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往年6至8月份本来就是淡季,现在分级目录又还没有定,企业都很迷茫啊。进不进得了目录结果完全不一样,所以下游制剂企业观望情绪很重。”华北制药一位人士对记者说。 《抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)》(下称“办法”)将于7月1日正式实施。自5月中旬办法发布以来,国内抗生素原料药企业“置身冰窟”,多数品种量价齐跌,其中头孢菌素类原料药厂商受苦最甚。 “医药中间体7ACA从去年年底的830多元/公斤跌到了现在的560元/公斤。”广东一家生产抗生素原料药的上市公司杨先生告诉记者。7ACA是头孢制剂最重要的中间体之一,广泛用于合成头孢曲松等抗生素。 在日前结束的中国原料药大会上,丽珠集团、联邦制药等多家抗生素原料药生产企业反映,办法严格限制抗生素使用的效应已经显现,目前下游制剂企业观望情绪浓重,造成上游原料药降价滞销。 剑指抗生素滥用 办法规定,三级医院购进抗菌药物品种不得超过50种,二级应用不得超过35种。 “头孢在医院里用得太多了。同样是抗感染药,安乃近和青霉素比头孢要便宜很多,但是医生不愿意开。”浙江一家生产头孢类抗生素的公司经理金先生表示,由于头孢类药物相较其他抗感染药定价更高,医生得到的回扣也较多,因此占据了市场较大的份额。
高端原料药进口持续刚需态势 - 20142014年上半年,我国进口原料药产品共101.61万吨,同比增长15.56%,从这可以看出我国的原料药产品线尚不完善,我国需要进口的原料药产品仍然很多,原料药企业仍有较大的研发空间可以开拓;原料药进口均价则比同期下跌2.96%,说明国外原料药产品对我国出口的强势地位有所下降,我国对需进口原料药产品的选择性增强。大额品种量升价跌 从具体品种上看,我国上半年进口额较大的原料药品种进口形势以量升价跌为主。例如氨基酸类、维生素类、头孢菌素类、其他西药原料等,在进口数量上均有两位数以上的增长,进口均价有从1%~27%不等的下跌。仅其他抗感染类原料药在进口数量增加10%的同时,进口均价飞涨了35%。 今年上半年,我国进口原料药产品包涵在228个海关编码项下,其中有11个编码项下的产品进口额过亿美元,如丙酮、蛋氨酸等;有20个编码项下产品进口额超过5000万美元,说明我国进口的原料药品种仍集中于某些特定产品上。 分析上半年的月度进口数据,6个月的原料药进口额均出现了环比增长。其中2月份量价齐升的进口态势使进口金额最终大增了40.97%;6月份和1月份凭借31.56%和15.19%的环比增幅位居其后,可见完全受进口数量的增长驱动;3、4、5月份则普遍出现了进口额不足1%的环比微小增长。 我国上半年进口的原料药产品主要来自欧亚两洲,进口金额分别为20.71亿美元和15.31亿美元,占比分别为49.2%和36.4%。其中,从欧洲进口的原料药均价同比上涨12.5%,数量同比减少0.2%;从亚洲进口的原料药则相反,价格同比下跌5.7%,数量同比增加20%。 具体到进口国别,上半年我国从美国进口原料药5.56亿美元,是我国原料药产品最大的进口来源国。爱尔兰以63%的同比增长率攀升至我国原料药进口榜单的第2名,上半年对我国出口原料药达4.78亿美元。日本滑落至榜单第3位,上半年我国从日本进口原料药产品依然达4.44亿美元,同比增长10%。在前10强榜单中,德国、瑞士、韩国、比利时对我国原料药产品输出额也有两位数的增长。 从事进口业务企业增加 我国从事原料药进口业务的企业数量增加到4696家,相对去年同期增加了109家。在这些企业中,三资企业数量超过2500家,其进口额占据了我国原料药进口总额的64%,进口同比增长率达到13.3%。辉瑞、通用电气、罗氏、阿斯利康、德固赛、百时美施贵宝、拜耳、西安杨森等外资企业继续在进口业务中保持领先;民营企业进口同比增幅也达13.05%,其中科园信海(北京)医疗用品贸易有限公司是我国原料药进口企业榜单前10强中唯一一家非三资企业;国有企业的进口额同比增幅再度落后,仅为4.34%,所占份额越来越小。 从进口省市对比看,上海、江苏两省市上半年对原料药的进口额占据了我国原料药进口的半壁江山,这与原料药进口主力军——三资企业多集中于东部省市有关。 来自中国医保商会
(一)FDA是如何对原料药厂进行检查的一、前言本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务,从1992年一直专门从事这项专业工作至今。其间先后参与或主持了近20个原料药产品的FDA申请工作,制作归档了十几个DMF文件,与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作,九次参加FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查,其中8个品种通过了FDA的现场检查,从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事,仍专门从事FDA的申请工作。本文就FDA对原料药管制的有关文件的学习了解,结合作者20年来的实际经验,对FDA官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要的叙述,希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。 1.定义 1.1原料药通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。原料药通常只供生产制剂之用,不可直接用于临床。