吲哚

各相关单位、专家：根据河北省精细化工行业团体标准工作安排，《2-甲基喹啉》《α-甲基萘》《工业苊》《工业芴》《氧芴》《吲哚》《茚》7项团体标准征求意见稿已经完成，现面向社会公开征求意见。欢迎广大行业企业和专家提出宝贵意见。征求意见截止时间为2023年5月1日协会标委会联系电话：0311-68072978邮箱：hbjxhg@163.com附件：《对苯基苯酚》《十氢化萘》2项团体标准征求意见稿 河北省精细化工行业协会管理标准化委员会2023年3月30日2-甲基喹啉-征求意见稿.pdf工业苊-征求意见稿.pdfα-甲基萘-征求意见稿.pdf氧芴-征求意见稿.pdf吲哚-征求意见稿.pdf茚-征求意见稿.pdf工业芴-征求意见稿.pdf精细化工协会团体标准征求意见表-2-甲基喹啉.doc精细化工协会团体标准征求意见表-工业苊.doc精细化工协会团体标准征求意见表-工业芴.doc精细化工协会团体标准征求意见表-α-甲基萘.doc精细化工协会团体标准征求意见表-氧芴.doc精细化工协会团体标准征求意见表-茚.doc精细化工协会团体标准征求意见表-吲哚.doc

近日，浙江省农业科学院李有贵、天津中医药大学吴崇明和中国农科院深圳基因组所刘永鑫等团队在iMeta在线联合发表了题为《The gut microbiota-aromatic hydrocarbon receptor (AhR) axis mediates the anticolitic effect of polyphenol-rich extracts from Sanghuangporus》的研究成果。基于齐碳纳米孔测序平台及二代测序平台开展研究，通过16s rRNA基因测序评估SH处理对小鼠肠道微生物群落结构的影响；通过对肠道微生物群落的宏基因组测序，确定与5-羟色胺-3-乙酸（5HIAA）生物合成相关的功能基因序列；通过对微生物，尤其是Alistipes onderdonkii等关键菌株的全基因组测序及组装，进一步理解微生物如何影响宿主健康。最终，本研究证明了桑黄多酚（SH）通过调节肠道菌群有效减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠的结肠炎病理症状，揭示了基于SH和肠道菌群之间的相互作用开发结肠炎治疗策略的潜在途径。背景炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一个全球性的健康问题，影响全球约0.5%人口。IBD的典型症状包括急性腹泻、间歇性腹痛、直肠出血和体重减轻。除了显著降低生活质量外，IBD还增加了结肠癌的患病风险，从而给个人和社会带来了沉重负担。目前，IBD缺乏明确的治疗药物，虽然常用临床药物具有较高的缓解率，但往往会出现继发性失败。因此，迫切需要寻找更有效、更安全的新的治疗干预措施。越来越多的证据证明了肠道菌群失调与IBD 的发生发展内在联系。Machiels等人发现，UC患者肠道微生态失调表现为产丁酸盐物种，如Roseburia hominis和Faecalibacterium prausnitzii的显著减少。丁酸钠治疗可减轻结肠炎的炎症状态和肠黏膜病变。吲哚衍生物是重要的微生物代谢物，已被证实是改善实验性溃疡性结肠炎的有益药物。例如，吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醇（I3C）和吲哚-3-丙酮酸（IPA）可以作为芳基烃受体（AhR）的天然配体，通过提高血清和组织抗炎白细胞介素水平来减轻IBD。因此，肠道菌群及其代谢产物，特别是吲哚衍生物，可能是开发新的抗IBD治疗干预措施的有效途径。成果概述中药（TCM）在中国已成功治疗疾病数千年。越来越多的证据强调了天然药物资源的药理益处。食药用食物已成为一种很有前途的疾病治疗方法。桑黄是一种可食用的药用真菌，可作为药物和膳食补充剂。研究证明，桑黄具有多种药理作用，包括抗炎、抗肿瘤和抗氧化。此外，它还具有调节肠道菌群的能力。然而，桑黄对于IBD的治疗潜力尚未被探索。本研究旨在确定桑黄多酚（SH）的抗结肠炎作用，并探讨其有益作用是否与肠道菌群密切相关，以及潜在的肠道分子机制。本研究首先评估了SH抗结肠炎活性，并通过一种涉及体内功能验证和粪菌移植的综合方法证实了肠道菌群在其抗结肠炎作用中的重要贡献。此外，本研究还确定了关键的肠道细菌种类及其活性代谢产物5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA），他们是SH改善结肠炎作用的关键介质，主要通过激活AhR信号通路发挥抗结肠炎作用。本研究不仅有助于更深入地了解SH的治疗潜力，而且也为今后探索SH和肠道菌群治疗结肠炎的治疗途径奠定了科学基础。