金属离子

p　　2015年7月20-24日，“第十七届国际生物无机化学会议”在北京国家会议中心盛大召开。本次会议由中国化学会和国家自然科学基金委员会主办，北京航空航天大学承办，会议以“生物无机化学：交叉和合作”为主题，设立5个分会场和若干卫星会，5个分会场又分别包含二到四个主题。会议规模大，参会人员来自世界不同国家的高等院校、化学或生物及相关领域的科研院所，具有很强的代表性和前瞻性。而面对无机生物化学领域如此众多的前沿研究方向，笔者更关注的是与疾病相关的金属离子的荧光成像技术。/pp　　实际上，金属离子对于机体的很多生命活动都是十分重要和必要的，细胞内金属离子动态平衡一旦失调就可能导致许多疾病，比如神经退行性疾病、癌症和糖尿病等。已经有研究发现，在神经退行性疾病患者的脑组织中有过渡金属离子的过多累积，比如铜、锌和铁离子。因此，如何获取这些金属离子在组织、细胞，甚至是细胞器中的分布和含量信息，对于理解某些疾病以及新的诊断方法的开发就显得尤为重要。/pp　　而荧光成像可通过一种非接触和无损伤的方式，为我们提供一种检测细胞内金属离子的独特方法，这种方法有很高的空间和时间准确性。在细胞生物学领域内，该方法在进一步理解金属离子的生理和病理功能方面具有广阔的应用前景。具体到荧光成像中的一个重要元素——荧光探针而言，它应具备以下几个功能：对于目标金属离子的高选择性、对金属离子浓度原位定量分析的宽的动态范围，以及描述金属离子在细胞内分布的细胞器靶向能力。/pp　　当前对于荧光探针的研究也主要集中在如何提高探针的灵敏度和选择性，扩展可检测金属离子的范围，发展新的检测机理等方面。以上这些趋势从本次会议的相关报告中也可略见端倪。/pp　　加利福尼亚大学伯克利分校的Christopher J. Chang博士当前正在开发一种新的分子成像方法，以用于研究调控大脑活动背后的化学原因。他的报告向听众展示了过渡金属和活性氧、硫、碳等作为新的化学信号来源方面的研究发现，以及它们对于神经回路的影响。此外，据笔者会下了解，该课题组还开发出一种新型铜离子探针—CF3，这种探针在敏感性和亲水性方面均有提高，可以分别用于单光子和双光子成像。据悉，他们已经将这种新探针用于共聚焦或双光子成像扫描，以检测大鼠海马组织和视网膜组织中的铜离子。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="Christopher J,ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/1202c167-b7b7-4f20-8265-42b2ea2e80c7.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strongChristopher J. Chang/strong/pp　　光活性分子的光解对于追踪细胞功能的复杂性和其动力学过程很有帮助，但目前大多数光解系统依赖于高强度紫外线或可见光来激发光活化过程。但是，短波长的光照射不可避免地会导致细胞损伤，并且组织穿透性较低，这些都限制了短波长光源在体内和体外生物系统研究中的应用。南洋理工大学的邢本刚博士为我们带来了一种解决上述问题的方法，该研究小组将多功能的生物活性官能团与镧系掺杂的纳米粒子结合形成颗粒共轭物。在近红外光(NIR)照射下，经由这些颗粒共轭物转化得到的锐利短发射光波能够有效地活化成像探针或相关载荷分子，因此产生明显的原位成像信号，或是得到针对体外和体内处理活化的有效功能。这种新平台有利于生物医学应用中前药活化的靶向控制，更重要的是可以在疾病早期治疗干预中做到实时成像。 /pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="邢本刚ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/0191be12-4399-410f-bb94-3c52178f6398.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strong邢本刚/strong/pp　　当前，不稳定Znsup2+/sup和硫化氢已被作为可产生光致信号的无机家族新成员。南京大学何卫江博士在报告中介绍了采用不同的策略来开发比例计量型荧光探针，以用于Znsup2+/sup和硫化氢的定量成像。