影像仪马达

从细胞最基本的各种功能原件开始，进而精确认识其动态工作机理，是认识生命、有效干预生命过程的第一步。随着冷冻电镜技术的发展，蛋白质静态晶体结构可高效获取，为突破生命科学认知局限提供便利。解析蛋白质分子内部复杂部件的动态反应机理，是生命科学未来亟须解决的难题。明晰DNA/RNA聚合酶等马达分子精确动态工作机理，将为高效研发控制病毒复制的有效药物提供可行性前提。当前，模糊状态的工作机理，使控制病毒的有效药物研发耗时长、投入大、效率低下。　　中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质物理实验室SM1组研究员谢平运用广义第一性原理进行理论计算和模拟，探索生命活动的核心部件——各种分子马达的工作机理。鉴于生物科学研究手段限制（传统生化实验笼统平均化、晶体结构的数据静态化和新生代单分子实验数据的分散差异性及可观测数据局限性），聚合酶分子马达等功能蛋白分子的精确动态工作机制研究面临困难，至今不甚明了，只能给出卡通画式简单模型加以定性描述。2013年，谢平提出了DNA聚合酶Klenow片段（被广泛研究的高保真聚合酶模型分子）连续动态工作机理的理论模型。该模型解释了当时所有传统生化和单分子技术关于这一马达分子的实验数据，并对国际同行单分子实验结果实现了高度拟合。基于此模型，谢平提出Klenow聚合酶马达分子在受到外力时催化速率精确变化的理论预言。　　近日，软物质物理实验室SM1组副研究员刘玉如和李伟，采用单分子操控技术检测该理论预言，实验结果与理论预言完全吻合。科研团队自主设计组装的高通量、高时空分辨率、高计算处理能力单分子磁镊仪器操纵系统，使纳米尺度实时高效测定Klenow聚合酶这一低持续性、多停顿的单分子催化反应速率成为可能。研究运用物理逻辑推理、理论计算与高质量实验结果的高通量分析，解析验证了DNA聚合酶Klenow在外力诱导下的催化活性变化，在实验中精确检测分子马达实时动态合成反应的速率变化。实验发现，在小外力（3.8pN）阻滞下，Klenow聚合酶的合成速率达到峰值，这一反直觉现象反映了高保真DNA聚合酶Klenow分子内部各部件之间的作用机制。　　该研究首次诠释了DNA聚合酶Klenow的连续动态自动化工作机理。从DNA聚合酶分子内部原子与DNA之间相互作用隧道和关键位点的理论计算和逻辑推理，得出酶分子在催化位点处（nth position）保持最大相对结合能，从而使得酶分子在反应过程中实现于动态微扰中始终落入起始位点的化学机械偶联机理。今后，该工作在新实验数据基础上继续深化和细化，将为未来高效研发控制病毒、细菌和癌症等重大疾病的有效药物奠定前驱基础。　　相关研究结果发表在Chinese Journal of Physics上, 并被选为推荐论文（Editor’s Suggestion）。研究工作得到国家自然科学基金委, 科技部和中科院的支持。　　图1.DNA聚合酶（Klenow聚合酶）的自动移位机理图（a），与底物DNA不同结合位点的相对结合能（b），理论预言聚合反应在不同外力下的催化速率（c）。对DNA聚合酶分子内部原子与DNA之间相互作用隧道和关键位点的理论计算和逻辑推理，得出酶分子在催化位点处（nth position）保持最大相对结合能，从而使得酶分子在反应过程中实现于动态微扰中始终落入起始位点的化学机械偶联机理。根据酶分子内部fingers结构域不断开合和与DNA模板相互作用，提出理论预言——外力对Klenow聚合酶的催化速率具有显著影响，如图（c）所示，正向外力对催化速率没有影响；反向外力在小的力值（3.8pN）左右，使催化速率显著升高，更大的反向外力使催化速率降低。　　图2.单分子磁镊技术对DNA聚合酶的催化反应进行实时动态监测。（a）和（c）分别为监测反向和正向外力的实验装置示意图；（b）和（d）分别为反向和正向外力作用下酶催化反应的动态曲线；（e）为不同外力作用下的酶催化速率分布统计。　　图3.理论预言结果与实验测量结果吻合。实验测量结果为红色圆点表示；运用本研究实验体系微调后的参数拟合理论结果显示为黑色实线；运用历史文献参数拟合的理论结果显示为蓝色虚线。

