加氢微反价装置

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

一、连续化加氢工艺的进程 加氢反应是原料药、染料和农药等行业普遍需要进行的反应过程。该反应过程通常采用高压加氢釜，具有操作繁琐、过程危险性高和收率低等问题。科学家们一直在尝试开发更为安全高效的连续化加氢工艺来替代目前的釜式加氢工艺。其中，微反应加氢技术的出现为解决这类问题提供了很好的技术方案。MIT的Jensen教授课题组最早于2001年提出了微填充床加氢的概念，具有催化剂无需分离，传质传热效率高和过程安全可控的特点，该技术路线得到了越来越多的关注。但是，该技术涉及气液固三相反应过程，流动和传递过程复杂，装置控制困难，工程放大难度大。因此，在该领域的研究进展十分缓慢。实验室研究和工业化鲜有报道。二、连续化微反应加氢的解决之路清华大学化工系的张吉松研究员在博士期间师从我国微反应器研究的先驱骆广生教授，2015年在MIT的Jensen教授课题组进行博士后研究，对微填充床反应器内的气液流动和传质行为做了大量的基础研究，并于2017年回国后开始了微填充床加氢的工业化过程。其团队开发的微反应加氢技术在2018年成功在某医药企业得到应用。目前，已实现了硝基，脱苄基，双键和还原胺化等多个加氢反应的工业化，加氢装置的单套产能达到100~200吨产品/年。加氢反应时间从高压加氢釜（10~20h）降低到微填充床内的1~3min。催化剂消耗量为釜式工艺的1/5~1/10。该技术使加氢过程变得更为安全、高效和绿色。 在张老师微反应加氢技术的基础上，欧世盛公司同该团队密切合作，共同推出了全自动加氢反应仪这一战略性成果。该仪器可用于实验连续微反应加氢工艺开发和催化剂筛选，同时，该仪器的放大版本可以实现通风橱内的加氢产品公斤级定制生产。通过该仪器开发的实验室加氢工艺可以直接对接清华团队进行工业放大。全自动加氢反应仪在该仪器的开发中，欧世盛公司首次开发了微型全自动气液分离装置（图1），可以在反应过程中根据不同流速不同压力实时控制液位，使气液充分分离，又根据系统需要开发了全自动控制的自动背压阀（图2），实现反应体系压力的控制。此两项专利技术有效的保证了微型加氢装置的过程控制和不同条件下的批次产品保障。另外，欧世盛公司还开发了仪器的整机控制软件（图3），在触摸式显示屏上可以直观的显示所有检测点并调控相应反应控制点，包括气体流量、压力，液体流量、压力，反应温度的调节，气液分离器的液位高度、控温快捷键、液体进料流量质量校准系统（图4）等等，使用户能够快速上手并操作。鉴于众多用户的实验室不方便使用氢气钢瓶，欧世盛公司还特别开发了高压氢气发生器，压力可达5MPa，气体流量300ml/min。与加氢装置一并放在通风橱内联机工作。 图1 图2 图3三、连续微反应加氢的效果

在流动化学技术不断发展的今天，利用流动化学技术将特定的危险反应或慢反应转化为自动化、仪器化装备，同时利用流动化学技术开发新型的分析检测平台成了科学家们的下一个目标。加氢反应是原料药、染料和农药等行业普遍需要进行的反应过程。该反应过程通常采用高压加氢釜，具有操作繁琐、过程危险性高和收率低等问题。清华大学化工系针对加氢过程开展了深入的研究，其具有的微反应加氢技术18年已在原料药合成行业获得成功应用，其微反应器加氢技术已能达到单套500吨/年的产能，达到了国际水平。针对这些反应过程，公司获得清华大学微反应加氢技术实验室设备许可，与清华合作推出了战略合作成果---全自动加氢反应仪！它是业界工艺可放大的全自动加氢反应仪，具有液体和气体自动输送和监控，压力自动调节，可连接在线分析模块、全程软件控制等功能，可以实现实验内加氢工艺条件和催化剂的快速筛选。同时，该仪器的放大版可以实现通风橱内的加氢产品公斤级定制生产，让加氢反应从此变得安全、高效、节能。我司将在仪器信息网举办“微反应加氢解决方案”网络讲堂，在本次讲堂中，您将了解全自动加氢反应仪针对不同应用的解决方案，独特的微反应加氢技术，液体和气体自动输送和监控，压力自动调节，可连接在线分析模块、全程软件控制等功能，可以实现实验内加氢工艺条件和催化剂的快速筛选。时间：2019年7月19日上午10点地点：仪器信息网网络讲堂主讲人：张吉松 清华大学化工系特别研究员欢迎大家踊跃报名参加！