成果亮点1.SH减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎桑黄在中国已经实现了大规模的人工栽培（图S1A）。SH是桑黄多酚提取物（93.86% ± 2.78%）（图S1B；表S1)。本研究首先评价了SH在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠中的抗结肠炎作用（图1A）。与正常小鼠相比，结肠炎小鼠表现出体重减轻（图S2A)、疾病活动指数增加（DAI）（图1B)、结肠长度缩短（图1C；图S2B)、隐窝和结肠组织结构受损（图1D；图S2C)，以及明显的炎症反应（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和IL-17α增加，IL-4、IL-10和IL-22降低）（图S3)。低剂量和高剂量SH均可改善结肠炎病理症状，主要表现在增加体重，改善结肠长度和结构损伤（图1B-D；S2）。此外，SH给药以剂量依赖性方式逆转了炎症细胞因子水平的变化（图S3），表明SH具有强大的抗炎作用。氧化应激和肠黏膜屏障对于维持肠道通透性以抵御毒素、致病菌和其他有害物质至关重要。团队在转录和翻译水平上评估了SH对上皮细胞紧密连接蛋白表达的影响，并检测了氧化应激相关基因的表达。与DSS组相比，SH处理组紧密连接蛋白基因Occludin、Claudin-3和Claudin-4的转录水平明显升高（图S4A），结肠组织中NF-kB、Nox4和Stat3的表达水平明显下调（图S4B）。同时，SH也增强了紧密连接蛋白的蛋白表达水平（图S4C-D），证实了SH对粘膜屏障的正向调控作用。此外，经过SH处理后，杯状细胞的数量也显著增加（图S4E）。以上结果表明，SH可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状。图1.SH缓解DSS小鼠实验性结肠炎症状，并改变其肠道菌群（A）动物实验示意图；（B）疾病活动指数（DAI）评分；（C）结肠组织图片；（D）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 50µ m）；（E）基于Chao1指数和Shannon指数评价肠道菌群Alpha多样性。（F）基于加权UniFrac距离的肠道菌群主坐标分析（PCoA）；（G）属水平上肠道微生物群的分类特征。（H）DSS相关细菌的核心微生物群。内环代表了在NC-DSS-SHL-SHH队列中可重复检测到的OTUs。不同微生物群落的相对丰度显示为蓝色（NC）、绿色（DSS）、红色（SHL）和青色（SHH）热图。alpha多样性分析采用Wilcoxon非参数检验，PCoA分析采用置换多元方差分析（PERMANOVA）。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05，**p 0.01，***p 0.001。NC，阴性对照；DSS，葡聚糖硫酸钠；SHL，低剂量桑黄多酚组（250 mg/kg/d）；SHH，高剂量桑黄多酚（400 mg/kg/d）；DAI，疾病活动指数。2.肠道菌群在SH抗结肠炎作用中起关键作用为了评估肠道菌群对SH抗结肠炎作用的贡献，团队进行了16S rRNA基因测序分析，以评估SH治疗对肠道菌群的影响。DSS诱导结肠炎小鼠肠道菌群α-多样性明显低于正常小鼠（p 0.05）。低剂量和高剂量SH处理均显著增加了α-多样性（p 0.05，p 0.01）（图1E）。主坐标分析（PCoA）和层次聚类分析显示，SH处理使肠道菌群向正常对照（NC）偏移（图1F-H）。这些结果表明，SH可以显著调节DSS诱导结肠炎小鼠肠道微生物群落。为了进一步评估SH调节肠道菌群是否足以产生抗炎作用，团队使用含3% DSS处理小鼠，建立急性结肠炎小鼠模型，并将SH处理小鼠（供体）的粪便菌群移植到DSS诱导的结肠炎小鼠（受体）中（图2A）。由于结肠炎模型小鼠的粪便微生物群对结肠炎没有治疗作用（图S5），团队在随后的分析中没有进一步考虑这一点。与DSS小鼠相比，受体小鼠（DSS + SHfe）在体重、DAI评分、结肠长度和组织学方面均向正常趋势恢复（图2B-E；S6A-B）。粪菌移植还提高了血清IL-10和IL-22水平，降低了血清TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17α水平（图2F-H），表明其具有显著的抗炎作用。重要的是，SH调节的肠道菌群移植明显恢复了结肠炎小鼠的肠道屏障功能，这反映在Occludin, Claudin-2, Claudin-3 和Claudin-4 mRNAs和蛋白水平的上调（图2I；S6C）。