细胞与微生物工程温控系统

据英国《新科学家》周刊网站近日报道，随着纳米技术、生物技术以及无线通讯技术等领域的迅猛发展和交叉融合，现在，科学家们已经能够使用无线电信号来对细胞、药品甚至动物等进行控制了。尽管远程无线控制医学这一前沿领域可能面临着安全性等问题，但是，其发展潜力和蕴藏的好处都让人不容小觑。　　无线生物工程学方兴未艾　　美国纽约州立大学水牛城分校的阿诺德普拉勒制造出的线虫看起来与其他蠕虫毫无二致，体长约为1毫米。接着，当普拉勒打开一个磁场，这些滑溜的、不断蠕动的蠕虫会停止动作，随后，在犹豫了片刻之后，接着开始向后退。然后，普拉勒将磁场关闭，再打开，一遍又一遍地重复这个动作，蠕虫会随着他的拍子跳舞，协调一致地前后移动。　　这些都是可以进行远程控制的蠕虫。此前，普拉勒和同事已经将纳米大小的接收器植入线虫头部的神经细胞中。无论何时，只要该接收器探测到高频磁场，神经细胞就会通电，蠕虫也因此会转动。　　普拉勒的远程控制蠕虫仅仅只是个开始。目前，生物学家们正在研究对其他宿主进行控制 也在研究将接收器植入离子通道、DNA片段和抗体中。他们的目标是使用比无线电更小的电波来控制活体细胞。　　这个方兴未艾的无线电远程医学技术融合了纳米技术、生物技术和无线电物理学技术，该领域目前正在为研究人员提供一个强大的研究工具，而且也在创造一类新科学：科学家们将其称为无线生物工程学或者电磁药理学。不管叫什么名字，该领域目前正吸引着很多科学家为之而倾倒，而且，其应用潜力也非常大。　　美国西北大学的物理学家贝纳尔多巴尔别利尼-阿米德去年帮助美国国家科学基金会组织了一场与这个课题有关的研讨会。巴尔别利尼-阿米德指出，一个新的医学领域正慢慢向我们走来。很多疗法，包括基于免疫系统、基因甚至干细胞的疗法都有潜力被远程控制。　　与传统药物需要经过几小时才会起作用而且会一直停留在身体里不同，使用无线方法激活的药物几乎能立刻起作用或者随时关闭。美国洛克菲勒大学的萨拉史坦利表示：“使用无线电场能诱导细胞提供具有治疗效果的蛋白质，而采用其他方法做到这一点的成本很高。”　　他所在的研究团队也已经找到了使用无线电波来控制胰岛素的生产和释放的方法。我们甚至能够大胆设想：下一代用智能手机应用程序激活并起作用的药物距离我们并不遥远了。巴尔别利尼-阿米德说：“纳米无线系统在医学治疗领域拥有巨大的应用潜力。”　　电磁场能“遥控”体内细胞　　在很多疗法中，科学家们和医生都会使用强大的磁场来作为治疗手段。例如，名叫经颅磁刺激(TMS)的技术通过诱导大脑内的电流来工作，鉴于其具有一定的疗效，使用该技术治疗抑郁症在美国已经获批。　　但是，TMS并非一种十分精确的方法，而且，目前，很多科学家正在研发其他专门使用磁场进行疾病治疗的方式。2005年，加拿大蒙特利尔综合理工大学纳米机器人实验室的西尔万马特尔就想出了一个点子：使用磁感应细菌来制造“迷你型”的药物递送系统。　　马特尔的具体想法是，使用一种名为MC-1的菌株作为小拖船。MC-1会沿着地球磁场的磁力线游动——它们使用嵌入身体内名为磁小体的结构中的氧化铁粒子链来感应地球的磁场。马特尔解释道：“每个磁小体就像一根指南针或者一个纳米导航系统。”　　2007年，马特尔的团队将细菌同大小为其数倍的塑料小珠连接在一起，并且使用由一台MRI扫描仪产生的、由计算机控制的磁场证明，细菌会遵循精确的路线行进，并且，将它们身上负载的东西铺展在特定的目标上。随后，该研究团队用像细胞一样的胶囊(脂质体)替换下这种塑料小珠子，接着，再让脂质体胶囊负载抗癌药物，该计算机控制的磁场能引导该脂质体胶囊通过血管到达肿瘤所在地。　　科学家们已经使用这种方法，引导了很多同纳米尺度的磁体依附在一起的抗癌药物阿霉素通过一只实验老鼠的肝脏的动脉到达肿瘤。科学家们认为，最新方法可以让健康的细胞尽量少暴露在强大的药物下，因此，在治疗时副作用应该可以达到最低。马特尔团队目前正在研究如何使用这一方法治疗直肠癌。　　