这种比例计量成像显示出了对于Znsup2+/sup和硫化氢的诱人的选择性，从而可提供关于上述两种物质的更准确信息，对满足不同研究和促进它们在生物无机化学的发展方面具有十分重要的意义。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="何卫江ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/07cd7f1d-6be9-4081-b776-ea100ad5de54.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strong何卫江/strong/pp　　印度塔塔基础研究所化学科学系的Ankona Datta博士的报告主要围绕Mnsup2+/sup荧光探针。由于Mnsup2+/sup与已知配体的亲和力比较低，并且Mnsup2+/sup可以顺磁淬灭荧光染料，所以设计选择性Mnsup2+/sup荧光探针依然是一个挑战。该研究小组将五氮大杂环配体（该五氮大杂环配体包含含氧的“手臂”）与一个BODIPY类荧光标签结合，这样一来，荧光染料初始时被淬灭，而一旦与Mnsup2+/sup键合，则可以得到相当不错的荧光信号强度的增强。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="Ankona Datta,ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/c7520441-cf5b-4faf-8079-d67e77ed22e8.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strongAnkona Datta/strong/pp　　北京大学的张俊龙博士课题组研究兴趣集中在开发发光金属—Salen(螯合席夫碱)配合物，来用作荧光成像试剂。他们的探针选择锌作为金属发光配合物的中心金属，用于活细胞内质网的单分子成像。同时，该课题组也深入细致地研究了金属种类和细胞摄取以及亚细胞分布之间的关系。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="张俊龙ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/9c1a7337-a597-47af-a204-04dea4215cd6.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strong张俊龙/strong/pp　　为了避免采用时间选通成像技术而导致的自体荧光，来自韩国梨花女子大学Youngmin You博士的研究小组开发了基于环金属铱(Ⅲ)配合物的磷光探针。譬如，他们将金属-螯合-二（2-吡啶甲基）氨基类受体引入到Ir(Ⅲ))复合物来制备Zn(Ⅱ)探针。此外，该研究小组还开发出针对具有氧化还原活性的Cu(Ⅱ)离子和 Cr(Ⅲ)离子的比例计量型磷光探针，以及可用于氧的光敏化过程和细胞器荧光染色的多功能磷光标签。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="youngmin you, ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/9ca3ec55-6b18-4544-94fe-10d3b7a45593.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strongYoungmin You/strong/pp　　为了考察不稳定铜离子池在一个生物环境中的性质，佐治亚理工学院Christoph J. Fahrni博士的研究小组开发了一套Cu(Ⅰ)选择性荧光探针和亲和标物。通过对配体结构和荧光标签性质系统的优化（关键步骤），得到了一个具有180倍荧光对比度的Cu(Ⅰ)选择性荧光探针，相应地，其检出限可低至亚ppt范围。