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步琦SFC系统纯化利多卡因与乙酰氨基酚 SFC应用”1 简介药物是一种由化学或生物来源制成的产品，用于人类或动物的医疗治疗，这些药物往往以化学合成的形式来生产。化学合成是一种通常伴随着杂质存在的过程，因为产率很少是 100%。这些杂质可能会对最终产品的疗效、安全性和质量产生重大影响。因此，对药物进行纯化以确保合成化合物的纯度和完整性是至关重要的，药物的纯化可以通过色谱法等多种方法进行。最近，超临界流体色谱（SFC）已经作为一种替代反相液相色谱（RP-HPLC）的方法出现。SFC 使用超临界二氧化碳作为流动相的一部分，这是一种清洁且环保的溶剂，很容易从最终产品中去除。此外，SFC 结合了气相色谱和液相色谱的优点，在提供高分辨率的同时也能以更快的速度分离样品。在 SFC 的方法开发过程中，最大的难点在于没有一种通用的固定相。因此需要在不同的固定相上进行筛选，以确定要分离的样品的最佳选择性。CO2 的低极性溶剂特性允许在色谱柱筛选时同时考虑非极性和强极性的固定相。在确定最佳固定相后，就可以进一步放大到制备规格。在本次应用中，我们会例举利多卡因和乙酰氨基酚的合成案例，利用 SFC 系统来高效去除合成过程中的杂质，获取高纯度目标化合物。在这一过程中，需要先进行合适色谱柱的筛选，再放大至制备色谱的规格。2 设备BUCHI Sepmatix 8x SFC 8通道平行色谱系统BUCHI Sepiatec SFC-50 超临界制备色谱系统BUCHI PrepPure 硅胶，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 二醇基，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 氨基，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 2-EP，5um,250×4.6mm HILIC柱，5um,250×4.6mm (Dr. Maisch GmbH)BUCHI PrepPure PEI，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure CBD，5um,250×4.6mm 氰基柱，5um,250×10mm ，(Dr. Maisch GmbH)BUCHI PrepPure PEI，5um,250×10mm BUCHI PrepPure 氨基，5um,250×10mm 3 化学品与样品化学品：二氧化碳 (99.9%)甲醇 (≥99%)甲醇溶液中2M的氨溶液甲酸（99%）去离子水为了安全处理，请注意所有相应的MSDS！样品：乙酰氨基酚合成产物利多卡因合成产物4 程序设定BUCHI Sepmatix 8x SFC平行色谱系统流动相：A= 二氧化碳；B= 甲醇柱尺寸：250×4.6mm流速：3mL/min（每根色谱柱）检测：DAD 紫外扫描 200 nm - 600 nm流动相条件：0&minus 0.5min5%B 0.5 – 8.0 min5 – 50 % B8.0 – 9.4 min50 % B9.4 – 9.5 min 50 – 5 % B9.5 – 10 min5 % B筛选过程完全自动运行，流速设置为 3mL/min 每通道，使用流控单元，平衡每一根色谱柱。样品自动注入（V = 5 μL），并开始平行筛选（运行时间 =10min）。背压调节器设置为 150 bar，柱子加热至 32℃，可按需往改性剂中加入添加剂改善峰型。BUCHI Sepiatec SFC-50超临界制备色谱系统流动相：A= 二氧化碳；B= 甲醇柱尺寸：250×10mm流动相条件：等度运行条件检测：紫外所有 10mm ID 色谱柱都在预设流速下平衡 3 分钟，使用自动进样器上样，并开始运行。背压调节器设置为 150 bar，柱子加热至 40℃，可按需往改性剂中加入添加剂改善峰型。 5结果 5.1 乙酰氨基酚乙酰氨基酚（下称 AA），也常被称为对乙酰氨基酚，是一种镇痛剂、解热剂和手性药物。它属于非阿片类镇痛剂这一类。在化学上，它可以通过对氨基苯酚（下称 AP）与乙酸酐的反应来合成，在此过程中发生 N-乙酰化（见图1）。为了确定乙酰氨基酚合成产物的最佳纯化分离固定相，首先进行了柱筛选（见图1）。 ▲ 图 1：顶部：乙酰氨基酚合成的反应方程式，底部：Sepmatix 8x SFC 仪器色谱柱筛选结果；从左到右：硅胶，氨基，二醇基，氰基，2-EP，HILIC，PEI和CBD；运行时间 = 10分钟。图1显示，二醇基和 2-EP 相并未表现出分离度，硅胶相、CBD 相、氰基相和氨基相未显示出理想的分离度，因为它们无法实现基线分离。HILIC 和 PEI 相具有良好的选择性和分辨率，且分辨率始终远高于 1.5（见表1）。1.5 的分辨率意味着可以很好地分离 2 个峰。表1 还显示了洗脱顺序，氰基相显示出相反的洗脱趋势，对氨基苯酚先洗脱，然后是对乙酰氨基酚。筛选结果表明，反应并非百分之百完全，因为产物中仍含有大量对氨基苯酚。 ▲ 表1：样品在不同固定相色谱柱条件下的分辨率值和洗脱顺序选择 PEI 相色谱柱放大至制备规格，因为它具有最高的分辨率（见图2）。根据筛选时的色谱图，我们可以确定 AA 和 AP 在甲醇为 35&minus 40% 之间洗脱。图2（顶部）显示了在 40% 甲醇等度条件下，在 10 x 250mm 的PEI 色谱柱上对 AA 进行纯化的情况，结果显示 AA 和 AP 可以非常良好地分离。因此在相同的条件下，可以实施一个堆叠注射方法，用于自动纯化并收集 AA （见图2，底部）。 ▲ 图2：单次注射（顶部）和堆叠注射（底部）用于AA的纯化；运行条件：流速=30 mL/min， 甲醇= 40 %，温度 = 40 ℃，压力BPR = 150 bar，注射 = 250 µ L，UV波长 = 254 nm；堆叠注射条件：注射次数 = 10，堆叠时间 = 1.8 min，Fractions = 1（基于时间的）。5.2 利多卡因利多卡因（下称 L），化学名为 2-二乙基氨基 -N-(2,6-二甲基苯)乙酰胺，是一种用作局部麻醉剂和抗心律失常药物的药物，它作为钠通道阻断剂起作用。利多卡因可以通过两步合成过程生产（见图3）。第一步中，2,6-二甲基苯胺（下称 X）的氨基组团被酰化 。第二步中，中间产物（下称 IP）通过与二甲胺的亲核取代反应转化为利多卡因。因此，需要进行两步纯化过程。色谱柱筛选的结果如图3所示，筛选过程中，在改性剂甲醇中始终添加 20 毫摩尔氨水作为碱性添加剂。 ▲ 图 3：顶部：利多卡因合成的反应方程式，底部：Sepmatix 8x SFC 仪器色谱柱筛选IP与利多卡因结果；从左到右：硅胶，氨基，二醇基，氰基，2-EP，HILIC，PEI 和 CBD；运行时间 = 10分钟。从结果来看，所有色谱柱都可用于中间体 IP 的第一步纯化分离，因为都具有基线分离的效果。其中氨基相具有最高的分辨率，且在甲醇比例较低时就能出峰（见图3）。对于第二步利多卡因的纯化，氰基和CBD相无法实现基线分离，而氨基再次表现出最佳的分离度（见表2）。在洗脱顺序上，第一步中间体的纯化出峰顺序都是先 X 再 IP，而第二步的利多卡因的纯化除了硅胶相之外都是先 L 再 IP（见表2）。▲ 表2：样品在不同固定相色谱柱条件下的分辨率值和洗脱顺序最终选择 10 x 250mm 的氨基色谱柱进行制备纯化，因为它的分辨率总是最高的（见表2）。氨基柱筛选结果显示，X 和 IP 出峰时的甲醇比例约为 10 - 19%，L 和 IP 出峰时的甲醇比例约为 11 - 19%。图 4 a) 显示的是甲醇比例为 16% 等度条件下的 IP 的单次纯化分离图谱，图 4 b) 显示的是甲醇比例为 20% 等度条件下的 L 的单次纯化分离图谱。在相同的条件下，可以进行叠层进样分离，分别自动纯化 IP 和 L，并进行馏分收集（见图 4 c) 和 d)）。▲ 图4：中间体 IP 的单次进样（a）和叠加进样（c）；运行条件：流速 = 20 mL/min，改性剂 = 甲醇 + 20 mM 氨水，改性剂 % = 16 %，温度 = 40 °C，压力 BPR = 150 bar，进样量 = 170 μL，紫外波长 = 254 nm；叠加进样条件：进样次数 = 15，叠加时间 = 0. 75 min, Fractions = 1 (基于时间) 利多卡因L的单次进样 (b) 和叠加进样 (d) 运行条件：流速 =20 mL/min, 改性剂 = 甲醇 + 20 mM 氨水, 改性剂 % = 20 %, 温度 = 40 °C 和压力 BPR = 150 bar, 进样 = 170 μL, 紫外波长 = 254 nm 叠加进样条件：进样次数 = 20, 叠加时间 = 0.65 min, Fractions = 1 (基于时间)。