科学家们表示，这一方法真的好处多多，电磁场或许可以通过操控身体内细胞的生物化学特性，从而直接干预身体内的这些内部细胞。这样的无线控制方法提供的精确度很少有药物能够做到。　　2002年，美国麻省理工学院的约瑟夫雅各布森领导的科研团队证明了这一点。在研究中，他们认识到，金属纳米粒子能够像天线一样并从以无线电频率振动的磁场那儿吸收能量。这些能量可以被转化为热，而且，雅各布森还认为，这或许对触发细胞内部的生物化学变化非常有用。　　随后，他和同事决定用DNA来测试这一想法。他们制造出了DNA片段，其中的碱基对相互依附在一起形成一个像束发夹一样的圆环。接下来，他们让一个个金纳米粒子依附到每个DNA片段上。当他们打开一个高频磁场时，来自于纳米粒子的热量会破坏这些碱基对之间的链接，而且，这个束发夹一样的圆环也会弹开。随后，他们将磁场关闭，分子冷却下来，链接也重新形成。这个循环能够一遍一遍地重复进行，而且，雅各布森也表示，它或许会成为一个有用的工具，可以用它来控制基因的功能。　　普拉勒则认为，这种方法还有其他用途：打开和关闭细胞壁上的小孔。这些以蛋白质为基础的小孔调节着离子进出细胞的通道，如果能对这一关键的过程进行很好的控制，会有非常大的用处。　　作为美国加州大学伯克利分校的博士后研究员，普拉勒已经研究了一个名为TRPV1的离子通道，疼痛感应神经元中经常会发现这个离子通道。在身体体温为正常的37摄氏度时，这个离子通道是关闭着的，但是，如果温度上升到43摄氏度，TRPV1会打开，而且，钙离子会通过该通道，触发一个会制造出热感的神经脉冲。具体到人体上，辣椒等产生的灼热感也同TRPV1通道脱不了干系。　　刚开始，普拉勒考虑使用一个红外激光器来打开该通道，但随后，他无意中看到了雅各布森的研究。他说：“我开始思考另外一个方法，那就是我们能够使用温度来直接刺激TRPV1。”计算结果显示，单个纳米粒子无法聚集到足以打开离子通道那么多的能量。但是，他推断，固定到嵌入有TRPV1的细胞膜上的一小撮纳米粒子提供的热量足以将小孔加热到43摄氏度。　　为了测试这一想法，普拉勒和同事修改了位于细胞膜内的TRPV1附近的一个蛋白质，使得该蛋白质同几个由铁锰制成的磁纳米粒子依附在一起。随后，事情果然按照普拉勒他们所想象的那样进行：他们打开一个强大的40兆赫兹的磁场，在短短的10秒钟内，通道的温度上升了6摄氏度，并且，细胞壁上的小孔张开了。　　普拉勒的团队使用秀丽隐杆线虫(现代发育生物学、遗传学和基因组学研究重要的模式材料)进行了同样的测试。他们将他们制造出的TRVP1天线系统添加到线虫对热敏感的“鼻子”内，果然不出所料，当鼻子内经过修改的神经细胞探测到磁场时，线虫避开了对它们来说像热源一样的事物。　　科学家们几个月前才开始关注这个开关并研究这个开关的应用前景(《科学》杂志第336期第604页)。由美国洛克菲勒大学的杰弗瑞弗里德曼领导的科研团队制造出了经过遗传修改的细胞，在这些细胞中，由TRVP1通道释放出的钙离子触发了胰岛素的产生。接着，科学家们直接将铁纳米粒子添加到TRVP1通道内，并将细胞直接注射进入实验老鼠体内。当他们开启一个以无线电频率震动的磁场时，实验老鼠的血糖浓度下降，这意味着胰岛素已经生成并开始在老鼠体内“发威”。　　弗里德曼的团队甚至想出了方法让细胞制造出自己的铁纳米粒子，他们的方法就是赋予细胞合成铁蛋白(铁蛋白是一种将铁原子收集成簇的蛋白质)所必需的遗传机制。科学家们表示，他们也可以对这一方法稍作改变，使用其来远程触发诸如依靠钙离子的肌肉收缩等过程。它甚至可以用来处理大脑内的肿瘤，这里的肿瘤很难对付，因为血脑屏障让血液中的大分子无法进入大脑中。　　史坦利表示，他们可以通过修改病人自己的干细胞，制造出一种对无线电信号做出反应的重组抗体，而且，他们也可以将其植入中央神经系统中以递送治疗抗体。普拉勒表示：“很多无线控制方法都有望通过这种方法或者其他方法来实现，这很酷。”　　如果这类远程加热方法能起作用，那么，这种方法也不必破坏铁通道中的蛋白质或者伤害附近的分子。