消解反应器

亲爱的朋友，你们好！ 还记得去年的三月，在触手生春的时节，我们相聚在常州聆听专家们畅谈连续流之古往今昔吗？昔日之概念，今日已成功被众多企业所接受和使用。在制造业面临困境的今天，设备的技术革新已迫在眉睫。康宁，微通道反应器技术的全球领导者将再次回馈于中国的广大客户。聚康宁全球之力，邀请世界名家汇聚江苏龙城，以国际化的视野去领略全球连续流的今天。 康宁反应器技术愿与行业先驱，共寻化学工艺创新之道，携手开通绿色化学之路！2016年3月23-24日，让我们再次相约江苏常州，启动康宁绿色行动年。“本质安全”和“智能制造” 是康宁反应器技术的使命。 “国际视野和多层面交流”将会是2016年客户年会的特点。届时期待来自欧洲，美国，印度的专家用户和国内的专家客户一起切磋微通道连续流技术的发展和应用体会，共商发展合作机会。 “用心做反应”不仅是康宁著名的”心型”微通道专利技术的特写，而且也是康宁对反应器技术开发和应用推广所秉承的职业操守！“全心全意为客户着想，尽心尽力满足客户需求”是康宁反应器技术在中国发展的运行准则。国际视野篇：连续流专家(美国Nalas总裁)畅谈连续化学的优势和新突破欧洲精细化工和原料药企为什么积极采用连续化生产印度头号药企SunPharma分享对连续化学的追求智能制造篇：连续化下游分离技术连续化生产投资效益分析连续化生产项目全球建设合作伙伴经验分享篇：康宁反应器客户案例分享康宁反应器配套设备零距离交流第三届康宁反应器应用奖颁奖仪式 2016年康宁反应器技术交流年会（第六届）“本质安全”和“智能制造”时间：2016年3月23日－3月24日地点：常州香格里拉大酒店（常州市武进高新技术产业开发区西湖路2号）详细会议内容及报名表请联系：薛小姐：021-22152888-1408 或 reactor.asia@corning.com

财富500强美国康宁公司 (Corning Incorporated)，在康宁欧洲技术中心（法国）经过十几年潜心专研，反复试验，开发出基于微反应器原理的全系列反应器设备，全面支持从实验室研发到工业化生产。康宁反应器技术重点解决了传统搅拌釜的低效传质和换热性能，并能实现工艺从研发到生产的直线放大，而无放大效应。同时，康宁反应器改变了传统的间歇式操作，由自动化控制的连续流生产方式，大大减少了员工的使用并能提升产品质量。康宁反应器技术作为一个创新的研发平台，为科研单位提供了产品开发新途径，进一步缩短开发周期，加快科研成果的转化。变不可能的工艺为可能，提高收率，减少三废，生产安全，让化工研发和生产绿色化可持续发展是康宁反应器技术和所有化学化工人共同的目标。 自2010年起，康宁反应器技术（AFR）进入中国市场，过硬的产品质量，持续不断的市场宣传和强大的技术服务团队，康宁反应器技术已成为该行业的领头羊。越来越多的国内用户，从科研到生产，已从这项新技术中获益。至目前为止，康宁反应器技术已经取得了丰富的业绩。为了更好的服务国内客户，更快的促进产品的推广，使更多的中国用户能够快速的从这个革命性的新技术中受益。康宁反应器技术诚邀东北、西南地区的经销商朋友加盟我们的营销网络，共同开发市场。 合作目标区域： 东北地区（辽宁、吉林、黑龙江） 西南地区（四川、重庆、云南、贵州）合作时间： 2015年6月开始 如果您致力于服务本地的客户，代理化工领域最具创新精神的技术，让化工变得更加美丽，请联系我们： 联系信息：康宁(上海)管理有限公司浦东金桥出口加工区鲁桥路358号 (4号门)Email：reactor.asia@corning.com电话：021-22152888 分机1408（薛小姐）

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。