6 结论在进行有机合成后，由于副反应或转化率未达到 100%，通常仍会存在杂质，这些杂质必须去除，尤其是在药品生产中。在药物合成研发领域，时间与效率至关重要。BUCHI 的 SFC 色谱解决方案为研发人员提供了强大的工具，通过 Sepmatix 8x SFC 色谱柱筛选系统与 Sepiatec SFC-50 制备色谱系统相结合，可快速筛选出合适的色谱柱并线性放大至制备规格。SFC-50 的叠层进样功能，不仅能实现无人值守自动分离，还可显著提高分离效率，从而加快药物合成研发的速度。7 参考文献Medikamente & Medizinprodukte (admin.ch) (Status 23.11.2023).https://doi.org/10.1016/j.chroma.2011.09.029https://doi.org/10.1016/j.chroma.2012.06.029https://doi.org/10.1016/j.chroma.2005.03.073https://doi.org/10.1016/j.jpba.2007.08.013. PRACTICAL APPLICATION OF SUPERCRITICAL FLUID CHROMATOGRAPHY FOR PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT, Vol. 14, M. Hicks and P. Ferguson, 2022 Elsevier Inc.Th. Eicher und H. J. Roth Synthese, Gewinnung und Charakterisierung von Arzneistoffen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1986).The synthesis of Lidocaine (University of San Diego).Winterfeld, K. – Praktikum der organisch-prä parativen Pharmazeutischen Chemie, 6. Auflage, Steinkopff Verl., Darmstadt (1965).Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (2000).

在这个不寻常的春天，　　　　全国人民过了一个　　　　让人终身难忘的春节。　　　　以往的我们总想着逃离城市的喧嚣，　　　　现在却无比渴望这片土地回归　　　　该有的热闹。　　苟利国家生死以，　　　　岂因祸福避趋之。　　　　谁说英雄只出现在电影情节中，　　　　那些不分昼夜为疫情防控工作努力着的人　　　　不正是平凡而伟大的时代英雄吗？　　　　白衣天使在人间　　　　疾风知劲草，　　　　烈火炼真金。　　　　我们在家过年，　　　　你们在替我们过关。　　　　以前把名字写在校服上的90后，　　　　如今化身白衣天使开始保护别人了。　　　　自我鼓气，彼此加油；　　　　疫情面前，感恩有你！　　口罩磨破了脸颊,　　　　汗水湿透了衣背。　　　　你们让人泪目,　　　　却又让人坚强。　　　　一线医护人员体力逐渐透支，　　　　更多医生自愿出发接力驰援。　　　　没有被禁锢的城，　　　　只有不停止的爱！　　　　某医学院　　　　某医学疾控先锋守前线　　　　医疗处理存量，　　　　疾控控制增量。　　　　海岳尚可倾，　　　　口诺终不移。　　　　勇敢的疾控战士，　　　　你们追踪每一个疑似病人，　　　　及时将感染者送医，　　　　将密切接触者科学隔离。　　　　我知道，　　　　在防控疫情传播的战场中，　　　　疾控人出发得早、冲锋得前、坚守得长。　　　　负重前行、默不作声的你们，　　　　总是用行动在呐喊——　　　　疾控人从未迟到，　　　　疾控人也永不会离席！　　　　默默躬耕，甘于奉献；　　　　曲突徙薪，健康为上。　　　　疾病预防，防一方百姓疫情；　　　　公共卫生，生九州人民健康。　　　　某疾控中心　　　　科研巨匠战肺炎　　　　使命召唤，　　　　重任在肩。　　　　与死神竞速，　　　　疫苗研发进入加速期。　　　　