因此，来自SH处理小鼠的肠道菌群表现出有效的结肠炎改善作用。图2.粪菌移植（FMT）揭示SH调节肠道菌群的抗结肠炎作用（A）动物实验示意图；（B）小鼠体重（g）；（C）疾病活动指数（DAI）评分；（D）结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理切片（上）（比例尺= 200µ m）和Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（下）（比例尺= 50µ m）；（F）血清抗炎细胞因子IL-10 水平；（G）血清抗炎细胞因子IL-22 水平；（H）血清促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17α）水平；（I）结肠组织中Occludin，Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。3.SH富集Alistipes onderdonkii改善结肠炎接下来，团队在属水平上仔细研究了肠道菌群的分类组成，以确定SH抗结肠炎作用的核心细菌。结果显示，与DSS组相比，对照组、SHL组和SHH组中，共有12个菌属表达上调，25个菌属表达下调（图S7A）。与对照组相比，模型组有34个菌属增加，13个属菌降低。低剂量SH处理使得10个菌属上调，4个菌属下调。高剂量SH处理后，20个菌属上调，4个菌属下调（图S7B）。差异表达分析显示，只有Alistipes在DSS组显著减少，而在SH治疗后显著增加（图S7C）。进一步Spearman相关分析表明，3个菌属与DAI评分显著负相关、与结肠长度显著正相关，其中Alistipes相关性最为显著（图S7D）。这些结果表明，SH可以显著调节肠道微生物群落，特异性富集Alistipes。进一步，团队通过物种特异性定量PCR（qPCR）对粪便Alistipes进行定量，发现Alistipes onderdonkii是SH富集的主要菌种（图S7D-E）。团队获得了3株A. onderdonkii，并评价了它们对DSS诱导的结肠炎影响。结果显示，三个菌株中，两个A. onderdonkii 菌株（#1：FDB8和#2：FDFM）可有效预防体重减轻，降低DAI评分，恢复结肠组织损伤，改善炎症状态（图3A-E）。此外， A. onderdonkii提高了紧密连接蛋白的表达，以增强肠道屏障功能（图3F-H）。因此，A. onderdonkii可能是介导SH抗结肠炎作用的关键有效物种。有趣的是， A. onderdonkii（#3）几乎没有改善结肠炎，甚至造成了有害的影响（图S8），表现出了菌株特异性的功能。图3.A. onderdonkii减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）小鼠体重百分比（%）和体重变化（g）；（B）DAI评分和DAI评分的AUC；（C）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理切片（比例尺= 200µ m）。（D）血清抗炎细胞因子IL-10和IL-22的水平；（E）血清促炎细胞因子IL-1β和MCP-1的水平；（F）结肠组织Occludin，Claudin-2，Claudin-3，Claudin-4和ZO-1的mRNA表达水平；（G）结肠组织Occludin、Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达；（H）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。4.5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA）是一种关键活性代谢产物考虑到SH对肠道菌群的调节作用，团队对粪便样本进行了代谢组学分析，旨在识别功能微生物代谢产物。如图S9A所示，与NC小鼠相比，DSS诱导结肠炎小鼠中代谢物水平发生显著改变（图S9A），而SH处理组的代谢物谱与NC组接近，表明SH显著恢复了微生物代谢物的分布（图S9A）。随后，团队确定5HIAA在SH处理后显著升高（图S9B-C）。通过对3株A. onderdonkii功能基因序列的全面分析，发现2株A. onderdonkii（#1：FDB8和#2：FDFM）的基因组中含有一个与诱导吲哚化合物生物合成相关的tpl基因。相比之下，第三株菌株（#3：FDPA）的基因组缺乏这个特定的基因（图S9D）。为了证明A. onderdonkii确实具有产生5HIAA的能力，团队采用高效液相色谱（HPLC）对A. onderdonkii培养上清液中5HIAA含量进行检测，发现5HIAA浓度高达33.5 μg/mL。