特力利汀原料药

托拉塞米为难溶性药物，原料药颗粒的大小不仅影响药品制备过程中的可加工性，更主要的是影响药物颗粒的溶解性，影响其生物等效性，因此对于托拉塞米颗粒粒度检测是非常重要的。本文使用Bettersize2600激光粒度分析仪测试两款托拉塞米颗粒的粒度，考察两款托拉塞米的差异。湿法或干法对粒度结果的影响湿法是把托拉塞米分散在水或有机溶剂中，通过搅拌、超声以及添加分散剂的方式使粉体颗粒达到良好的分散。图1. 1#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（上） 2#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（下）由上图来看，1#托拉塞米样品，随着分散时间的增加颗粒粒度逐渐变小，当超声时间达到90s以后基本达到稳定状态。而2#托拉塞米样品，随着分散的进行D10、D50和D90反而增大。图2. 1#托拉塞米样品(A)与2#托拉塞米样品(B)的显微图像这主要是由于两款托拉塞米微粉的粒径差异较大。1#托拉塞米颗粒较大，2#托拉塞米颗粒较小，小颗粒比表面积大，溶解较快，导致粒径逐渐变大。从样品的遮光率变化来看（图3所示），1#托拉塞米遮光率稳定不变，2#托拉塞米遮光率逐渐降低，也进一步证实了2#托拉塞米有溶解现象。图3. 1#与2#托拉塞米遮光率随时间变化曲线从湿法测试结果来看，1#托拉塞米分散90s后结果基本稳定，而2#托拉塞米由于有溶解现象，导致颗粒粒径逐渐变大，因此对于粒径较小的托拉塞米原料药不建议采用湿法测试。干法测试是把托拉塞米干粉直接放到干法进样器中，通过压缩空气将样品“吹过”测试区，从而实现粒度测试。干法测试时，气压将影响结果，我们先用压力滴定的方式，看看能不能找到结果稳定的压力。图4. 1#托拉塞米压力滴定曲线（上） 2#托拉塞米压力滴定曲线（下）从上面两个压力滴定曲线来看，1#托拉塞米随着分散压力增大颗粒粒度逐渐降低，无稳定的平台，这是因为1#托拉塞米的颗粒为片状。空气压力不断将颗粒打碎，导致无稳定的分散平台，这种现象在ISO13320中也给出提示，对1#托拉塞米分散压力选择要慎重。2#托拉塞米当分散压力在0.2~0.4MPa之间，粒度结果都处于相对稳定的状态，说明颗粒达到相对稳定的分散状态，未被进一步破碎，因此2#托拉塞米样品适合用干法激光粒度仪测试粒度。湿法和干法测试的粒度结果由于两款托拉塞米样品差异较大，建议选择丹东百特干湿法两用激光粒度仪Bettersize 2600激光粒度分析仪，用配备的湿法进样器测试颗粒较大的1#托拉塞米，用干法进样器测试颗粒较小的2#托拉塞米，这样对于两款原料药都可以得到较为准确的且具有良好重复性和准确性的粒度结果。图5. 1#托拉塞米样品粒度分布图（上） 2#托拉塞米样品粒度分布图（下)结论1.1#托拉塞米颗粒为片状，易碎，因此建议采用湿法激光粒度仪进行粒度测试，避免干法对颗粒造成破碎，从而影响粒度测试结果的准确性。2.2#托拉塞米样品颗粒较小，比表面积大，在水中有溶解现象，因此建议采用干法激光粒度仪进行粒度测试，避免因小颗粒快速溶解而影响粒度测试结果的准确性。3.选用既有干法进样器、又有湿法进样器的干湿法两用激光粒度仪Bettersize2600，能准确测试两款物性差异较大的托拉塞米样品的粒度。

一直以来，他达拉非的药物剂型只有口服片剂，由于他达拉非水溶性差，生物利用度低，为了达到同等效果，所需的原料药量较多，增加了成本。因此开发新型制剂也成为了国内药品企业追逐的热点。今年，国内首个他达拉非口溶膜新剂型获批，为患者提供了新选择。片剂药物需要到达胃部崩解后，经过胃肠粘膜吸收，而口溶膜则可以在口腔中迅速溶解分散，有效成分经口腔粘膜吸收进入血液循环，有效避免服用片剂对内脏器官造成的损害，达到起效速度更快的效果。据国家药监局网站信息，获批的他达拉非口溶膜剂量分别为2.5mg/5mg/10mg，相对于片剂规格剂量5mg/10mg/20mg，剂量减半，说明口溶膜剂型的生物利用度更高。不仅如此，低剂量用药还能降低鼻塞、头晕头痛、消化不良等不良反应。此药物生物利用度的提高，使用更小粒度的原料药，增加原料药的比表面积从而增加生物利用度是关键。通常来说，难溶性原料药颗粒越小，越能改善药物的吸收率和生物利用度。但与此同时，颗粒越小，比表面积增加，颗粒的流动性也越差，对于片剂的生产难度加越大，难以保证每个药片中载药量的一致性。而口溶膜是将原料药加入到介质中制成的，这样有利于药物的混合，有利于保证载药量的一致性。在原料药微粉化过程中，需要对原料药的粒径进行准确检测。本文采用Bettersize2600激光粒度分析仪检测三种不同微粉化的他达拉非原料药，其粒度分布形态和数据，如图1所示。图1. 三种不同微粉化他达拉非原料药的粒度分布形态及数据从图1看到，三种原料药的粒度分布形态和数据有明显的差异，A、B和C样品的D97分别为11.45μm、14.32μm和35.34μm。从粒度分布看，A样品小于1μm的细颗粒含量最多，B样品次之，C样品最少，说明A样品的微粉化效果最好，B和C样品微粉化效果逐渐变差。据研究，原料药在最大粒径（D97）小于15μm、中位粒径（D50）小于2.5μm时，效果较好。由于采用更细的原料药，他达拉非口溶膜剂型具有吸收快、起效快、服用简便等特点，成为一种获得药监局批准上市的新剂型。丹东百特研制的Bettersize2600激光粒度分析仪，具有准确性和重复性好、操作简便、速度快等特点，符合药企GMP要求，是药物微粉化粒度检测与控制的必备仪器。

