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原标题：英开发出质谱成像技术运用新方法 推动癌组织分析进入数字时代 在癌症研究领域，质谱成像（MSI）是一种非常有前途的技术，但目前该技术的运用还受原始数据预处理、图像精确度及图像识别能力等问题限制。英国帝国理工学院近日发布新闻公报称，该校研究人员开发出一种新方法，可有效解决上述问题。新方法将改变病体组织的检测方式，从而推动癌症组织分析进入数字时代。相关研究成果刊发在最新一期《美国国家科学院院刊》上。 质谱成像技术主要是利用质谱直接扫描生物样品，分析化学成分在细胞或组织中的结构、空间与时间分布信息。这种成像方法不局限于特异的一种或几种蛋白质分子，可在生物组织样本中找到每一种蛋白质分子，并提供它们在组织中空间分布的精确信息。早在几年前，就有科学家提出利用该技术来确定生物组织类型的构想，但却一直没有设计出实用有效的方法。 新方法利用解吸电喷雾电离技术来优化数据预处理，提高图像精确度，并通过提取生物组织特定的分子印记来强化不同生物组织类型的生化特性，以增强图像识别能力。研究人员称，利用新开发的集成生物学信息平台，可将质谱成像技术获得的大量人体组织的具体信息数据，用于构建各种类型的组织数据库。通过多样本分析，并与传统的组织学分析结果进行比较，计算机就可以学习识别不同类型的组织，从而使癌变组织的解析变得相对简单高效。他们将自己设计的工作流程用于直肠结肠癌组织的检测，效果良好。 与标准组织学动辄几周才会得出完整结果的检测手段相比，利用质谱成像技术进行单一检测，仅需几小时即可获得更详尽的信息，不仅会显示组织是否发生癌变，还会显示癌症是哪一种类型和亚型。这些信息对于医生选择最有效的治疗方法十分重要。 研究人员指出，自19世纪后期染色技术用于显示组织结构以来，对组织病理学样本的分析方法鲜有变化。直到今天，染色法依然是医院组织学分析的主流手段，并且变得越来越复杂，耗费也越来越高。而质谱成像技术可能改变组织学的基本范式，科学家将不再根据组织的结构，而是根据它们的化学成分来定义组织类型。将来的检测不再依靠专家的眼睛，而是以海量数据为基础，仅一个检测所得到的信息就远比多个传统组织学检测所得到的更多。他们表示，新研究克服了一些质谱成像技术实际应用所遇到的障碍，将成为创建下一代完全自动化的组织学分析手段的第一步。 总编辑圈点 这是用互联网思维改造传统检测方法的一种尝试，它首先选取了质谱成像方法中最容易快速成像的解吸电喷雾电离技术，实现了数据快速采集；其次，通过将质谱成像得到的结果数字化，建立样本库，提高了数据规模，保证了分析精度；最后，与大数据、云计算等结合，可不断提高检测的准确性，为可靠应用提供保证。新思维已经提高了单个样本的检测精度，我们对它在群体和地区性疾病的检测预防方面也应有所期待。
随着MALDI-TOF等生物质谱仪器性能的提升和应用领域的扩大,基于MALDI的质谱成像技术已成为研究肿瘤标志物、药物代谢、脂类分布等方面的有力手段。最新样品前处理方法以及自动化基质喷涂等技术的发展,大大提高了质谱成像技术的灵敏度和分辨率。利用原位酶切技术直接鉴定组织切片上的蛋白质和多肽是IMS当前的热点和关键。体内药物代谢物分布、脂类物质分布以及植物组织的质谱成像等研究逐渐成为新的应用热点。本文较系统地介绍了生物组织质谱成像技术的研究进展。详见附件。http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/brow/em09510.gif
原创与否转贴“人类天生就可以收集大量的视觉信息。”范德堡大学医学院斯坦福·摩尔生物化学主任与质谱研究中心主任Richard Caprioli表示，“我们喜欢图样、我们喜欢照片，我们通过一张简单的照片可以获得大量的信息。”在Caprioli看来，这一点解释了质谱成像技术（MSI）为什么越来越受欢迎。尤其是这项技术可以帮助组织学家获得原本需要数年才能掌握的专业知识。“它采用的不是颜色维度，而是分子维度。但这个事实并不是那么重要，只要分子维度有足够的信息量。”他说。质谱成像技术就像是免疫组织化学的高通量版本，只是没有抗体而已。质谱成像技术并没有为组织切片事先染上特殊标记，它使用质谱仪一次性挑选并绘制成百上千种分子的空间排列。