普拉勒认为，其中一个原因在于它使加热过程变得更有效。如果他能够在接下来的研究中，找到方法减少提高离子通道的温度所耗费的时间，那么，让附近的分子受到影响的热能也会相应减少。为此，他正在设计更好的纳米大小的热吸收器。　　无线拉伸细胞可诱使肿瘤细胞凋亡　　科学家们发现，除了可以使用热来对细胞进行远程控制之外，还有其他方法也能对细胞进行远程控制。美国哈佛医学院的唐因格伯进行的研究表明，细胞会通过使用自己身体的扭转来相互交流。他的团队发现，他们可以仅仅通过采用特别的方式来拉伸细胞，从而改变细胞内的基因活动的模式甚至触发细胞自杀——也就是所谓的细胞凋亡。　　因格伯的研究团队采用的方法是，将具有磁性的纳米小珠依附到整联蛋白上，整联蛋白是一种出现在细胞的外膜内的蛋白质，其会将纳米小珠锚定到细胞的外基质上。打开一个磁场会对塑料小珠施加一种力，这个力会拖动整联蛋白并将细胞拉变形。　　2007年，因格伯就已经证明，他能够将细胞拖成扁平的形状，而且，当磁场关闭时，细胞会死亡。他表示：“这表明，我们可以通过磁场的关闭这种方式来控制细胞的命运。”而且，他和他的团队也已经发现，让一个干细胞变形可以决定它会发育成为哪类身体组织。因格伯解释道：“力学在发育过程中和基因一样重要。”　　使用磁场拖拉细胞也能影响我们的免疫系统。在另外一套实验中，因格伯团队让磁性纳米粒子依附到肥大细胞表面的抗体受体上，这种抗体受体会对特定抗原产生过敏免疫反应。在一个磁场中，纳米粒子形成一簇，将这些抗体受体聚拢到一起，其采用的方式与抗原依附于其上一样。在一般情况下，这个聚簇行为会触发一系列的生物化学事件，导致组织胺释放出来——这是一种免疫反应。结果表明，磁场是这一切事件背后的幕后推手。因格伯说：“磁场在这方面表现得非常好。”　　因格伯表示，这样通过无线触发方法释放出的组织胺可以更好地控制炎症。组织胺影响血管扩张、肌肉收缩以及肠道内的胃酸分泌。它也能像神经传递素一样影响人的清醒和睡眠状态。而且，这种聚簇效应也能同细胞表面的其他分子结合在一起以制造抗癌药物，例如，制造能触发肿瘤细胞死亡的抗癌药物。　　目前，普拉勒打算厘清一个问题，那就是，这种远程加热技术是否能通过激活动物嗅球内特定的神经元(嗅球是大脑内与处理气味有关的组织)来刺激老鼠的触觉。实际上，也就是通过这种方法，让老鼠“闻到”并不存在的物质。去年，他的团队接受了美国国立卫生研究院(NIH)提供的130万美元的资助来研发这项技术。他说：“嗅觉提供了一个大的实验场地，因为嗅球能够从外面送达，因此，递送纳米粒子相对来说也比较容易。”　　细胞自身或许就拥有无线机制　　要想对细胞进行无线控制，小磁铁可能并非最好的接收器。据《科学美国人》杂志报道，早在2007年，美国加州大学伯克利分校的物理学家亚历克斯策特尔就已经证明，纳米管完全可以作为无线电接收机来使用：可以被当做一个配备了放大器和谐调器的天线来使用。　　为了制造出一个能对无线电波做出反应的纳米管，策特尔团队在该碳纳米管的尖端施加了一个电荷。当出现无线电波时，电荷会在管内制造出振动，这种振动能被转化回来成为一个震动的电磁信号。通过改变碳纳米管的长度可以改变其共振频率——策特尔发现，采用这种办法能让纳米管与特定的无线电频率保持一致。策特尔甚至也证明，他的碳纳米管无线电接收机能够通过播送与披头士乐队齐名的沙滩小子乐队的歌曲《Good Vibrations》来重复产生传送信号。在纳米管接收器的音频输出那儿，很容易看到这种谐调。　　策特尔宣称，纳米收音机可以被“轻松嵌入一个活细胞中，届时，科学家们可以制造出一个与大脑或肌肉功能接口的装置，用无线电控制在血管中游动的器件也将不再只是梦想”。　　然而，甚至纳米无线电接收机可能也并不是必须要有的。科学家们表示，细胞或许拥有自己的无线机制。