连续流光化学

康宁连续流微通道光化学反应器 具有160多年历史的康宁-创新永无止尽。康宁公司应市场的需求，经过康宁反应器技术欧洲研发中心精心的研究和反复的实验推出了可用于光化学反应的“可控-高效-连续流”微通道光化学反应器。康宁在Advanced-Flow? 反应器技术方面的成功为连续流光化学合成领域带来了技术突破。康宁? Advanced-Flow? G1光化学反应器是基于康宁? Advanced-Flow? G1反应器和专门设计的高效光源系统，确保光化学合成能够在分布非常均匀的紫外光照射下，取得: 1.更好的反应性能 2.更高的收率 3.更优的生产效率 4.更均匀地吸收通过反应器通道的光能。 康宁? Advanced-Flow? G1光化学反应器一方面能够满足用户对光化学反应以及特定光源的要求，另一方面让用户享受Advanced-Flow? 反应器优秀的换热和传质性能带来的收益。如果您对光化学反应有兴趣，请与我们联系 0519-81166118或通过邮件 reactor.asia@corning.com 康宁将竭诚为您服务。 关于康宁中国康宁积极参与中国的发展已有30多年，以其专业人才及本土知识开发并应用突破性的技术从而改善了人们的生活。今天，康宁在中国的投资与该地区新兴市场的趋势紧密结合，在大中华区的总投资额已达30亿美金，员工总人数超过5，000人。 请访问www.corning.com.cn,了解更多关于康宁中国的信息。 关于康宁反应器技术在大中华地区推广康宁正在大中华地区努力帮助众多医药化工和精细化工企业以及相关科研院所进行微通道连续流反应工艺的技术可行性认证，并且帮助企业迅速培训微通道反应的技术人员，支持他们进行连续流工艺优化,和工业化示范试验。让更多人见证这一新技术的成效，尽快享受这一新技术给企业清洁安全高效生产和社会效益所带来的回报。如果您想了解康宁反应器技术以及康宁反应器在研发和生产中的应用实例，请访问康宁公司相关网页www.corning.com/reactors 如果您想和康宁反应器技术人员探讨有关工艺的技术可行性，请与我们联系 0519-81166118或通过邮件 reactor.asia@corning.com 康宁将竭诚为您服务。

欢迎您点击上图或扫描二维码获取资料研究背景在连续流工艺中，原料化合物在极小的空间内进行快速混合和换热，并在精确控制反应温度、压力的情况下，在极短的时间内完成反应。因此，对于常规下需要小心处理的反应体系，如产生剧烈放热、爆炸风险高的反应（自由基反应，光化学反应等）或使用剧毒化学品的反应，连续流反应系统适用性更高。光气的连续在线制备光气(COCl2)是一种非常重要的有机中间体，具有很高的反应活性，但同时毒性极高。本文作者研究了一种新的流动光化学方法，以CHCl3和氧气（O2）在光照下在线制备COCl2，获得96%的收率。这个连续流动反应系统可以合成有价值的氯甲酸酯，碳酸酯和聚碳酸酯。图1. 反应流程及装置图如上图所示，反应器由12个石英玻璃管和一个40 W的低压水银灯作组成，总持液体积12.1ml。氯仿(CHCl3) 通过注射泵注入，氧气（O2）通过质量流量控制器(MFC)输送，两股物料混合时并伴有90℃加热至气态，混合气体进入光化学反应器中（反应器温度50℃），在一定波长下，在线生成光气，然后进一步与醇类底物进行反应得到目标产物。研究过程一.工艺参数筛选作者以正丁醇为底物筛选出光气的最优反应条件，从反应器出口得到的光气进一步与丁醇反应，得到产物1a和2a，并通过核磁来计算反应收率。筛选条件时，通过控制氯仿和氧气的物料流速来调整反应时间（exposure time）以及反应配比，得到的结果如下图所示。表1.工艺参数筛选实验结果二. 半连续方式进行底物拓展在筛选出最优的制备光气条件后，作者尝试不同醇类作为底物，以半连续的方式（光气采取连续流反应制备，碳酸酯采取釜式搅拌制备）进行碳酸酯的合成，均获得了不错的收率，其中部分底物收率最高可达98%，结果如下。图2. 半连续反应流程图三. 全连续方式制备碳酸酯作者进一步将整个系统构建为全连续化，在有/无溶剂，有/无有机碱以及不同有机碱的体系下拓展了反应底物，结果如下。表2.全连续制备碳酸脂结果可以看出，将整个系统整合成全连续过程，可以达到较好的收率。全连续化的实现也能大大增加化学反应的可靠性，稳定性和安全性。总结通过连续流光化学反应器在线制备光气是可行的；结合半连续和全连续反应系统，能成功地完成各类碳酸酯和氯甲酸酯的合成。参考文献：Org. Process Res. Dev，November 11, 2022编者语针对类似光气这种有毒气体参与的反应，在康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，帮助客户快速实现该类工艺的规模化生产。康宁团队做过多例光气参与的反应，并获得很好的结果。康宁光化学反应器康宁G1光化学反应器拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净、控温精准、无放大效应等优势。它可以满足用户对光化学反应及特定光源的要求，并让用户享受康宁反应器优秀的换热和传质性能带来的收益，具有以下技术特色：专门设计的高效光源系统确保光源的均匀分布；可提供多波长阵列的可调LED光源，且光强度可调；康宁玻璃模块两侧照明，实现高效的光透率；具有高效光源液体冷却系统，延长LED使用寿命；卓越的换热和传质性能；操作方式灵活：可实现多股进料，多温区控制；温度压力范围广：-60-200℃；具有更高的反应性能和安全性等。

