物料冷冻干燥过程

本人于三年前曾经发表过关于冻干曲线的解析，但鉴于仪器设备的功能简陋，无法获取详细的数据，在今天引入新设备之际，给与一个完整的案例，一方面对普及一下制药行业中这个冻干过程的概念，另一个方面跟有经验的老哥们讨论学习，因本人并非什么专家学者，学识浅薄，有说得不清楚的，甚至错误的，请大家多多指点。 本文以真空冷冻干燥工艺建立过程的一次实验数据为依托，主要讨论在真空冻干各个阶段的一些数据特征，主要参数有箱体的冻干前箱真空度、泵组真空、导热油进出口温度、物料温度（三支探头）等。 读图提示：图片是经过真空冻干机远程控制与记录电脑中的软件直接获取，为了在图中能看清楚各个参数明显变化，截图前在软件中做了缩放出来，图纸曲线具体的对应参数可通过横坐标和纵坐标上的标示得到。实验设计: 本实验用某公司产品的产品为数据基础，在真空冷冻干燥控温隔板上样品的三层叠放（每层的高度0.8-1.0cm，有时间的话本人将在今年的另一篇原创中做图片展示盒解说），每层中均放入温度测定探头，时时记录温度变化。并设置多个温度梯度。通过各个物料探头温度与隔板温度（硅油进出口温度）的对比变化，前箱真空度与泵组真空度的对比变化判断样品是处于结冰、部分结冰、部分融化、即将完成干燥、已经完全干燥的状态；数据解析与讨论 首先看图1，改图为真空冷冻干燥全过程中各个数据的记录曲线，横坐标为时间轴，中坐标为主轴为温度、副轴为真空度，不同颜色的曲线对应的数据在图右侧有标示，该此实验得到的模式并非最佳工艺，但样品合格率已经达到95%以上；故此该工艺曲线有一定实际意义； 图1http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484241_1600026_3.jpg 图2中三个物料温度的变化来自预冻阶段的一个温度变换节点 该节点的产生来自于样品的水处于低于零下几度的环境中变成过冷液体，达到过冷度后突然结冰，快速结冰的过程导致液体的温度急剧上升（因液体量很少，温度探头的体积过大，抑制了温度的上升，通常情况下温度可能会上升到零度以上），另外三个温度探头的处于与隔板不同的距离处，导致同一时刻温度有差别，这也是热量分布的一个体现 图2http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484242_1600026_3.jpg 图3中，当隔板温度和所有物料温度达到零下45℃后的一段时间后有一个温度的突然升高，这个升高貌似比较突然，具体的原因不是很清楚，本人认为可能是共晶的过程，该情况可能是以外的晶体形成的过程，该过程以后，胶体金溶液彻底的转化为固体的过程，一般情况下的冻干过程都有这两个步骤，只是该共晶点的温度如此之低确实让人匪夷所思。图3http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484243_1600026_3.jpg 图4中的曲线体现了在冻干过程中隔板温度和物料温度变化，尤其是隔板温度的变化比较有意思，三个处于与隔板距离不同液体（固体）中的温度探头测得的曲线出现了交叉，而且是三根线之间均有相互的交叉，其实这个是有理论依据的 一般情况下，温度高将会使升华的速度加快，但升华又会带走大量的热量，这导致在初期隔板温度升高较多的情况下距离隔板近的物料反而比较低，距离远一些的物料温度比较高，随着物料中水分的升华减少，带走的热量也减少，物料的温度趋于与隔板的温度一致，当三条曲线的排列方式与开始降温时曲线的高低一致时，物料中水分相当大的一部分均升华掉了；基本代表着第一次升华结束；由此我们也可以看出，处于0℃的两个都小时并没有实际意义可言，这是真空冻干过程中极其关键的一个部分； 图4http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240933_484244_1600026_3.jpg 通过对图4的解读，我们看到冻干的升华过程结束，温度升高到进入到解析干燥的，解析干燥也是制品过程中比较重要的环节，通常情况下，压力升实验是检验样品是否完成解析干燥的方法，所谓压力升实验就是让放置样品的的前箱与补水冷阱（含真空泵组）隔离开，记录并计算前箱内真空度上升的速度，这被称之为压力升实验，如果这个压力升速度与空箱情况下压力升速度相近或相同时代表样品中几乎没有水分可以升华或挥发了，这是明显的冻干结束信号，图5中做了两次压力升实验，第一次为图中间部分，该次压力升高的速度非常快，表示水分还很多，第二次压力升实验结果在图5的右下角，压力升高很小，以至于曲线的峰线被仪器信息网的LOGO挡住，该次压力升高速度与空箱情况下基本一直，判断样品可以出箱，实际上出箱的样本的确干燥完成，至此冻干工艺基本告亿段落； 图5http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240933_484245_1600026_3.jpg 值得注意的是，在图5中提供真空的真空泵处的泵组真空度在曲线的后半段居然高于前箱真空度，本人认为这是与气体温度有关系，前箱中气体的温度高于20℃，进入补水冷阱后被降温到低于-70摄氏度，在进入到泵组前端的真空计时温度再次本提升，出现了一个大体积气体遇到低温后变小体积，再从小体积气体升温后膨胀的过程，导致了泵组压力大于前箱压力的诡异现象；总结： 本次工艺设计的周期为25小时，产能为仪器设备设计产能的四分之一，虽然最终得到的样品的合格的，但是工艺并不是最好的，该程序在-45℃的保温时间明显不足，在0℃的保温是多余的，另外本次实验所做的压力升测试明显太少，对于样品干燥完成的时间范围太大， 还有就是-45℃处物料温度的突变如果是共晶造成，那么可以说这个溶液的选择是非常的糟糕，一般情况下，共晶点的不高玉-20℃，再低一些也不能低于-30℃，本实验的单个样品只有10微升，如果转为5毫升的话可能结果就要让人崩溃了； 真空冻干技术发展很快，但是不同样品之间因为成分、终端产品含水量要求等众多因素的影响，另外不同厂家提供的冻干机性能差异巨大，就算同一个厂家的设备因设计规格和体积大小不同都会导致具体工艺程序的不同，所以基本上没有现成的工艺可做很好的参照，往往很多的一些经验性知识参照作用是有限，但是更多的理论知识没有系统的体系，更多的是需要人们去摸索； 个人认为，要掌握好真空冷冻干燥这门技术，需要涉及晶体学、界面学，物理化学、生物化学等多门知识。这些东西中本人还有许多需要去学习。