2009年，法国免疫学家、2008年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一吕克蒙塔尼断言，DNA分子可以使用无线电波来传送信息，他之所以做出这一判断是因为，他找到了从富含细菌的水中传来的无线电信号，而且，即使当细胞被杀死时，只要他们的DNA完好无损，信号就会保持。　　不过，很少有科学家接受这个观点。但是，去年，美国西北大学的物理学家阿兰维多姆计算出，这样的信号可能源于细菌染色体内的DNA环周围的电子，此前，科学家们就认为，循环的电荷能产生电磁波。维多姆指出，人们很早就知道，有些古老的细菌能够通过导电的纳米线将其同电网相连。维多姆预测道：“那么，或许会有很多现代细菌会使用无线电来做事。”　　安全问题首当其冲　　然而，尽管一切看上去都很美好，这项技术的应用潜力似乎也非常大，但是，我们仍然不能忽视可能会存在的问题。其中一个关键的挑战是，如何将所有这些功能(包括感应无线信号并将其变成有用的反应)整合为一个安全的集成系统。很多科学家们也认为，手机等发射出的电磁信号对细胞具有危险的影响，其会改变基因表达甚至诱发癌症。因此，迄今为止，无线生物工程学这一理念还存在诸多争议。　　安全问题则紧随其后。今年2月，西雅图信息安全测试公司McAfee的主管巴纳比杰克表示，他找到了一种方法，可以用无线信号探测糖尿病患者所携带的胰岛素泵，同时控制这些胰岛素泵。他随后进行的初步研究也证明，依靠无线连接的胰岛素递送系统、起搏器、除纤颤器有可能受到黑客的攻击或者被修改。有鉴于此，美国政府问责局目前正着手进行调查，以弄清楚是否应该为医疗设备工业制定更加严苛的安全规则，研究报告预计今年出炉。　　显然，不管是无意的还是有意为之的，任何这样的干扰和破坏都会带来令人担忧的问题。巴尔别利尼-阿米德表示：“我们应该关注纳米世界内计算机和通讯领域的安全问题。未来的医用无线纳米设备必须包含更加严谨的安全机制。”　　科学家们也表示，尽管面临着一定的风险，但是，我们应该花大力气来解决目前面临的挑战。这是值得的，因为，无线生物工程学具有非常巨大的应用潜能。

随着社会、经济的不断发展，当前生命科学产业下游应用发展领域不断延伸，对实验室效率的追求也在不断加深。面对低成本和检测结果高准确性兼备的巨大挑战，实验室自动化系统的出现为提升实验室效率指引了方向。生命科学自动化设备著名品牌——合创生物，2017年开始从事实验室自动化仪器和耗材的研发、生产和销售，为了帮助我们更好的了解当前实验室自动化的市场格局、未来发展趋势、各领域应用前景等问题，仪器信息网特别采访了合创生物工程（深圳）有限公司总经理窦浩桐。更多详情请见下方视频窦浩桐：曾担任多家科技公司负责人，在2012至2016年，曾创建了多家3D打印机生产制造以及销售品牌企业，并且其中两家公司成为了创立3D打印行业的缔造者之一，并且五年间共计发明了多款激光与蓝光光固化技术3D打印机，申请了60多项发明专利及各类知识产权。自2017年以来任Opentron大中华区总经理，全面负责中国地区业务及全球供应链管理。Opentron在全球市场已经成为自动化移液站相关设备生产和销售的领导者，窦浩桐所带领的Opentrons中国团队一直致力于推广先进的生命科学实验自动化技术，努力为中国市场各类客户提供高性价比的移液及NGS前处理和质谱前处理解决方案，不断提升企业的市场品牌知名度，提升客户服务质量，创造极致客户体验。业绩表现突出，布局分子诊断临床应用合创生物作为一家全球性公司，当前主营产品是OT-2移液工作站以及一系列分子诊断的实验室模块，产品广泛应用于各类NGS以及质谱前处理的实验室场景。2022年疫情期间，核酸检测需求仍保持在较高水平，实验室自动化系统为快速检测提供了助力。在谈到合创生物2022年的业绩表现时窦浩桐表示：“去年我们公司的全球营业收入达到将近20亿人民币。”后疫情时代，合创生物将会集中布局在分子诊断临床应用方向。“不参与竞争”也是核心竞争优势实验室自动化市场是一个非常复杂的庞大市场，典型的市场细分是分子诊断和理化应用。