪皎，刘超，王长之，杨雪. 458例氨茶碱注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药业. 2017, 26(18)：82-85.4．张伟，于桂兰. 3种抗癫痫药物血药浓度监测1098例次结果的回顾性分析[J].药物流行病学杂志, 2017, 26(05)：349-351.5．汪亚南，冯晓俊，张蕾，李艺，李玲利，刘圣。基于CYP2C9和VKORC1基因型检测的华法林个体化用药分析[J].中国临床药学杂志, 2019, 28(04)：277-281.6. 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2013紫禁城国际药师论坛（FC&bull PF）于2013年5月10-12日在北京成功召开，来自国内外16个国家和地区的2000多名药师参加了此次会议。 紫禁城国际药师论坛由中日医学科技交流协会发起，美国卫生系统药师协会（ASHP）和《药品评价》杂志社共同发起，以中国、日本和美国药师为基础，联合其他国家的药师，以促进各国药师间交流与合作，为广大药师搭建国际交流平台。 本届论坛坚持以实践为基础，以&ldquo 药师&bull 团队医疗&bull 社会贡献&rdquo 为主题，围绕&ldquo 药物安全性评价与管理、社会药店药学服务的实施路径、慢性病用药安全与管理、药学服务的信息化与自动化药房、TDM和药物基因组学与个体化用药、中药合理用药、基层合理用药与管理、临床药师实践&rdquo 等专题展开研讨，以及举行科普之星演讲比赛、青年药师辩论比赛等一系列学习交流活动。 沃特世（Waters）公司长期以来始终关注在临床应用方面的产品和技术创新，在此次论坛上不仅展示了先进的产品和技术，如：Xevo TQ-S和OSM在线固相萃取液质联用分析系统，还作了有关&ldquo 液质联用技术在临床研究及临床检测中的应用&rdquo 的报告， 包括多肽分析和OSM系统在临床TDM中的应用，以及LCMSMS在常规临床实验室的使用介绍及其MassTrakTM免疫抑制剂监测解决方案的展示，让众多参会者了解到沃特世公司在临床应用方面所拥有的强大优势和先进的解决方案。 本次论坛上，我们与参会的同行和专家有了广泛的交流，沃特世公司将一如既往地倾听客户需求，深入了解客户所面临的困难和挑战，努力创新，为客户的成功搭建坚实的平台。 图一. 沃特世公司展位。 图二. 沃特世公司技术人员作报告。 关于沃特世公司（www.waters.com）50多年来，沃特世公司（纽约证券交易所代码：WAT）通过提供实用、可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2012年沃特世公司拥有18.4亿美元的收入，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。###Waters、UNIFI、ACQUITY、ACQUITY UPC2和Xevo是沃特世公司商标。 联系方式：叶晓晨沃特世科技（上海）有限公司 市场服务部xiao_chen_ye@waters.com 周瑞琳(GraceChow)泰信策略(PMC)020-8356928813602845427grace.chow@pmc.com.cn