疫苗必须在极高的生物安全要求条件下完成，　　　　实验室要达到 P3 或 P4 级别。　　　　即便如此，　　　　活毒研究的风险依然很大。　　　　尊敬的科研工作者们，　　　　终日与仪器仪表为伴的你们，　　　　冒着被感染的风险，　　　　投身于有效药品和疫苗研发中。　　　　你们争分夺秒、紧张有序，　　　　是为万家灯火负重前行的战士。　　　　一项项科研成果的取得，　　　　奠定了我们打赢疫情防控阻击战的信心！　　　　某医药科技企业　　　　每个时代都有“英雄”　　　　此时此刻，　　　　奋战一线、迎难而上的逆行者们，　　　　你们就是最伟大的英雄！　　　　当你们奔忙于抗疫一线，　　　　终日与病du近距离接触。　　　　我们zui大的心愿，　　　　就是你们的平安凯旋！　　　　中国加油!　　　　愿省心省力的清洗操作，　　　　为你稀释额前的汗滴；　　　　愿一键启停的清洗系统，　　　　为你多省些时间小憩。　　　　愿洁净如新的清洗效果，　　　　让你的科研工作更加顺利；　　　　愿清洗、烘干双重高温灭杀，　　　　为你隔绝消杀狡猾的病菌。　　　　惟愿高温消杀，　　　　护你安全无虞；　　　　惟愿智能清洗，　　　　伴你平安凯旋！　　　　抗击疫情，匹夫有责！同担当、共前行，杜伯特随时待命。遏制疫情让爱先行。疫情防护相关优先处理，提供强有力的服务保障。　　　　愿所有坚守，　　　　都奔向团圆。　　　　只要前方尚有一丝微光，　　　　我们便要将它化为满天星辰。　　　　我们坚信，黑暗过后定是华枝春满、天心月圆；疫情过后定是山河无恙，人间皆安！

深夜，东诚药业集团总部实验室里依然灯火通明，药物合成部研发人员正全身心投入紧张的工作中，“几种有效治疗鼻咽癌、前列腺癌等病症的药物已进入攻坚阶段，研制成功后，可以为更多肿瘤患者提供有效治疗方案。”忙碌的人影穿梭，先进仪器设备高速运转，构成一幅热火朝天的画面。与厂区内大干快上的景象形成鲜明对比的，是墙外“难得”的宁静。疫情防控阻击战的打响，让整个社会节奏突然“慢”了下来，“核酸检测”“居家网课”“公交停运”… … 一时间成了老百姓微信里的“热词”。在人人居家自我防护的时候，东城药业的热火朝天不免与外界显得“格格不入”。“我们对广大企业发起倡议，动员企业及企业家坚持疫情防控和生产经营两手抓，助力打赢疫情防控阻击战。”烟台开发区经发科创局副局长周世忠告诉记者，连日来，烟台开发区的企业稳档提速、加码生产，“两手抓、两手硬”，全区生产一线“虎”力全开，持续为经济社会发展提振信心，鼓足干劲。“疫情没有影响我们的工作，在管委的精准防控政策之下，我们有信心取得更好的成绩。”东诚药业集团负责人表示，今年一季度，公司原料药产量较去年同期增长30%。由高层次行业专家带领的200多人研发团队正全力推进20余个研发项目。这些研发项目中，既包含了肝素类仿制药，也有抗肿瘤1.1类新药。为了保证优质新药尽快上市，研发团队实行弹性工作制，争分夺秒朝着既定目标全速前进。同样展现强力后劲的，还有烟台台芯电子科技有限公司。今年2月份，台芯电子成功申请“小升规”，现已跨入规模以上工业企业行列。“小升规”后，企业人员储备由年初的80人增加到了110余人，正集中力量攻关超级充电站用900A IGBT模块研发与产业化项目重大关键技术。“在疫情和国际形势复杂多变的情况下，公司一季度订单排满。为满足产能需求，目前已着手对一期项目进行产线扩充，新产线预计5月份投用。”烟台台芯电子科技有限公司副总经理徐冰对企业发展充满信心，落户短短4年，台芯电子已发展成为全国感应加热领域IGBT器件国产产品市场占有率第一的“黑马”。一季度，公司实现A轮融资，将加快筹备大功率半导体项目二期科研综合楼、生产厂房建设，目前已进入图纸设计阶段，预计10月份动工。“东诚药业、台芯电子不是个例，我们制定了多项生产防疫规定，成立了专门的企业服务专班，为的就是将疫情的影响降到最低。”周世忠表示，统筹好疫情防控和经济社会发展，需要优化服务企业机制。烟台开发区将全区1049家“四上”企业12万企业职工，全部纳入企业服务保障范围。同时支持帮助企业做好原材料、零部件储备和产品适度备库等工作，确保产业链供应链稳定。对于这种做法带来的好处，烟台力凯数控科技有限公司董事长吕春哲深有感触。“今年前两个月公司销售收入超过3000万元，同比增长35%；新增订单量、手持订单量、完工量等数据再创新高，虽然现在疫情对各行各业都有一定的冲击，但我们全体员工干劲满满，订单完成情况比预期还要好。”