/pp style="text-align: center "img width="450" height="300" title="Christoph J ps.jpg" style="width: 450px height: 300px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201507/insimg/0b255435-b52f-4462-81f5-e6a9e7bffb4a.jpg" border="0" hspace="0"//pp style="text-align: center "strongChristoph J. Fahrni/strong/pp　 strong 编者按/strongstrong：/strong/pp　　可以预见，金属离子探针未来的发展趋势是更多学科将参与进来，同时也需要生物医学应用的驱动，这就要求化学家和生物学家之间能够更加密切的合作。虽然存在挑战，但是为了能完全理解金属离子的功能，获得一个完整生物体内金属离子动态平衡的成像是很有意义的，也是很有趣的。目前，对于精准的细胞器定位，标准的荧光显微镜可达到的空间分辨率仍然是比较低的。然而，近期的超分辨率荧光显微技术的发展，为荧光探针创造了前所未有的新的发展可能。可以预计，在未来数年内，金属离子荧光探针的研究将得到更加快速的发展。/pp style="text-align: right " 编辑：史秀明/p

仪器信息网讯 2015年6月17日，&ldquo 第四届中国食品与农产品质量安全检测技术国际论坛暨展览会&rdquo 在北京国家会议中心开幕。此次会议特别设置了&ldquo 食品与农产品中重金属元素和其他有害物质检测&rdquo 、&ldquo 食品与农产品安全微生物检测&rdquo 、&ldquo 饮用水安全检测&rdquo 等九个专题。大会第二天，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院曾令文研究员在&ldquo 食品与农产品中重金属元素和其他有害物质检测&rdquo 专题中做了题为&ldquo 核酸生物传感器在重金属离子检测中的应用&rdquo 的报告。专题现场中国科学院广州生物医药与健康研究院 曾令文研究员　　在报告中，曾令文首先介绍了重金属污染的危害、污染源和污染特点。他说，随着工农业生产的迅速发展，食品污染问题越来越严重，重金属是最主要的污染物质之一，会通过食物链的富集最终残留在人体内，对人体的组织器官构成了严重威胁。重金属污染源主要有工业污染、农业污染、生活污染和环境事故污染等。具有不可逆转性、生物积累性、难以降解、生物催化以后毒性会转变等特点。　　同时曾令文提到，与其他国家相比，我国重金属污染相对比较严重。大气、土壤、水体都存在重金属污染的现象，污染一旦产生，面积会不断扩大。　　其次，曾令文在报告中详细介绍了目前重金属的检测方法。据他介绍，传统重金属检测方法主要有光谱法、电化学法和基于显色螯合剂的方法等。光谱法主要包括原子吸收光谱法、原子发射光谱法、原子荧光光谱法和分光光度法等方法。光谱法和电化学法需要借助相关的仪器进行检测，具有灵敏度高、特异性好等优点。但是样品处理繁琐、检测成本和技术要求较高，不利于基层单位使用。而基于显色螯合剂的方法具有简便快速、成本低等优点，但是灵敏度不足、其他离子会干扰检测的特异性。　　为了解决传统方法在检测重金属污染中面临的问题，在曾令文的带领下，课题组研制了两种新型生物传感器，基于核酸酶(DNAzyme)的传感器和基于荧光铜纳米颗粒的荧光传感器，并进行了大量实验验证方法的可行性和灵敏度。据他介绍，两种方法具有以下优点：简单、快速、检测成本较低 降低对仪器的依赖，肉眼即可观察结果 适合在基层实验室或野外使用等。　　在介绍基于核酸酶(DNAzyme)的传感器在重金属检测中的应用时，曾令文说，该方法在检测重金属离子时主要有两种方法，试纸条法和荧光法。　　试纸条法中主要制备了Pb2+和Cu2+特异性的DNAzyme检测试纸条，并进行相关实验进行检验。对于Pb2+来说，该方法检测限可以达到10pM，线性范围为10pM-100nM，特异性非常好，不受其他离子干扰，用湖水做回收率分析实验，结果可达88%-106%。对于Cu2+来说，该方法检测限可以达到10nM，特异性分析实验中，铜离子为0.3&mu M，其他离子为3&mu M。　　荧光法中，主要制备了铜离子检测的荧光传感器和基于比色法检测铜离子的传感器，铜离子检测的荧光传感器的灵敏度可达12.8pM，线性范围是20pM-1&mu M，特异性分析实验中，铜离子为1&mu M，其他离子为10&mu M。基于比色法检测铜离子的传感器，灵敏度可达240nM，线性范围是0.4&mu M-100&mu M，特异性分析实验中，铜离子为10&mu M，其他离子为100&mu M。　　在介绍基于荧光铜纳米颗粒的荧光传感器在重金属检测中的应用时，曾令文谈道，用该方法检测铅离子，灵敏度为5nM，线性范围为5-100nM，选择性分析实验中，铅离子为0.3&mu M，其他各离子为3&mu M。　　最后，曾令文总结了基于核酸酶(DNAzyme)的传感器和基于荧光铜纳米颗粒的荧光传感器在进行重金属检测中的优点，并展望了两种方法在未来重金属检测中的应用前景。　　编辑：张葳

