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最近做片剂溶出度,老是出现部分没有完全溶解,杯子底部有一层厚厚的!
书籍名称:《溶出度试验技术》作者:(美) 汉森 (美) 格雷 著 宁保明,张启明 译出版社:中国医药科技出版社封面:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/05/201305121901_439576_1903863_3.jpg内容简介:“…是任何一个从事溶出度研究的实验室必备的参考书。”——Lee Timothy Grady博士,美国药典会(USP)副总裁兼名誉主任 《溶出度试验技术(第3版)》的第三版内容经过全面的修订和更新,内容函盖了过去10年中科学技术,制药工业和药品管理机构的如下进展: 最新溶出席试验的标准和要求,来自USP、FDA、FIP和国际协调方面的新信息,关于特殊制剂的全面新信息,溶出度方法的建立和验证的最新进展,变动因素的控制、校正片的使用、实际问题的解决,溶出试验的自动化、验证、联邦法规集第21章第11款以及仪器合格评定的要求,便于使用的图、表和检查表。 自从《溶出度试验技术(第3版)》第二版出版以来,已经过去10多年了。在这期间,自动化程度、仪器和方法验证、特殊药物制剂的研发、国际协调等方面的进步,已经显著改变了溶出度试验的方方面面。在《溶出度试验技术(第3版)》前两版的基础上,对第三版的内容进行了扩充,为全球各地的药品管理机构、科研院所和药品生产企业的实验室提供提高药品质量方面必需的新信息。 阅读心得:对溶出仪的发展历史讲的比较透彻,感触较深的是“总能设计出比现行设备功能更多的装置和复杂的试验方法。但溶出度试验的成本最终是由消费者承担”,现在用的不一定是最好的,但一定是最普遍的。对仪器的结构细节讲的比较详细,读者能够明白每一个构造对结果的可能影响,并能够知道如何解决这些潜在的问题。对美国药典的溶出设备进行了概述,读者能够了解不同类型的溶出设备的优缺点及应用。溶出度在质量控制及研发过程中的体内外相关性也做了详细阐述。目录序题献原序作者寄语第一章 概论为什么要进行溶出度试验?崩解时限溶出度试验的早期发展溶出度标准片的研制校正片溶出度试验方法溶出度技术的分类搅动方式规定一种溶出仪溶出度数据的应用美国药典及美国药典会在溶出度技术中的地位FDA在溶出度技术中的地位第二章 溶出度理论溶出速率的定义表面积影响溶出度结果的因素生物等效性和溶出特性理论概念的小结未来的溶出度第三章 固体制剂的溶出度试验当前溶出度方法的介绍篮法(USP第1法)篮法的仪器规格桨法(USP第2法)桨法的仪器规格药典对第1法和第2法装置的共同规定往复筒法(USP第3法)往复筒法的仪器规格流池法(USP第4法)流池法的仪器规格小结第四章 特殊制剂的溶出度试验速率限制过程透皮试验中存在的特殊问题经皮吸收试验的变动因素口服制剂与特殊制剂的溶出度试验第4法 流池法第5法 桨碟法第6法 转筒法第7法 往复架法立式扩散池软膏池栓剂篮对特殊制剂的建议口服混悬剂(具有全身作用的药物)口崩片咀嚼片透皮贴剂半固体外用制剂栓剂软胶囊咀嚼胶粉末、颗粒、固体溶液和固体分散剂非肠道用药:埋植剂和微球制剂关于溶出度试验的思考特殊制剂释放度测定用仪器的小结第五章 变动因素的控制第1法和第2法-搅拌装置的晃动转轴的直线度转轴的导入及固定其他搅拌装置的变动因素振动振动的来源扭转振动溶出仪的几何尺寸搅拌装置的准直度溶出杯中转轴的中心度搅拌速度第1法(篮法)的变动溶出介质的变动因素――溶解的气体脱气的溶出介质溶解气体逸出的影响溶出介质的变动因素-pH介质的变动因素-体积溶剂的变动因素-温度溶出介质的变动因素-漏槽条件流体性质和溶出杯流体动力学吸附变动因素一览表及GMP要求第六章 溶出度试验的规范程序溶出度方案检查表桨和转轴的检查检查桨或篮的晃动度检查速度控制情况检查振动搅拌桨(转轴)处于溶出杯的中心样品分析方法和过滤搅拌桨或篮与溶出杯底部间的距离仪器的校正符合校正的限度要求非药典溶出仪的校正第七章 溶出方法的建立和验证仪器装置的校正固有溶出速率固有溶出速率测定方法的变化建立方法时的检查清单新分子实体药物的筛选方法难溶性药物――不能满足漏槽条件溶液浓度低――分析有难度剂型方面的问题试验过程中pH的变化绘制理想的溶出曲线在溶出介质中加入酶溶出方法的区分力体内外相关性方法学验证不同溶出仪之间的比较新技术国际协调第八章 自动溶出试验自动溶出试验的优点溶出试验的操作单元试验准备过程的自动化溶出过程的自动化自动取样自动取样系统的分类自动取样装置的潜在问题自动分析步骤自动溶出仪的数据处理其他自动溶出方法自动化分析系统小结附件 溶出度试验仪的合格评定(IQ/OQ/PQ)第一节 性能验证指导原则第二节 安装评定(IQ)第三节 运行评定(OQ)第四节 性能评定(PQ)致谢作者简介
化学药品溶出度方法研究唐素芳20040420溶出度(Dissolution r ate)也称溶出速率,是指在规定的溶剂和条件下,药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验(Dissolution test),它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段,可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异,也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准,能有效区分同一种药物生物利用度的差异,因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为,难溶性 (一般指在水中微溶或不溶) 药物,因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物(包括易溶性药物),其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中,也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的,必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。 