值得注意的是，5HIAA的产生与A. onderdonkii改善结肠炎的作用相关，主要表现为两个有效的A. onderdonkii菌株产生的5HIAA（33.5和16.83 μg/ml）多于无效菌株（0.83μg/ml）（图S9E)。代谢物与结肠炎指数的相关分析显示，有22种代谢物与结肠炎症状密切相关，其中5HIAA与结肠长度呈正相关，与DAI评分呈负相关（图S9F)。因此，SH可以促进5HIAA产生，这可能是与SH抗结肠炎作用相关的关键微生物代谢产物，尤其是A. onderdonkii。据报道，肠道微生物产生的IAA可以缓解结肠炎。因此，团队研究了与IAA密切相关的衍生物5HIAA对DSS诱导结肠炎的影响（图4A）。IAA治疗显著改善了结肠炎的症状（图4B-F），这与之前的报道结果一致，而5HIAA在缓解结肠炎方面的表现明显优于IAA（图4B-F）。此外，这两种吲哚衍生物都能有效地提高抗炎因子的水平，降低促炎因子的水平，以减轻炎症反应（图S10A-B）。在DSS诱导小鼠中，吲哚衍生物也降低了氧化应激相关基因（NF-kB、Nox4和Stat3）的相对表达（图S10C）。此外，IAA和5HIAA均上调了紧密连接蛋白Occludin和Claudins的表达，后者具有显著性（图S10D-E）。图4.5HIAA治疗可减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）动物实验示意图；（B）体重百分比（%）；(C)小鼠DAI评分；（D）小鼠结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理图（比例尺= 200µ m）和小鼠组织学评分；（F）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。IAA，吲哚-3-乙酸；5HIAA，5-羟基吲哚-3-乙酸。5.结肠AhR激活对SH抗结肠炎具有重要作用既往研究表明，微生物来源的吲哚衍生物可以通过结合并激活AhR来保护结肠炎，提示SH可能通过富集Alistipes及其代谢物5HIAA来激活AhR，从而改善结肠炎。为了证实这一假说，团队首先检测了AhR下游基因（Cypa1、Cypa2和Cypb1）在结肠中的表达水平。结果显示，5HIAA和SH两种处理均显著上调了Cypa1、Cypa2和Cypb1（图5A-B）基因水平，表明AhR在结肠组织中被激活。随后，团队用AhR抑制剂处理DSS小鼠，以验证AhR信号通路对SH抗结肠炎疗效的贡献。AhR拮抗剂StemRegenin 1基本上消除了5HIAA对结肠炎的改善作用，如体重、DAI、结肠长度、血清IL-22和IL-10水平，以及结肠组织病理学（图5C-H）。AhR拮抗剂消除了SH治疗对体重的有益作用（图5C-H），但对DAI、结肠长度等指标的消除作用明显减弱（图5C-H）。通过对Caco-2细胞的体外实验，进一步验证了AhR信号通路的激活情况。CCK-8检测结果显示，五种浓度的5HIAA对Caco-2细胞都没有细胞毒性作用（图S11A）。虽然5-HIAA处理后Caco-2细胞中AhR的表达没有明显变化，但Cypa1、Cypa2和Cypb1的表达明显增加（图S11B），提示5HIAA部分激活了AhR信号通路。以上结果表明，SH至少大部分通过激活AhR信号通路来缓解结肠炎。图5.AhR抑制剂可削弱SH和5HIAA的抗结肠炎作用（A）5HIAA处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（B）SH处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（C-D）小鼠体重（C）及体重变化（D）；（E）DAI分数；（F）小鼠结肠长度（cm）；（G）血清抗炎细胞因子（IL-22和IL-10）水平；（H）结肠组织和苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 200µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。AhR，芳香烃受体。讨论IBD构成了一个重大的全球公共卫生挑战。考虑到临床药物的不良反应和高复发率，探索干预和治疗IBD的新策略具有重要意义。令人信服的证据表明，肠道菌群及其代谢物与IBD 的发展之间存在复杂联系。此外，天然药物作为一个巨大的潜在资源库，由于其优异的有效性和安全性，以及对肠道微生物群的积极调节，为治疗IBD提供了有效的候选者。本研究证实了SH（桑黄多酚）的抗肠炎作用和对肠道菌群的调节作用。