p style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "在制药行业中，粉体的颗粒特性已成为胶囊、药片、口服制剂等产品开发和质量控制中至关重要的因素之一。原料药的粒度分布会对产品的性能产生显著的影响，如：溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等。此外，原料药和辅料的粒度分布也会影响药物的可生产性，如：颗粒流动性、总混均匀度、可压性等，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。所以无论是制粉还是制粒都对药物的粒度分布有一个很严格的要求。/span/pp style="text-align:center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/872d1979-fedc-4a32-883a-a72710391b9c.jpg" title="图片1.jpg" alt="图片1.jpg"//pp style="text-align: center text-indent: 0em "span style="font-family: 宋体, SimSun "strong图1 显微镜下采集的原料药颗粒形貌/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) font-size: 18px "strong粒度测试方法选择依据大揭秘/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "原料药和辅料的粒度测试，要根据它的特性选择合适的粒度测试方法。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "首次测量样品的第一步就是决定在湿状态下还是在干状态下分析样品。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "如一些样品易和湿分散介质起反应，比如可能溶解或和液体接触时膨胀，就应选择干法测试。干法测试的方法是：采用空压机气体为分散介质，利用紊流分散原理，配合高精度进料装置和粉料喷射枪（专利），无油静音气源，保证样品被充分分散，得到准确的粒度数据。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "如样品能在水中均匀分散，且不溶解或膨胀，应选择湿法测试，尤其是液体或乳液类原料。湿法测试的方法是：将样粉放入样品池，进行超声波分散、机械搅拌循环测试。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun font-size: 18px "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) "取样、分散小技巧分享/span/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "粒度测试还应有完善的粒度分析标准，包括取样、分散方法、仪器参数设置、管理员进入密码、数据分析和说明等。其中取样和分散至关重要，关系到样品最终测试的准确性。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "strong1、取样/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "药物的粒度测量是通过对少量的样品，进行粒度分布测试来表征大量粉体粒度分布的，因此要求所测的样品必须具有充分的代表性。取样应注意以下几点：/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "①从生产线中取样时要从料流中截断料流取样。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "②从大堆物料中取样时要从不同深度、不同部位多点取样。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "③从实验室样品中取样首先要混合均匀，多点（至少四个点）取样。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "④从悬浮液中取样时应充分搅拌均匀，从液面到器皿底之间摇匀抽取。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "strong2、样品分散方法/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "对于粒径小或有粘性的颗粒，这些颗粒有聚集的趋势，选择合适的样品分散方法至关重要，样品分散的目的是尽可能地减弱样品分析中颗粒的聚集，同时避免过度使用分散力而造成颗粒损耗。以湿法测试为例，常见的分散方式有：/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "1、介质湿润：粒度测量通常是将样品置于某种液体介质中，形成一定颗粒浓度的均匀悬浮液，这种均匀悬浮液通过测量窗口时就可以进行粒度测量。这里所用的液体是起媒介作用的物质，称为介质（可以是自来水、蒸馏水、纯净水等）。粒度测量的介质要求：①.纯净②不与被测样品发生化学反应。③使样品具有适当的沉降状态。④与样品具有良好亲和性。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "2、搅拌：通过搅拌叶片产生的剪切力使颗粒与介质分散。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "3、超声波分散：通过超声波产生的高频率机械振动信号传输到介质中，将聚集颗粒分散。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "4、分散剂：分散剂是指加入到粒度测量介质中能提高颗粒表面与介质间亲和性，使颗粒/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "在介质中达到易浸润又保持分散状态的物质。