溶出度研究试验主要包括 以下内容:(1)溶出介质的选择,(2) 溶出介质体积的选择,(3)溶出方法(转篮法与桨法)的选择,(4)转速的选择,(5)溶出度测定方法的验证,(6) 溶出度均一性试验(批内),(7)重现性试验(批间)等。 近来在新药审评中发现,部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题,主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析,希望能对溶出度研究有一定的帮助。 1、溶出介质的选择:通常情况下,溶出介质首选水 ,其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液(pH值3~8)、人工胃液或人工肠液;若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠(0.5%以下)等,应有文献依据,并尽量选用低浓度,必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线(通常应测定至药物全部溶出)来选择适宜的溶出介质。在一些申报资料中,仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质;还有一些品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时,没有提供充分的试验数据,难以说明介质选择的合理性。 2、溶出介质的体积选择:溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件,一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍,规格较小时也可使用常用体积的1/2~3/4。为了满足某些特殊制剂的要求,中国药典自1995年版起增加了小杯法(即溶出度测定法第三法),小杯法常用体积为100~250ml。一些申报资料中,部分品种特别是规格较小的品种,为满足在溶出量测定时药物浓度的需要,在测定溶出度时,将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中,这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度,并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高,采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的,应提请研究者加以注意。 3、转篮法与桨法的选择:一般情况下,片剂多选择桨法,转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂,研 究资料应进行两种方法的对比试验,以确定最佳方法。 4、转速的选择:目前,各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速,大部分在50~100转/分。转篮法以100转/分为主;桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关,通常,药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快,可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差,所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜, 如确实需要选择高转速,应进行充分的验证。 5 、溶出度测定方法的验证:方法学验证内容与含量测定基本相同,应进行专属性试验(辅料、胶囊壳的干扰试验)、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是,在方法学验证中,试验所用的溶媒应为溶出介质,即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰,药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。在一些申报资料中,或者方法学验证内容不全面,或者虽进行了验证, 但所有试验不是在溶出介质中进行的,使审评人员难以判断溶出度方法的可行性。 6、 取样点和限度的确定:通过溶出度均一性试验( 考察同一批样品的溶出曲线)和重现性试验( 考察至少3批样品的溶出曲线),确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差,测定溶出曲线时取样点不宜过多,通常为5~6个点,小规格的制剂因采用100~250 ml溶出介质,所以溶出曲线一般可选3~4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。 在新药审评的过程中发现,胶囊壳的干扰试验经常被申报单位忽视。在 USP26、BP2000和中国药典2005年版附录(公示稿)中,对空胶囊的干扰试验均有明确的规定,要求也基本一致。经试验考察,若空胶囊的干扰在2%以下时,可忽略不计;大于2%时,应对溶出度测定结果进行校正;大于25%时,则不能通过校正消除干扰, 溶出试验无效,应重新选择溶出度测定方法。 在溶出度研究资料中,另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。在溶出度测定中,溶出液通常经过滤膜(中国药典规定滤膜孔径不大于0.8μm)滤过以得到澄清的溶液,试验所用滤膜应是惰性的,不能明显吸附溶出液中的有效成分,也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此在溶出度研究时,一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附,通常,吸附量在2%以下时可忽略不计; 超过2%时应考虑选用其他滤过方法或更换适宜的溶出介质。 另外在溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP,保证实验数据的准确性,以全面正确和客观地反映药物的溶出情况。 以上是我个人对药品溶出度研究的几点认识 ,偏颇之处在所难免,欢迎大家批评指正。类别:审评二部转自:CDE 电子刊物