简单言之，SH富集的A. onderdonkii促进了微生物代谢物5HIAA的产生，它可以作为一种有效的配体激活AhR信号，从而显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎。这种对微生物机制的理解丰富了我们对天然药物和肠道菌群之间相互作用的理解，促进对结肠炎新型治疗药物的开发。尽管桑黄抗结肠炎作用已在多项研究中被报道，其潜在机制仍有待进一步阐明。值得注意的是，SH对结肠炎的有益作用尚未完全阐明。在本研究中，团队首次提供了强有力的证据，证实了SH具有强大的抗结肠炎疗效。虽然本研究提供了坚实证据，表明肠道菌群及其代谢物5HIAA在SH的抗结肠炎作用中起着关键作用，但本研究仍存在一些不足之处。在实验中，SH是预防性地给予DSS诱导结肠炎小鼠。SH作为一种复杂提取物，可以隔离DSS，从而防止DSS诱导的结肠炎。因此，今后应评估SH的治疗效果，以消除SH可能通过与DSS直接相互作用来预防结肠炎的可能性。此外，SH还可能通过其他机制，如NF-κB和NLRP3/caspase-1信号通路，从而改善结肠炎。这一推测是基于以下事实：使用AhR拮抗剂处理大大消除了5HIAA对结肠炎的有益作用，但是SH的抗结肠炎疗效仅部分受损，说明5HIAA的富集并不是SH减少结肠炎的唯一途径。此外，5HIAA是由表达色氨酸酶的肠道微生物组发酵色氨酸产生的吲哚代谢物。这意味着多种细菌可能有产生5HIAA的能力。在这项工作中，团队发现了其中一种细菌A. onderdonkii可以产生5HIAA，这强调了肠道微生物可以通过产生吲哚衍生物，包括5HIAA和IAA，以此来缓解结肠炎。其他产生吲哚及其衍生物的细菌需要在未来的研究中进一步探索。而由于团队尚未进行定植评估、毒理学检测和进一步功能验证等一系列研究，所鉴定的肠道菌株A. onderdonkii是否可以进一步发展为产品尚不清楚。因此，需要进一步研究桑黄抗结肠炎作用及其作用机制，从而促进SH的开发和应用。结语本研究成果是李有贵等团队在炎症性肠病（IBD）治疗等方面研究取得的全新进展。研究团队利用齐碳纳米孔测序平台长读长技术优势结合二代测序，完成了桑黄多酚抗结肠炎肠道分子机制的验证和揭示，为开发结肠炎治疗策略提供了可靠的科学理论依据。特别鸣谢李有贵、吴崇明和刘永鑫等研究团队的专业指导。以下为本研究结果作者简介——钟石（第一作者）浙江省农业科学院副研究员研究方向为肠道微生物与肠道损伤、糖脂代谢。以第一或通讯作者在Journal of Functional Foods、Chemico-Biological Interactions等期刊发表学术论文10余篇，主持浙江省自然科学基金、浙江省重点研发项目子课题、浙江省中医药科技计划重点项目子课题等；授权发明专利16件。孙雨晴（第一作者）浙江省农业科学院助理研究员研究方向为肠道微生物与肠道损伤、糖脂代谢。以第一或通讯作者在Carbohydrate Polymers、Animal Nutrition等期刊发表学术论文10余篇，主持中国博士后基金、浙江省博士后基金、浙江省公益农业项目等；授权发明专利3件。刘永鑫（通讯作者）中国农科院深圳基因组所研究员，iMeta期刊执行主编，宏基因组公众号创始人研究方向为微生物组方法开发、功能挖掘和科学传播，在Science、iMeta、Nature Biotechnology、Nature Microbiology等期刊发表论文50余篇，被引17000+次，入选全球Top 2%高被引科学家。主编《微生物组实验手册》专著，为Nature Communications、Microbiome、ISME、NAR等69种期刊审稿202次。吴崇明（通讯作者）天津中医药大学研究员，博士生导师。中国药理学会心血管药理专业委员会委员，中国中医药信息学会中医临床药学分会常务理事担任Chinese Herb Med, Mol Med Rep, Integr Med Nephrol Androl, Disease Res等期刊编委。研究方向中药药理学，聚焦中药调控肠道微生物组与人类慢性疾病作用机制研究。主持国家自然科学基金项目3项，在Gut Microbes，J Adv Res，Mater Today Bio，Phytomedicine等杂志上发表相关科研论文100余篇，被引用2500+次，入选全球Top 2%高被引科学家。李有贵（通讯作者）浙江省农业科学院，研究员研究方向为肠道微生物与肠道损伤、糖脂代谢。以第一或通讯作者在Journal of Advanced Research、Carbohydrate Polymers、mSystems等期刊发表学术论文30余篇，主持国家自然科学基金、浙江省重点研发项目、浙江省自然科学基金等10余项，获省部级奖3项，授权发明专利14件。

