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生物医药检测的重点参数是依据什么确定的呢?
1 引言近些年来,拉曼光谱以其快速、简便、无损、灵敏及无需样本前处理的优势而备受人们的亲赖,尤其是结合化学计量学方法已广泛应用于食品分析、考古及药品快检领域等。本文采用随机森林(Random forests, RF),通过对卡托普利片1个品牌药厂家与6个仿制药厂家,进行判别分析研究,以区分这7个厂家的药品光谱差异情况。结果发现,通过不断优化RF的两个关键参数可使品牌药与仿制药厂家完全区分开来。为拉曼光谱分析技术高效的用于药品快检领域提供了有力支撑。2 实验及方法2.1 实验仪器便携式拉曼光谱仪i-Raman(B&WTek USA),采用BRM-785光源,TE致冷CCD检测器,采样激发波长:785nm;光速直径:2 nm;光谱分辨率:3.5 cm-1;光谱范围:200 ~ 2700 cm-1。2.2 样品来源7个厂家常见市售降压药同一规格25 mg不同批次的卡托普利片共49个,拉曼光谱如图1所示。编号为1:1~10(仿制药), 2:11~20(仿制药), 3:21~24(品牌药), 4:25~28(仿制药), 5:29~36(仿制药), 6:37~41(仿制药), 7:42~49(仿制药)各来自同一厂家,所用药品均由上海市药检所提供(厂家及批次信息略)。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/10/2015092417221189_01_3004760_3.jpg图1 7个厂家生产的卡托普利片的拉曼光谱3 结果本文选择包含了丰富的指纹区及基因信息的常用波段200~1800 cm-1作为后续的分析用, 经过一系列光宇预处理方法后,发现主成分分析(PCA)不能很好的将这几个厂家生产的同一种药品分开,即不能区分品牌药和仿制药厂家,结果如图2所示:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/10/2015092417295854_01_3004760_3.jpg图2 7个厂家药品拉曼光谱前2个主成分投影判别图而经过优化参数后的随机森林方法,可以很好的将将品牌药和仿制药分开,且各厂家的药品之间内聚度较好,达到了区分的目的。结果如图3 所示:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/09/201509241732_567700_3004760_3.jpg图3 随机森林参数优化后用于7个厂家的分类情况4 结论PCA 和 RF都可以通过提取样本中某些特征变量来进行判别分析,但对本文而言,利用无监督的PCA对品牌药和仿制药的分类结果不太让人信服,不能真实反映不同厂家药品之间的差异性,从而无法将品牌药与仿制药分开。而无监督的RF可以获得良好的分类结果,尤其是在优化参数后,利用有监督的类别标签信息,可以很好的将将品牌药和仿制药分开,且各厂家的药品之间内聚度较好,也间接反映出各厂家的生产工艺的差异性,这样的分类结果更让人满意。随着RF在理论和方法上都越来越成熟时,RF将会凭其强大的优势推动拉曼光谱在药品快检领域的普及,为拉曼光谱快速、准确、高效的用于药品的初步筛选奠定良好基础。
国庆归来,亲历了举国欢庆,也目睹了民生艰辛,加之萧萧的冷风,决定打点行囊,迁徙。整理的资料的时候,发觉自己为这个公司,曾经多么地卖命,辛辛苦苦建立的实验室,就要再也不见了,摸摸索索敲定的项目,更多的是不舍。临别之际,把做过的仿制药申报方面的工作跟大家分享一下,仅供参考。仿制药申报流程这一块,根据自己的经验,大抵总结了以下几点:1、准备申报资料这一块内容丰富,包含了:综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验研究资料。工作中主要承担的是 药学研究资料 这一块的内容,即CTD这部分的,写过DMF的人,应该非常熟悉这一块的内容,无论是API的还是制剂的,这一块的模板在CDE中心都可以下载学习的。只要研究做的到位,基本上,这一块内容按照CTD的格式写就可以了。有一点可以强调一下,在CTD的撰写过程中,不能硬套模板,必须体现自己研发的逻辑性,条理性,内容的完整性,比如:处方开发过程,一定要有充分的实质研究内容来阐述,分析方法开发这一块,开发的过程要体现。2、向省食品药品监督管理局报送申请资料这个时间段比较有弹性,从资料申报上去到省局受理,中间时间长短不确定。但省局一旦受理,会在5工作日内组织药物研制情况及原始资料现场核查,同时在30工作日内完成现场核查,形成初审意见,会有一份《药品注册研制现场核查报告》生成;现场核查期间抽取3批样品,报送省药检所,药检所会在60工作日完成注册检验,标准复核,会有一份《药检报告》。现场核查时候有些地方要非常谨慎注意,如原始实验记录,所有的原始实验记录都要保持与申报资料上面的内容一致,尤其是仪器使用记录,该记录的一定要记录,否则心细的大妈会冷不丁地给揪出来个小毛病。3、资料寄送CDE省药检所的初审意见、《药品注册研制现场核查报告》、《药检报告》加上申报资料寄送CDE,CDE会在160个工作日内对这些资料进行技术审评。这期间,如果必要,CDE将要求申请人补充资料(补充资料准备时间4个月,审评50工作日,一般最多要求补充2次)。这个过程,不是我们做项目的人所能决定的,我们只能等,但是如果内部关系的,可以走动下,效率应该会高些。4、CDE中心审评及批件签发所有资料CDE审评通过后,转SFDA注册司,等待SFDA签发批件,这是针对不报临床的项目,这个过程,时间也是有弹性的,得看CDE中心的效率。CDE受理后,我们在CDE网站里就能查到动态了,这一点似乎是最近几年才有的。而对于报临床的项目,要进行制剂批生物等效性临床试验,这一块内容不熟悉,不多说,以免误导。以上几点是本人做一类药的工作经验总结,比较简单,可以参考,不可以当真,对于初入行者来说,可以有个大体的概念,但其中的艰辛,只有做过的人才知道。