半导体材料无机非金属离子和金属元素解决方案——光刻胶篇李小波 潘广文 近年来，随着物联网、人工智能、新能源汽车、消费类电子等领域的应用持续增长以及5G的到来，集成电路（integrated circuit）产业发展正迎来新的契机。集成电路制造过程中，光刻工艺约占整个芯片制造成本的35%，是半导体制造中最核心的工艺。涉及到的材料包括多种溶剂、酸、碱、高纯有机试剂、高纯气体等。在所有试剂中，光刻胶的技术要求最高。赛默飞凭借其在离子色谱和ICPMS的技术实力，不断开发光刻胶及光刻相关材料中痕量无机非金属离子和金属离子的检测方案，助力光刻胶产品国产化进程。从光刻胶溶剂、聚体、显影液等全产业链，帮助半导体客户建立起完整的质量控制体系。 光刻胶是什么？光刻胶又称抗刻蚀剂，是半导体行业的图形转移介质，由感光剂、聚合物、溶剂和添加剂等四种基本成分组成。将光刻胶旋涂在晶圆表面，利用光照反应后光刻胶溶解度不同而将掩膜版图形转移到晶圆表面，实现晶圆表面的微细图形化。根据光刻机的曝光波长不同，光刻胶种类也不同。 光刻相关材料光刻相关材料主要有溶剂、显影剂、清洗剂、刻蚀剂和去胶剂，这些材料被称为高纯湿电子化学品，是集成电路行业应用非常广泛的一类化学试剂。光刻胶常用溶剂有丙二醇甲醚/丙二醇甲醚醋酸酯（PGME/PGMEA）、甲醇、异丙醇、丙酮和N-甲基吡咯烷酮（NMP）等。常见的正胶显影剂有氢氧化钠和四甲基氢氧化铵等，对应的清洗剂是超纯水。 光刻胶及光刻相关材料中金属离子、非金属阴离子对集成电路的影响半导体材料拥有独特的电性能和物理性能，这些性能使得半导体器件和电路具有独特的功能。但半导体材料也容易被污染损害，细微的污染都可能改变半导体的性质。通常光刻胶、显影液和溶剂中无机非金属离子和金属杂质的限量控制在ppb级别，控制和监测光刻工艺中无机非金属离子和金属离子的含量，是集成电路产业链中非常重要的环节。 光刻胶及光刻相关材料中无机金属离子、非金属离子的测定方法国际半导体设备和材料产业协会（Semiconductor Equipment and Materials International,SEMI）对光刻胶、光刻工艺中使用的显影剂、清洗剂、刻蚀剂和去胶剂等制定了严格的无机金属离子和非金属离子的限量要求和检测方法。离子色谱是测定无机非金属离子杂质（F-、Cl-、NO2- 、Br-、NO3- 、SO42-、PO43-、NH4+）最常用的方法。在SEMI标准中，首推用离子色谱测定无机非金属离子，用ICPMS测定金属元素。赛默飞凭借其离子色谱和ICPMS的领先技术，紧扣SEMI标准，为半导体客户提供简单、快速和准确的光刻胶和光刻相关材料中无机金属离子和非金属离子的检测方案，确保半导体产业的发展和升级顺利进行。针对光刻胶及光刻相关材料中痕量无机非金属离子和金属元素的分析，赛默飞离子色谱和ICPMS提供三大解决方案。 方案一 NMP、PGMEA、DMSO等有机溶剂中痕量无机金属和非金属离子的测定方案 光刻胶所用有机溶剂中无机非金属离子的限量要求低至ppb~ppm级别。赛默飞离子色谱提供有机溶剂直接进样的方式，通过谱睿技术在线去除有机基质，一针进样同时分析SEMI标准要求监控的无机非金属离子。整个分析过程无需配制任何淋洗液和再生液，方法高效稳定便捷，避免了试剂、环境、人员等因素可能引入的污染。ICS 6000高压离子色谱有机试剂阀切换流路图 滑动查看更多 光刻胶溶剂中ng/L级超痕量金属杂质的测定，要求将有机溶剂直接进样避免因样品制备过程引起的污染。由于 PGMEA 和 NMP具有高挥发性和高碳含量，其基质对ICPMS分析会引入严重的多原子离子干扰，并对等离子体带来高负载。iCAP TQs ICP-MS 中采用等离子体辅助加氧除碳，并结合冷等离子体、串联四级杆和碰撞反应技术，可有效去除干扰。变频阻抗式匹配的RF发生器设计，可轻松应对有机溶剂直接进样，并可实现冷焰和热焰模式的稳定切换。 