p style="text-align: left "　　strong本文/strongstrong作者：江苏省食品药品监督检验研究院 李忠红/strong/pp style="text-align: left "　　热分析法，顾名思义，是围绕物体热量发生了变化来进行的一系列分析测试的技术的总称，包括记录给予被测物热量后物质发生变化的过程以及物体发生变化过程中吸收或放出热量的测定。药典中收录的热分析法，广义的有转化点/熔点测定法、热重分析法、差热/差示扫描量热分析法、热载台显微镜分析法、微量热法(欧洲/英国药典)、溶液量热法(欧洲/英国药典)。中国药典2020年版四部通则0661热分析法中只收录了其中的三种。/pp style="text-align: left "　　目前来说，在我们药品检验工作中采用热分析法对药物进行质量控制的应用主要有：原料药熔点的测定、化学对照品的纯度测定、药物水分的测定等，应用的项目与品种并不多。中国药典2015年版并未收录具体的需要用热分析仪来做质量控制的品种，2020年版是否有品种收录目前还未知晓。在国家药品监督管理局批准的各企业注册标准中，采用差示扫描量热分析法(DSC)测定熔点的品种有替格瑞洛、利培酮等，下图1是一张不同企业替格瑞洛原料药的热分析图，从图中可以看出不同企业产品的熔点存在着一定的差异，其中微小的差异可能来自于不同的纯度，而较大的差异应该是来自于不同的晶型。/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 522px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c71b7d9d-0621-4e0b-b52c-b8be3c48db91.jpg" title="图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" alt="图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" width="500" height="522" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: center "strong图1 替格瑞洛DSC分析图/strong/pp　　热分析法在药品质量控制中应用面较窄的这种情况的主要原因是因为热分析仪相对于一些传统的药品检验用仪器(例如熔点仪、烘箱、减压干燥箱等)价格要贵得多，客观上限制了在熔点测定与水分测定中的应用。而对于化学对照品的纯度测定，热分析法只是一个辅助测定的方法，或者说是一个验证用其他方法测定出的纯度值是否准确的方法，并不能用热分析法得到的纯度值去给对照品赋值。所以，热分析法对于化学对照品纯度的测定这一应用，只有在化学对照品发行单位得到较多的应用[1,2]。/pp　　当然，在药物的制造过程中，有不少企业已经采用快速水分测定仪(水分天平)来做中间体物料的水分监测。快速水分测定仪是利用热失重法测定样品的水分含量，由称量与加热装置(红外)组成。其原理与热重分析仪一样，也应该算是一种热分析的仪器。/pp　　尽管在药品终产品质量控制中的应用目前还不广泛，热分析技术作为一门成熟的分析技术，在药物研究过程中角色一直是不可或缺的。近5年来在药物研究过程中的应用主要有：药物多晶型的研究[3-6]，药物共晶的研究[7]，药物新剂型研究[8-18]，生物相容性材料[19,20]的表征，药品包装材料(聚乙烯、聚丙烯等材质)与液体药物的相容性研究等。下面简要介绍一下其中的几个应用。/pp　　strong一、药物多晶型的研究/strong/pp　　各国药典收载的多晶型药物有188种，水合物有307种，无定形(型)物有113种[21]，这些药物的研究过程都或多或少地用到过热分析技术。/pp　　2015年研究者Akhtar Siddiqui等[3]发表的研究文章中用DSC结合化学计量学方法对尼莫地平两种晶型的定量测定进行了很好的研究，为质量控制提供了可能。/pp　　2016年研究者Yusuke Hattori等[4]发表的研究文章中用DSC研究了采用熔融-骤冷和研磨法获取加替沙星的无定形物。这两种方法制备的无定形物的X-射线粉末衍射图谱是无差别的，但是它们的DSC图谱存在着一定的差异。下图2就是两种无定形物的DSC图谱。