欧美对原料药的称呼有以下几种:Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用:Active Pharmaceutical Ingredient简称API,或Drug Substance。生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化,然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。原料药又分为无菌(Sterile)和非无菌(Non—sterile)两种级别。前者常用于生产非消化道给药的制剂药,后者常用于生产口服制剂或外用制剂,或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。 1.2制剂药将原料药与辅料一起进一步加工,制成的适合临床应用的各种形式,所得到的产品为制剂药。欧美常把制剂药称作: Finished Pharmaceutical,Finished Product,Dosage Form,Finished Dosage Form或Drug product。在20世纪50年代中期,为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求,美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品,除了要对该产品的样品进行质量检查之外,还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定。 2.FDA对国外原料药生产商的检查 2.1检查的历史 FDA从1955年开始进行第一次国外检查(抗生素)。1961年国外检查达13项,以后继续增加。1971年成倍增加,达到80项。此后,在整个70年代里不断增加。到了80年代及至90年代初,达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年进行的48项检查中,批准了28项。在未批准的项目中,有14个是问题很大的。发出了1l封警告信(2001年发出9封)。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。 2.2 FDA国外检查的范围检查地域的面较广,主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国,亚洲的中国、日本及印度等国。只有加拿大,瑞典和瑞士与美国订有双边协议,美国不派员去检查,由他们自己的官员进行检查,FDA认可检查结果,并彼此交换检查信息。 2.3 FDA国外检查的情况:一美国制剂制药企业使用的原料药有70%来自国外。一接受FDA检查的企业有三分之二是生产原料药的。一有17%的原料药制药企业和11%的制剂制药企业不符合检查要求。一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。一不合格的企业的医药产品被禁止进入美国。一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家,占总数的百分之十六。并有良好的符合要求的记录。 3.FDA对我国原料药厂的检查自从八十年代初我国的原料药企业开始向美国FDA提出申请,接受FDA官员的检查,迄今,已有一些企业的生产原料药的设施通过了检查,得到FDA的认可,已有为数可观的各种原料药(如四环素,土霉素,庆大霉素,链霉素,金霉素,洁霉素,依维菌素,硫链丝菌素等抗生素,甲硝唑,扑热息痛等合成药)进入美国市场,占有了一定的份额。自从八十年代初以来,我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的原料药。二、FDA对原料药管制的依据原料药要接受什么法规管制?简单说来,就是要接受cGMP的管制。具体地说,就是要接受美国“食品、药物及化妆品法案”(FDCA)第501款(a)(2)(b)的管制,即所有药物的制造、加工和包装,均要严格符合cGMP的要求。 GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过,自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明:虽然它不是用于原料药,但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此,FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上,FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格,没有区别。1997年9月,国际协调会议(ICH:InternationalConference 0fHarmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案,更切合原料药的生产实际。2001年8月,美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南:Guidance for Industry Q7A—GoodManufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients),即Q7A GMP。此后,FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准,并以此对原料药厂进行符合性检查。三、规章的实施与指导文件 1