研究背景我国已成为世界上最大的原料药生产国与出口国。光化学合成反应因具有使用清洁能源，高能量利用率，高选择性，高原子经济性，反应条件温和可控等诸多优势成为近代原料药生产工艺研究的热点，尤其在近十年内光化学已经成为化学合成领域的强大工具。虽然LED技术的提升引入了高效的单色光源，更有利于光化学反应。但是，间歇釜内部较差的光分布会导致反应时间延长和过度光照形成副产物，该问题在放大过程中更容易出现，连续流技术已被证明是解决此问题的一种有效方法，因为狭窄的反应通道可以确保光的均匀照射，并改善传热和传质效果。目前，流动光化学规模化商用生产主要的障碍是放大效应问题。虽然数增放大可以相对容易地实现工艺扩大，但是为了达到相应的生产规模，仅依靠数增方法通常是不够的。光化学反应器的选择需要高水平的反应器工程技术及规模放大的专业知识，因为随着反应器尺寸的增加，维持光通量一致是一个巨大的挑战。具有高效传质传热且无放大效应的康宁光化学反应器可以帮助客户实现有效放大的目的。芳烃苄位的溴代反应是有机合成的重要单元反应，也是药物合成的关键步骤之一。近期，欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上发表了一个高度强化的光化学苄基溴化工艺（图1a）图1.（a）2,6-二氯甲苯1的光化学溴化反应流程图，包括在第一个模块中溴素的生成，以及第二个模块中使用硫代硫酸钠淬灭过量的溴素反应小试：常用的原位制备溴素的氧化剂是H2O2，但是过氧化物的储存和使用存在安全性问题， 因此，作者使NaBrO3（一种具有310 °C高分解温度的结晶固体作为氧化剂；选择2，6-二氯甲苯（DCT，1）为反应物，选择后者主要有以下几个原因：相应的2,6-二氯苄基溴化物产品2是药物化学中常见的结构单元，API维兰特罗和益康唑中；两个邻氯原子的空间位阻阻碍了二溴化作用；苄基溴化物产物2为固体（熔点= 55 °C），通过过滤能够直接进行分离。Kappe教授前期做了小试实验，使用康宁公司实验室规模的2.8 mL 反应器，在不到4小时的时间内即可生产出1.17kg（97％产率）的2,6-二氯苄基溴。相应的生产率为300 g/h（时空产量=108.3 kg L-1 h-1），此工艺展现出良好的工业化潜力。中试实验为了证明该工艺在中试规模上的可行性， Kappe教授选用康宁G3光化学反应器，规模能够从2.8 mL持液体积直接扩大到60 mL。反应在康宁G3光化学反应器（60 mL持液体积）中进行，两相在第一个模块内形成Br2（图1a），在405 nm波长激发下引发自由基取代反应。多余的溴素在第二个模块中被硫代硫酸钠水溶液淬灭。反应完混合液通过在线HNMR光谱仪（Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中国区连续流应用康宁独家代理）检测的不同苄基质子信号来区分原料和产物。图2. G3光化学反应装置PID图G3光化学反应器的流程图如图2所示。康宁反应器独特的玻璃材质使研究者可以很清楚地看到整个反应过程。Kappe教授在反应器框架内部增加了一个摄像头用来监控淬灭板块的运行情况，可以实时调整硫代硫酸钠溶液的流速来确保所有的溴素都被完全淬灭，同时，可以通过颜色变化来判断反应情况。通过观察，正常情况下只有少量的溴素会到达第二个模块（图3）。图3. 摄像头捕获的过量溴素淬灭过程（由白色椭圆突出显示）参数优化作者使用G3反应器对反应参数进行了优化。通过对温度、反应停留时间、压力、溴素当量的优化，在65 ℃条件下，停留时间22 s，溴素当量1.1 eq，获得了88%的转化率（表1，entry 9），最大产能达到4.1kg/h，时空收率为82 kg L-1 h-1。图4：条件优化结果结果与讨论01研究者将之前开发的高度强化的光化学苄基溴化工艺成功的从实验室规模转移到中试规模（ 4 kg/h的产能）。编者语：实际上更经济的苄位溴代反应是直接使用溴素与甲苯(或取代的甲苯)在引发剂或光引发下进行自由基溴代反应。但在常规设备中由于较高的蒸气压和溴素挥发导致的安全性问题，放大遇到瓶颈。如果选用康宁微通道反应器作为反应设备，因为康宁反应器的玻璃材质和独特心形反应通道设计使光化学合成能够在分布非常均匀的光下温和的进行，反应会更高效、反应过程更可控。而且直接溴素参与的工艺进行放大更符合原子经济学，非常值得业内人士对其流动光化学工艺放大进行研究。02研究者对停留时间、温度、溴素当量、压力等反应参数进行了考察，在65 ℃条件下，停留时间22 s，溴素当量1.1 eq，2,6-二氯苄基溴的分析收率为88 ％，产能4.1 kg/h，时空收率为82 kg L-1 h-1。编者语：由于C. Oliver Kappe博士只有1个G3光化学模块可用。为了保证足够的停留时间，反应液流速必须降400 mL/min以下，导致反应传质传热效率发生改变。因此，该放大过程严格意义上并没有直接使用智能放大策略，（根据无缝放大策略该实验应该使用5个G3的反应模块。）导致了次优的传质和传热。所以小试和中试时空收率进行比较，Lab 反应器的时空收率要高于G3反应器。如果没有设备的限制该实验结果数据会更高！但即使如此，82 kg L-1 h-1的时空收率已经是突破性的进展！也就是说该工艺放大的具有巨大的潜力。图5.（b） 康宁反应器提供的智能化放大方案。03该研究工作是非常有代表性的流动光化学的的工艺放大案例。它展现了在制药及精细化工领域中广泛实施大规模流动光化学反应的应用前景。 康宁光化学反应器康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow Photo Reactor），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。