/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/e018c82b-c99f-4dff-ae98-4fa8d738bd6f.jpg" title="图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg" alt="图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg"//pp style="text-align: center "strong图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱/strong/pp style="text-align: center "(A)研磨法制备 (B)熔融-骤冷法制备/pp　　对于低温下药物的结晶过程、低温下药物晶核形成的机理研究，是近年来另一个研究的热点。2017年研究者Ioannis Nikolakakis等[5]发表的研究文章中采用熔融-骤冷法对扑热息痛(对乙酰氨基酚)的结晶动力学进行了研究，熔融的过程以及对骤冷后得到的玻璃体进行表征均使用了DSC仪。2018年研究者Yuan Su等[6]发表的研究文章中用类似的方法对灰黄霉素进行了研究，提出在超低温状态下(低于玻璃化转变温度)，玻璃体发生断裂，在断裂面形成了晶核，因此不仅熔融-骤冷法不一定能得到无定形药物，而且对于无定形药物的保存也要注意贮藏条件可能产生的影响。/pp　　strong二、药物共晶的研究/strong/pp　　共晶是提高药物溶解度的一个有效手段，而DSC是表征共晶形成成功与否的强有力技术。2018年研究者Patrycja Garbacz等[7]发表的研究文章中对吲哚美辛与糖精共晶、呋塞米与对氨基苯甲酸共晶进行了研究，典型的DSC图谱见图3。由图中可见，原料比例为1:2时吲哚美辛与糖精形成了共晶，即熔点只有一个。其他检测方法，例如红外光谱法、拉曼光谱法，都无法区分物理混合物与共晶。/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 251px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/bfbfeed1-7583-4e9d-bab7-1ff5558465af.jpg" title="图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" alt="图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" width="500" height="251" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: center "strong图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱/strong/pp style="text-align: center "　　(a)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:1)/pp style="text-align: center "　　(b)吲哚美辛与糖精物理混合物(2:1)/pp style="text-align: center "　　(c)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:2)/pp style="text-align: center "　　(d)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:1)/pp style="text-align: center "　　(e)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例2:1)/pp style="text-align: center "　　(f)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:2)/pp style="text-align: center "　　(g)吲哚美辛/pp style="text-align: center "　　(h)糖精/pp　　strong三、药物新剂型的研究/strong/pp　　纳米脂质体、介孔二氧化硅纳米粒、聚L-乳酸电纺纤维、温敏性水凝胶都是近年来发展起来的一些药物载体，也是药物新剂型。对于药物载体是否成功载药的研究，DSC是一个有效的表征手段，以2018年Li Pan等[18]对载虾青素的纳米脂质体研究为例，图4为采用DSC对原料药、辅料、原料药与辅料的物理混合物、载药纳米脂质体进行研究的图。载虾青素的纳米脂质体显示了与辅料大豆磷脂酰胆碱以及二者的物理混合物不同的DSC曲线。