化合物库

化合物库是开展高通量筛选的重要物质基础，通过高通量药物筛选发现先导化合物（leading compounds），再到候选药物是新药开发的过程。其中的化合物库是新药开发中的必备工具，通过从化合物库中找到有效的化合物，来实现新药开发。因此化合物库的管理就成为如何成功搭建高通量筛选实验的重要部分。 Evotec作为化合物库管理的著名公司，每年处理交付超过4500万种化合物。让我们一起了解一下Evotec如何管理这些化合物的管理。 Access 双机器人系统 (DRS) 是一种模块化和可配置的针对样品管理工作流程优化的自动化平台与新的 Echo 655 纳升移液进行整合，具备以下特点： 为实现化合物管理的最佳通量 紧凑且符合人体工程学的设计，带有对接模块、转盘、可伸缩搁板和抽屉 可选功能可以包括环境管理减小环境湿度，避免化合物吸水 Echo 655T 纳升移液支持样品直接从存储管转移，以实现从样品中完全非接触式液体处理工作从存储到assay ready plate。 来自 Echo 合格微孔板和试管的非接触式转移 用于“基因组学和筛选”应用的液体转移 以低至 2.5 纳升的体积准确准确地转移样品 避免化合物损失、残留和污染的风险 与控制湿度系统配合，最大限度地减少化合物吸水 Evotec利用Biomek自动化移液工作站的灵活移液的能力进行大体积分液，并利用Echo的非接触式移液的高精准性和快速，结合Access的自动化高通量的能力，配合Mosaic化合物管理实现了高通量、快速、准确的化合物管理全过程。

安捷伦科技总裁为“国家化合物样品库—安捷伦科技先进技术合作实验室”揭牌 2012年3月14日，上海—世界知名分析仪器公司安捷伦科技（NYSA:A）今天宣布，该公司总裁兼首席执行官邵律文先生（William P. (Bill) Sullivan）在目前的访华日程中专门到访了位于张江高科技园区刚刚启用的国家化合物样品库，并与上海市张江高科技园区管理委员会侯劲副主任等一起为“国家化合物样品库—安捷伦科技先进技术合作实验室”揭牌。 3月14日下午，邵律文先生、安捷伦全球副总裁霍丰先生和公共事务部总经理付向东先生等一行七人参观国家化合物样品库，受到国家化合物样品库王明伟主任的热情接待。王明伟主任在现场向来访贵宾详细介绍了国家化合物样品库的建设历程及发展愿景。邵律文先生表示非常高兴能够有机会到访国家化合物样品库，他简要通报了安捷伦科技近年在全球和中国的业务情况以及未来的发展战略。邵律文先生表示安捷伦科技非常关注和重视中国医药产业的发展势头和巨大潜力，希望通过加强双边合作共同推动创新药物研究事业的发展，为促进科学发现和改善人类健康做出贡献。 霍丰先生表示：“生命科学是安捷伦全球战略之重点，先进技术合作实验室的建立就是实施这一战略的最好体现”。国家化合物样品库是我国创新药物研究重要的资源和信息平台，通过为国内外客户提供高质量的专业服务，促进我国新药研究事业的进步。安捷伦科技则是全球著名的提供分析测试设备和专业技术服务的高科技公司，在生命科学和分析化学等领域近年来已跃居全球前列。先进技术合作实验室的建立势必为双方协作和共同发展注入新的活力。伴随此次先进合作实验室揭牌仪式，安捷伦向国家化合物样品库赠送一台安捷伦Plateloc微孔板热封膜机。目前，先进合作实验室里配备了安捷伦液相色谱、制备液相、液质联用产品平台及自动化工作站，是世界领先分析仪器与中国顶级科研力量的完美结合，通过整合与利用国内外优质资源推动医药产业的可持续性发展。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球领先的测量公司，是化学分析、生命科学、电子和通讯领域的技术领导者。公司的 18,700 名员工为 100 多个国家的客户提供服务。在 2011 财年，安捷伦的业务净收入为66 亿美元。如欲了解关于安捷伦的详细信息，请访问www.agilent.com.cn。 关于国家化合物样品库 国家化合物样品库是由国家新药筛选中心、中国科学院上海药物研究所和上海张江生物医药基地开发有限公司共同承建的大型基础科研设施，位于“药谷”张江。国家化合物样品库的储量在近年内将超过100万个，具有结构多样化、存储专业化、管理集中化、信息系统化和质控标准化等特点。更多详细信息，请访问www.cncl.org.cn。

实验背景Fragment-based drug discovery(FBDD)，是先导化合物发现的主流方法之一。它利用核磁共振技术（NMR）、X-射线单晶衍射（X-ray）以及热迁移分析（TSA） 等方法筛选出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其结构信息对活性片段进行优化，进而得到更高活性的先导化合物进行新药的研发。在筛选小分子片段时，NMR能在接近生理条件的溶液中获得结合部位信息以及Kd，但其缺点为只能检测比较小的蛋白，且样品消耗量大。X-ray则需要先制备蛋白晶体，并且蛋白晶体和其在溶液中的构象可能会有差异。此外，这两种方法都需要非常昂贵的设备，通常只能在专用的平台由专业操作人员协助开展实验。TSA（Thermal shift assay）通过检测蛋白的熔解温度Tm变化来进行蛋白结合配体的筛选，其检测速度快，实验门槛低。因此我们可以先使用TSA进行初级筛选,之后结合NMR或X-ray进行验证。TSA的主要技术有染料法以及无标记的nanoDSF技术。在之前的文章中我们已经介绍过这两种技术的原理及对,小编今天将和大家分享荷兰癌症研究所（NKI）的研究人员发表在JoVE实验视频期刊基于nanoDSF技术建立的片段化合物库筛选Protocol。doi:10.3791/62469实验演示实验小贴士使用蛋白纯度大于95%的均一蛋白蛋白检测浓度通常为200μg/ml, 本文中筛选768个化合物片段消耗～12ml蛋白，仅2.5mg需要提前评估DMSO对蛋白的影响，本文中DMSO终浓度为0.2%操作演示实验小结基于此Protocol，研究人员对三种蛋白（癌症高表达蛋白 Hec1，单极纺锤体蛋白激酶1 Mps1及新冠非结构蛋白5,nsp5）进行了DSi-Poised library（768个片段）的筛选。研究人员指出使用搭载nanoDSF技术的Prometheus蛋白稳定性分析仪在进行TSA筛选时有以下优势：1样品消耗量低，要比其他方法少几个数量级2除Tm外，还可同时检测样品的聚集情况。3传统DSF方法，染料可能会干扰蛋白与配体间的结合除了无标记nanoDSF检测模块外，Prometheus蛋白稳定性分析仪还可搭载动态光散射（DLS），静态光散射（SLS）和背反射（Backreflection）模块，只需要10μl样品就可以完成均一性，热稳定性，胶体稳定性的检测。同时我们还提供自动化解决方案，便于客户进行无人值守的高通量筛选。机械臂自动上样NanoTemper用户介绍荷兰癌症研究所（NKI）成立于1913年，是荷兰唯一的专业癌症中心，一直以来也肩负着国际化科学与临床专业知识、发展及培训中心的重要角色。该中心位于阿姆斯特丹，提供荷兰国内最佳的癌症治疗，并曾推动了多项科学突破。（图片来源百度）[1] Ahmad M , Fish A , Molenaar J , et al. Nano-Differential Scanning Fluorimetry for Screening in Fragment-based Lead Discovery[J]. Journal of Visualized Experiments, 2021(171).