冷焰TQ-NH3模式测定NMP中Mg热焰TQ-O2模式测定NMP中V NMP、PGMEA有机溶剂直接进样等离子体状态未加氧（左），加氧（右） 方案二 显影液中无机金属离子及非金属离子测定方案 光刻工艺中常用的正胶显影液是氢氧化钠和四甲基氢氧化铵，对于这两大碱性试剂赛默飞推出强大的在线中和技术，样品仅需稀释2倍或无需稀释直接进样，避免了样品前处理引入的误差和污染，对此类样品中阴离子的定量限达到10ppb以下。这一方法帮助多家高纯试剂客户解决了碱液检测的技术难题，将该领域的高纯试剂纯度提升到国际先进水平。中和器工作原理四甲基氢氧化铵TMAH是具有强碱性的有机物，作为显影液的TMAH常用浓度为2.38%, 为了避免样品处理中引入的污染，ICPMS通常采用直接进样方式测定。在高温下长时间进样碱性样品，会导致腐蚀石英炬管，引起测定空白值的提高。iCAP TQs使用最新设计的SiN陶瓷材料Plus Torch，耐强酸强碱，可一劳永逸地解决碱性样品中痕量金属离子的测定。新型等离子体炬管Plus Torch 方案三 光刻胶单体和聚体中卤素及金属离子测定方案 光刻胶单体和聚体不溶于水，虽溶于有机试剂但容易析出，常规方法难以去除基质影响。赛默飞推出CIC在线燃烧离子色谱-测定单体和聚体中的卤素，通过燃烧，光刻胶样品基质被完全消除，实现一次进样同时分析样品中的所有卤素含量。燃烧过程实时监控，测定结果准确稳定，满足光刻胶中痕量卤素的限量要求。图 CIC燃烧离子色谱仪SEMI P32标准使用原子吸收、ICP光谱和ICP质谱法来测定光刻胶中ppb级的Al Ca Cr 等10种金属杂质，样品前处理可采用溶剂溶解和干法灰化酸提取两种方法。溶剂溶解法是使用PGMEA等有机溶剂将样品稀释50-200倍，超声波振荡充分溶解后，直接进样测定。部分聚合物较难溶解于有机溶剂中，将采用500-800度干法灰化处理，并用硝酸溶解残留物提取。iCAP TQs采用在样品中添加内标工作曲线法测定，对于不同基质样品及处理方法的样品可提供准确的测定结果。 总结 针对集成电路用光刻胶及光刻相关材料，赛默飞离子色谱和ICPMS提供无机非金属离子和金属离子杂质检测的完整解决方案，为光刻胶及高纯试剂客户提供安全、便捷可控的全方位支持。“胶”相辉映，赛默飞在行动，助力集成电路产业发展，促进光刻胶国产化进程，欢迎来询！ 参考文献：1.SEMI F63-0521 GUIDE FOR ULTRAPURE WATER USED IN SEMICONDUCTOR PROCESSING2.SEMI P32-1104 TEST METHOD FOR DETERMINATION OF TRACE METALS IN PHOTORESIST3.SEMI C43-1110 SPECIFICATION FOR SODIUM HYDROXIDE, 50% SOLUTION4.SEMI C46-0812 GUIDE FOR 25% TETRAMETHYLAMMONIUM HYDROXIDE5.SEMI C72-0811 GUIDE FOR PROPYLENE-GLYCOL-MONO-METHYL-ETHER (PGME), PROPYLENE-GLYCOL-MONO-METHYL-ETHER-ACETATE (PGMEA) AND THE MIXTURE 70WT% PGME/30WT% PGMEA6.SEMI C33-0213 SPECIFICATIONS FOR n-METHYL 2-PYRROLIDONE7.SEMI C28-0618 SPECIFICATION AND GUIDE FOR HYDROFLUORIC ACID8.SEMI C35-0118 SPECIFICATION AND GUIDE FOR NITRIC ACID9.SEMI C36-1213 SPECIFICATIONS FOR PHOSPHORIC ACID10.SEMI C44-0618 SPECIFICATION AND GUIDE FOR SULFURIC ACID11.SEMI C41-0618 SPECIFICATION AND GUIDE FOR 2-PROPANOL12.EMI C27-0918 SPECIFICATION AND GUIDE FOR HYDROCHLORIC ACID13.SEMI C23-0714 SPECIFICATIONS FOR BUFFERED OXIDE ETCHANTS