/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 390px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/fc4b38c6-cf08-49f0-b45d-11e2bd953a3e.jpg" title="图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" alt="图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" width="500" height="390" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: center "strong图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱/strong/pp style="text-align: center "(a)虾青素/pp style="text-align: center "(b)载虾青素的纳米脂质体/pp style="text-align: center "(c)大豆磷脂酰胆碱/pp style="text-align: center "(d)虾青素与大豆磷脂酰胆碱的物理混合物/pp　　对于载虾青素的纳米脂质体研究，研究者不仅使用了DSC，还使用了TG，图谱见图5。TG曲线可被分为三段，分别代表了三步分解过程：失水(138℃之前)、大豆磷脂酰胆碱分解(138~315℃)、虾青素分解(315~500℃)。TG曲线可以从一个侧面反映药物的组成。/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 350px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/cd90f3d6-0c0d-47b8-94ec-55fbf677c8b9.jpg" title="图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" alt="图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" width="500" height="350" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: center "strong图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱/strong/pp　　由以上这些应用来看，随着采用热分析法对于药物多晶型的研究工作日益的广泛，以及仿制药与原研药一致性评价工作的需求，采用热分析技术作为成品的质量控制手段的可能性也会大幅提升。因此，可以预见，热分析技术在药物质量控制领域会发挥越来越大的作用。/ppbr//pp　　a href="https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target="_self"strong热分析技术在药物质量控制中的应用专题/strong：/a/pp style="text-align: center "a href="https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target="_self"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 131px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/275383cf-9219-4e35-ace8-f04a0943596e.jpg" title="192042020200616.jpg" alt="192042020200616.jpg" width="600" height="131" border="0" vspace="0"//a/ppbr//pp　　strong参考文献：/strong/pp　　[1] 刘毅，吴建敏，严菁，等. 熔点对照品标化研究，中国新药杂志，2015，24(3)：264-270/pp　　[2] 刘毅，吴建敏，吴涓，等. 差示扫描量热法在化学药品对照品纯度分析中的应用，中国新药杂志，2017，26(10)：1115-1118/pp　　[3] Akhtar Siddiqui, Ziyaur Rahman, Mansoor A. 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