2018年3月，知名的科研团队IBM Research–Zurich于 Science 杂志发表了新力作：Nanofluidic rocking Brownian motors。IBM Research–Zurich原名为IBM Zurich Research Laboratory，曾因重大发明成果在1986年和1987年获得过诺贝尔物理学奖，为大家所熟知。今天，我们带着原文一同品味纳流控摇摆布朗马达的科学探索。浅读纳流控摇摆布朗马达大多数物质间的相互作用机制会在物质尺度小至纳米量时产生不利的缩放效应，因此，在流体中控制、输运纳米尺度的物体是一个巨大的挑战。通过控制纳流控器件中狭缝结构的几何参数，同时利用类带电粒子与纳流控器件中墙面结构间的静电作用，M. J. Skaug等人设计了针对纳米颗粒的能图谱。他们通过将非对称势垒与振荡电磁场结合，获得了一种摇摆布朗马达，从而可以对纳流体中的纳米颗粒的定向输运进行调控。Skaug分析了此种分子马达的物理机制，与理论模型进行对比后，基于分子马达成功制备了一种分类器件。这种器件可以在几秒钟的时间内使两种不同粒径的纳米颗粒（直径分别为60 nm和100 nm）在器件中沿着相反方向运动，从而实现对两种颗粒的分离。后续的模拟分析结果证明：这种新型器件可以有效区分粒径差异在1 nm量的不同纳米颗粒。除了在材料、环境科学领域（尺寸分析、过滤、单分散制备）具有应用潜力外，可实现对纳米颗粒进行尺寸选择性输运、收集的芯片器件，在床边检测及生化领域（如分子分离、预浓缩）的应用亦被寄予厚望。闪烁棘轮型布朗马达中的颗粒扩散效应依赖于颗粒的尺寸，研究人员对这类马达在颗粒分类方面的应用潜力进行了探究。与连续层式流动器件的情况相似，利用外加力来替代扩散作用会使得尺寸的区分能力变差。摇摆型布朗马达利用零平均外加力和静态势垒产生直接的定向颗粒运动，其输运特性与其所传输颗粒的扩散特性之间表现出了一种其显著的非线性依赖关系，这对纳米颗粒的区分、分离来说具有重要的意义和应用潜力。对于纳米尺度的颗粒来说，如何创造出能量足够强的静态势垒，是一个重大挑战。 静电俘获为这个挑战提供了很好的思路，即：将带电颗粒限制在均匀带电的表面之间。在其中一个表面上制备一个凹陷的几何结构，可以降低此处局部的颗粒-表面相互作用能量，从而定义一个侧向的俘获势垒。Skaug等人将几何结构诱导静电俘获的思路进行了拓展，以利用热扫描探针光刻方法获得的三维结构取代此前简单的二维凹陷结构，从而创造出针对纳米颗粒的复杂二维能图景。这种方法获得的三维结构在纵向的图形控制精度可以达到纳米量。图1 利用热扫描探针光刻技术制备纳流控布朗马达、定义棘齿形貌：（A）纳流控器件中的狭缝截面示意图及俯瞰图；（B）形貌图像；（C）图（B）中的圆环状棘齿结构的放大形貌图；（D）图（B）中白线标识区域的剖面轮廓图，即棘齿台阶轮廓图；（E）被俘获纳米颗粒的光学图像。图2 实验测量的平均势垒的决定因素：（A）四种图形化棘齿的形貌图以及三种控制场的示意图；（B）棘齿单元的轮廓示意图；（C）棘齿限制的纳米颗粒的能量曲线（平均实验数据与有限元模拟数据对比）；（D）九种不同间隙距离的棘齿的能量势垒曲线对比；（E）由因子α确定的棘齿能量势垒通用曲线。图3 粒径60 nm与粒径100 nm的金颗粒的分类：（A）分类器件的形貌图像；（B）图（A）白色虚线框内区域的放大图；（C）上图：金颗粒分类原理简图；下图：相应的静态能量曲线（实现为测量值、虚线为模拟值）；（D）金颗粒在分类器件中不同时刻的光学图像；（E）颗粒的空间分布图像；（F）模拟得到的颗粒漂移与粒径的函数关系。通过一系列的测试以及相应的理论计算、模拟，Skaug等人展示了在水平表面与带有三维图形修饰的表面之间的电泳可以有效限制纳米颗粒，从而创造一个可以由几何形貌结构定义的、针对纳米颗粒的能量图景。通过调节表面之间的间隙，一阶俘获势垒可以简单地按比例缩放，从而提供了一种可以用于优化系统的有效手段。在实验当中，所有与模拟纳流控系统有关的必要物理量都可以原位获取。实验与理论的一致性，证明了对文中系统工作机制的解释以及对系统特性的预测的可靠性。摇摆布朗马达输运特性的非线性特性以及静电作用的非线性特性，是文中器件实现对纳米颗粒高效分离的物理基础。更进一步，基于文中的模拟分析以及Ruggeri等人关于颗粒俘获研究的结果，Skaug等人预测可以通过比例缩放的手段，将文章中的方法应用于对生物小分子的分离、分类。与基于流动的分离机制相反，采用摇摆布朗马达可以实现纳米颗粒的选择性输运、分离、集聚，且不需要电泳净流或热力学梯度这类条件。通过将更小的棘齿形貌参数与更低的外加电场相结合，这类器件将非常适合应用于针对芯片实验室中少量液体的高精度成分分析。高精度3D高速纳米结构高速直写技术助力布朗马达尽情“摇摆”上文中，纳流控摇摆布朗马达中的核心部件是其中的棘齿单元，每个棘齿单元的高度、距离其相对水平面的间距等纵向几何参数，对棘齿的能量壁垒特性具有显著的调控作用，从而影响棘齿结构对器件中纳米颗粒定向输运特性的调节。所以，器件中微结构侧壁的构筑和微结构纵向形貌控制成为为重要的部分及大的技术难题。 为了能够克服这一技术上的难题，文章作者采用了热扫描探针技术，这是一种高精度3D纳米结构高速直写技术，其水平方向的直写精度可达10 nm、纵向精度则可以达到1 nm，直写速度则高达10 mm/s，堪称3D加工的利器！高精度3D纳米结构高速直写设备-NanoFrazor很好地满足了Skaug等人的实验需求，并出色完成了研究中所需的多种高难度微纳图形直写任务。?相关产品及链接：1、 3D纳米结构高速直写机：http://www.instrument.com.cn/netshow/C226568.htm2、小型台式无掩膜光刻系统：http://www.instrument.com.cn/netshow/C197112.htm

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