在这两个细分市场，自动化企业竞争十分激烈。“如何做好差异化竞争主要取决于选择哪种技术路线，具体应用和市场细分的不同、用户群体的不同、具体生物实验室应用需求的不同都是他们产生不同技术路线的原因。”窦浩桐这样说。窦浩桐认为合创生物在当前实验室自动化竞争格局中最核心的竞争优势就是不参与竞争。“合创生物的定位是这些竞争者的上游厂商，由于我们实验室自动化模块是开源的，可以被他们整合到他们自己的实验室自动化终端解决方案中。”高度自动化助力实现联动一体化在谈到实验室自动化技术的未来发展趋势时，窦浩桐认为：“目前实验室自动化的整体发展趋势是小型化、便捷化；从中控软件的角度讲，它的技术和解决方案都是高度集成化，这是未来发展的趋势；那么从技术路线来讲，未来是高度自动化的实际应用场景，实验室的人员、仪器和各种数据都会被全面联动。所以，实验室高度自动化将是未来发展的大方向。”当实验室的各项技术经过深入的发展后会实现方案的整合，从而实现所有方案的联动。“无论是中控软件，还是现场的无人车、机械臂都会跟各种各样的生物实验前处理设备以及生物实验分析仪器进行联动，这种联动会随着技术的发展逐步实现一体化。”窦浩桐说，“当联动一体化真正实现的时候，我们未来就会拥有一个无人、全自动生命科学智慧化实验室。”服务用户秘诀：定制化、开源化关于如何更好地服务中国用户窦浩桐表示：“我们将会为实验室自动化方案的提供商们量身定制实验室的具体实验模块。除此之外，我们现有的OT-2移液工作站主机也可以被整合到他们的终端解决方案中。”以后，合创生物将会推出更多开源的分子生命科学实验模块和自动化移液工作站，以便更好地与其他自动化方案商的方案进行整合。走好国产科学生命仪器之路，推动行业发展趋势在由第十六届中国科学仪器发展年会（ACCSI 2023）特别设立的“细胞科学前沿技术创新与仪器成果转化”论坛上，窦浩桐分享了题为《测序与质谱检测的前处理环节智能化方案》的报告，与现场嘉宾从产业角度分享小型化前处理设备的应用前景，并探讨如何走好国产科学生命仪器之路，推动行业发展趋势。窦浩桐表示：“走好国产科学生命科学仪器道路最好的办法就是跟客户合作，甚至跟友商合作，这样才能在技术上显现、在市场上赶超。同时要专注于解决客户的问题、做好创新。”在谈到如何引领行业发展时，窦浩桐表示：“对于客户来讲的话其实我们主要依靠两点：性价比和高品质，而对于友商来说我们还有隐含的第三点：开源。我们Opentrons设立之初，创始人的愿景就是让全球400万生命科学家，都可以买得起任何一款生命科学仪器。”窦浩桐在“细胞科学前沿技术创新与仪器成果转化”论坛上分享报告关于合创生物：合创生物工程（深圳）有限公司是Opentrons集团于2017年7月成立的全资子公司，隶属于机器人事业部，集实验室自动化仪器和耗材研发、生产、销售于一体，主要产品包括自动化移液机器人、高精度移液器、专业配套的硬件模块（磁性、热循环、温控、HEPA模块）和实验器具耗材等。Opentrons是一家生命科学集团，旗下包含Robotic机器人、PRL诊断实验室、NEO细胞工程和AI人工智能四大事业部。Opentrons的产品广泛应用于高等院校、科研机构以及生物化学制品企业，在分子生物诊断、生物技术、医疗、食品、法医鉴定、基因测序、蛋白质工程等行业广泛使用。目前我们的产品销往全球80多个国家，在超过3000个科研实验室中投入使用，受到业界的广泛好评和关注。2021年Opentrons获得由软银领投的2亿美元C轮融资，未来将继续为生命科学领域做出更大贡献。

各会员单位，有关单位：根据《中国生物工程学会团体标准管理办法》的相关规定，学会组织专家对《脐带间充质干细胞检测技术规范》《干细胞体内短波红外活体光学成像试验方法》两项团体标准进行了立项审查，上述两项团体标准符合立项条件，同意立项。中国生物工程学会二〇二三年八月十四日关于《脐带间充质干细胞检测技术规范》《干细胞体内短波红外活体光学成像试验方法》团体标准立项的公告.pdf