研究者无需提前知道哪个分子比较重要，就可以利用该技术进行绘制挑选，而且速度很快。“我们的仪器有激光，每秒可以做5000个质谱。”Caprioli表示，这一速度足以在一个小时之内扫描包括数百个病患活组织在内的组织微阵列整体。但是，质谱成像技术的应用也存在明显的障碍。比方说，图像分辨率随着光点尺寸的减小而升高，但却降低了离子材料的产量。该技术并没有初步分离的步骤，因此可能会只抽取丰度最高的分子。而在计算方面，研究人员面临的挑战则是如何对数据进行分析，特别是如何能够真正理解这些数据。但是不管怎么说，研究人员正在使用质谱成像技术进行研究，无论是确定亚细胞分辨率下组织切片中的药物代谢产物，证实疾病的生物标记，还是鉴别肿瘤的边界等等。他们甚至正在将该技术引入临床，至少是接近于临床研究。质谱成像技术的策略那么，什么是质谱成像技术？就像是一张标准的数码照片，数字成像的色彩是通过红绿蓝3个颜色通道叠加而成的，屏幕上每个小像素的颜色都是由这三个颜色的密度所构成的。现在，想象一张拥有成千上万个颜色通道的图片。这就是质谱成像技术，Caprioli说，每个通道都是你想要展示的那个分子种类或质谱峰。研究人员将这些不同的通道互相覆盖，便可以产生一个针对组织分子构成和空间分布的彩色绘图，无论是对蛋白质、神经肽、代谢分子还是脂类等组织——显然脂类的需求正在增加。研究人员为质谱成像技术设计了几十套方案，但正如2012年的综述中所说的（J. Proteomics, 75:4883, 2012），只有三种是最常见的。Caprioli的基质辅助激光解析质谱成像技术（MALDI-MSI）通过紫外线激光光栅扫描一个基质包膜的组织切片来建立图像。该技术的像素大小一般近似于1到10个微米，意味着它可以达到亚细胞分辨率。但由于它需要使用MALDI基质和真空环境，所以MALDI-MSI不适用于活体样本。同时，基质是用来吸收激光能量并转移到样本上去，但是这种基质可能会很难在样本上操作并产生大量的小分子量的电离物，这会遮蔽生成光谱的代谢区域。宾夕法尼亚州立大学埃文·普名誉化学教授Nick Winograd采用了第二种方法——次级离子质谱法（SIMS）。这种方法通过在样品表面喷镀离子束让样品产生电离作用（比方说，英国Ionoptika公司的带电C60分子或氩团簇束），不使用激光。Winograd称，这种方法有两大优点，第一个是分辨率：SIMS得出的像素约有300纳米，而MALDI充其量只有1毫米。另一个是通过分子深度剖析，研究人员可以使用碰撞而成的坑痕去“深挖”这个样本，通过三维立体化绘制其分子组成物。第三种是电喷雾解析电离技术（DESI），这种（非真空的）电离技术通过喷射溶剂，将溶剂覆盖在未经处理的组织表面上，溶解表面的分子。然后再继续往上滴溶剂，以使溶解物溅到质谱仪上，进行电离和分析。（Prosolia公司对DESI技术进行商业化，该公司由该技术的发明者、普度大学化学家R. Graham Cooks共同创办。）DESI、MALDI、SIMS这三种技术以及他们的变体都采用阿姆斯特丹FOM研究所AMOLF学院Ron Heeren所谓的“微探针”模式，分辨率随着像素尺寸减小而升高。这里面的问题是如何从尽可能小的光点中最大化样品的电离作用。但是较小的光电也就意味着检测到的离子会更少，且不要说成像时间会更长了（因为里面的像素会变多）。Heeren更喜欢“显微”模式。这种模式可以用散焦像素更快成像，再加上像素检测器如CCD，可以有效地一次性捕获262144（512x512）个光谱。“这就像个相机。”Heeren解释道，“就是一点，我们制造的是分子闪光照片。”Heeren认为这个“质谱显微镜”的关键是Timepix探测器，这个探测器是CCD和飞行时间质谱分析器的结合。（Heeren共同创立的Omics2Image拥有Timepix探测器）。他解释，大多数质谱检测装置将探测器视为一个大的像素，将所有到达表面的离子碰撞整合为一个单一的信号。Timepix将这个信号分成262000个空间分辨的点，这样在探测到成像表面分子时，它们可以保持并记录自己的空间定位，成像速度非常快。有多快？Heeren说，MALDI-MSI仪器可以产生每秒钟一个像素，达到一微米的分辨率。