常用的分散剂有六偏磷酸钠、焦磷酸钠、表面活性剂（包括洗涤剂）等。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun font-size: 18px "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) "仪器推荐/span/strong/span/pp style="text-align:center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e3b5c3d3-4b77-441d-9e41-070036056ae7.jpg" title="图片2.jpg" alt="图片2.jpg"//pp style="text-align: center text-indent: 0em "span style="font-family: 宋体, SimSun "strong图2 JL-6000 激光粒度仪主机、辅机组合说明/strong/span/pp style="text-indent: 0em "script src="https://p.bokecc.com/player?vid=389F5AC676FAE8E19C33DC5901307461&siteid=D9180EE599D5BD46&autoStart=false&width=600&height=350&playerid=621F7722C6B7BD4E&playertype=1" type="text/javascript"/scriptspan style="font-family: 宋体, SimSun "strongbr//strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "成都精新自主研发的JL-6000集干法测试和湿法测试于一体，满足了新药研发对于药物粒度的测试需求。软件按照SOP标准化流程操作，提供D10、D50、D90、D97等典型粒径值，并有体积平均粒径、面积平均粒径、比表面积，累计粒度分布曲线、粒度分布数据等,设置管理员权限和审计追踪。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-family: 宋体, SimSun "/span/pp style="text-align:center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/4065fc9c-5b28-466b-badd-befbe3fac3a8.jpg" title="图片3.jpg" alt="图片3.jpg"//pp style="text-align: center text-indent: 0em "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun " /spanspan style="font-family: 宋体, SimSun text-indent: 2em "图3 粒度报告典型粒径值/span/strong/pp style="text-align:center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/344eb23c-0cec-44bb-8458-3f6eb2e0045b.jpg" title="图片4.jpg" alt="图片4.jpg"//pp style="text-align: center text-indent: 0em "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun "图4 曲线区间粒度分布数据与直方图/span/strong/pp style="text-indent: 0em "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun "br//span/strong/pp style="text-indent: 0em text-align: right "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun "作者：李梅/span/strong/pp style="text-indent: 0em text-align: right "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun "成都精新粉体有限公司测试中心工程师/span/strong/pp style="text-indent: 0em text-align: center "span style="font-size: 18px color: rgb(0, 0, 0) "strongspan style="font-size: 18px font-family: 宋体, SimSun "更多相关仪器欢迎点击进入仪器信息网a href="https://www.instrument.com.cn/zc/470.html" target="_self"span style="font-size: 18px font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) "激光粒度仪专场/span/a了解/span/strong/span/pp style="text-align: left text-indent: 2em "strongspan style="font-family: 宋体, SimSun "（注：本文由成都精新供稿，不代表仪器信息网本网观点）/span/strong/p