因此在一个100x100毫米的区域中，要想生成1万个像素需要花费2.7个小时。但使用质量显微镜和Timepix探测器，“我们可以在一秒钟内得到这些信息。”显微镜上还有物理电子学TRIFT SIMS-TOF系统，上面还有一个MALDI技术，Heeren团队最近正在使用这一技术探索骨关节炎下的生理变化。“我们甚至可以证实，在蛋白质水平和脂代谢水平上的生理变化以及软骨矿化，会导致软骨机械强度的流失。”他说。常态MSI与MALDI和SIMS相比，DESI和激光烧蚀电喷雾技术（LAESI，由Protea Biosciences推出的激光技术）这些正常大气压下的电离技术拥有一些特殊的优势。最明显的优势是，他们不需要进行样品处理，在正常空气中操作即可，不需要真空。因此，他们可以用在活体样本上，甚至可以在患者身上进行操作。“我自己这辈子的追求就是：用未处理过的样品就可以进行质谱分析。”这是Cooks几十年来的目标。作为一个研究者，Cooks的工作是提取并测定植物生物碱的结构。很长的一段时间内，研究都非常艰辛，他只提取了一点“不纯的生物碱，而且也没有做出结构方面的进展”。直到他遇到了从斯坦福大学来演讲的Carl Djerassi。他说，Djerassi把他的材料样品带回了实验室，并收集它们的质谱，十天后又把结构发了回来。“这让我相信质谱分析法的强大。”Cooks说，“同时，我也发现提取方法学中存在的局限性。”从那以后，他开始从那些在生物上不怎么好操作的技术限制中脱出来，进行质谱分析，发展了正常气压下的电离技术，特别是DESI。2011年，由Cooks和哈佛医学院Nathalie Agar共同领导的团队，使用电喷雾解析电离质谱技术（DESI-MS）来存储脑肿瘤组织，使用脂类特征检测结果帮助电脑区分不同形式和组织病理学分级的神经胶质瘤（一种脑瘤）。对于这种分析来说，脂类是一个古怪的选择。的确，脂类对于MSI从业者来说就是无奈之举，但他们必须从中获取最大的价值。在标准的细胞分析中，研究人员可以分离细胞提取物，并去掉不想要的部分，这其中往往就包括脂类。但是在MSI及其他原位应用中，研究人员必须知道自己面前摆着的是什么。他们面前摆着的主要是脂类。但幸运的是，脂类不仅丰度高，非常容易电离，而且信息量也很大。“如果你只看脂类的话，它的组织特征比蛋白质要好得多。”伦敦帝国学院医疗质谱部门研究员Zoltán Takáts这样说。最近，Cooks和Agar将这一方法应用到5个正在进行治疗的脑癌病人的32个手术标本当中。该系统通过逐个像素报告了肿瘤的亚型、分级以及癌细胞的部分。Cooks说，这些数据可以让他们的团队在绘制肿瘤边界时找出不同组织病理学级别的各个区域，补充MRI数据。他还强调，他们使用的是“最便宜的”质谱分析仪器，Thermo Fisher公司的单级（与串联相对）低分辨率LTQ离子阱。但Agar也指出，这还是一个研究项目，团队不能实时将这些结果传递给外科医生，他们在波士顿收集样本，但真正成像却是在印第安纳州。自那以后，她的团队在布莱罕妇女医院的AMIGO手术室安装了Bruker公司利用DESI技术的amaZon Speed离子阱，用来进行脑瘤案例的测试。该手术室是医院的影像引导治疗国家中心。Agar说，很快他们会研制出乳腺癌测试，但是团队仍然不能指导外科医生真正操刀。这种方法首先必须经过验证，“这最终会需要经过临床试验进行验证。”简化数据分析最终，要想把MSI推向临床，就必须要跨越质谱仪专家，让真正需要使用它的人掌握这门技术。然而，没有几个临床医生能够掌握MSI技术、数据处理和信息学的精妙，而且更没有人愿意花时间学习了。在Cooks看来，如果这项技术“又娇贵，而且这项质谱技术需要博士才能掌握”的话，就很难进行推广，“它需要全自动，仪器也不能那么娇贵，必须要可靠而且相对简单。”对于典型的组织病理学应用来说，这不是什么问题，因为这个系统可以配置成智能盒子（turnkey boxes），只有通过特定的生物标记才能打开。全球的各大临床实验室已经在常规地使用非成像质谱仪，包括Bruker公司的MALDI BioTyper和Sequenom公司MassARRA
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