生产系统

透皮给药系统的生产技术前已介绍多层聚合物膜固态贮库透皮给药系统的基本结构，即第四种类型中的a、b等类型，由一些高分子材料如聚乙烯醇、乙烯-蜡酸乙烯共聚物、聚氨酯、聚丙烯酸脂、硅橡胶及一些其它天然和合成的凝胶类等物质构成的骨架膜贮库系统，1993年，Cygnus公司设计的新型的7天一贴的雌二醇系统，一改早期Ciba-Geigy药厂推出的3天半的释放的系统醇液体填充密封系统，而采用第四型的结构，过去，Ciba-Geigy生产的3天半释放的系统中含的挥发性乙醇、控释膜和坚硬的背衬材料，所有这些在当时的技术条件下必须采用“液态填充密封”包装生产。在目前产品设计中第四型结构是很引人注目的技术，近些年来，市售产品中，越来越多采用第四型的固体设计，把药物溶解在压敏胶中，使压敏胶既起贮库作用，又起到粘贴皮肤的作用，这种系统称之为压敏胶膜贮库的透皮吸收系统（adhesive transdermal drug delivery,a-TDD）。它是第四型结构中很重要的一类。很多市售的医用级硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶及聚异丁烯压敏胶，都很适宜作为这一系统的材料，市售的产品如日本山之药厂生产的硝酸异山梨醇酯透皮贴剂是国外早期就开发应用的a-TDD系统；Toddywala RD报道（1991）的三种激素药物的硅橡胶压敏胶透皮给药系统也是这类系统。这些系统的生产工艺，几乎都离不开涂布工艺，本章以聚合物或压敏胶为贮库模型分别介绍其生产工艺。这种工艺基本来源于绊创膏的生产和涂布工艺，其工艺流程如下： 一、 基质溶液（matrix solution）的制备 贮库有多层的或单层的，用作多层的系统的贮库材料最好由相同的基本成分组成，其中可能包括聚合物、软化物、增粘剂、填料。而药物一般是分别加入各层的贮库基质溶液，因为多层系统的多个层中的药物浓度和饱和度是不同的，其不同之处在于从表层和主体贮库层药物的含量是增加的。设备：混料机，贮料罐及管道输送系统。基质聚合物的预处理：每种基质液都有本身特殊的处方组成，这与多层贮库系统的设计方案有关。按照设计的处方，基质液由不同数量的聚合物原料液、增粘树脂、软化剂、防老剂、填充剂等组成。活性成分通常以溶液或晶体或如同硝酸甘油吸附在惰性的固体上的形式加入基质液中。基质液或混悬液的批量大小，视所需涂布的厚度、固体材料的含量以及生产中用于涂布的胶层的面积而定。按照目前应用最广，具有代表性的橡胶系，丙烯酸系和硅系压敏胶的不同，如果原材料为固体，则选用双S型搅拌桨混合机，放入已切割或磨碎的聚合物薄片，加入有机溶媒遮盖，使其在混合前胶化，然后揉合，直到获得一均匀、无色、洁净的聚合物溶液，再将该溶液经一滤器抽入贮罐，所有这些过程必须在有效的工艺规程的控制下进行，以保证聚合物分子的完整性。基质液的终产品在进入下一生产工序之前，应检查其活性成分的含量、固体含量及粘性。要制备多层系统就需要多种不同的基质液，每一种基质液应使用单独的容器来贮藏。同样，混料机、管道系统仅仅适用于单一原辅料或原料液。一种原料液最好使用两个贮罐，当一个贮罐的原料液经化验室化验后进入生产，另一贮罐则处于贮备待检状态。要制二层系统（贮库层、表面控释层）时，就需要两种不同的基质液。（二）涂布工艺 涂布工序是在特殊设计的涂布机中完成的，涂布机基本上由三个单元组成：涂布装置、干燥隧道和成层设备，此外，还辅助有卷绕机等辅助单元。基底材料送入涂布车间前，先用压缩空气除灰尘，有的产品要涂一层背单面底胶以增加胶液在基材上的粘基力，如果是卷筒型压敏胶产品，则在压敏胶面的基材另一面上涂布防粘剂。在涂布过程中，硅纸或类似有防粘剂处理的基材，被均匀的涂布上基质液或混悬液，在加热段，有机溶媒蒸发并用强力的引风机除去。在多层涂布时，一般以接触皮肤那层开始，随后的多层依次涂布在它上面。涂布装置由精确运行的反向滚筒构成，滚筒表面抛光，两个滚筒的直径不同，其中较大的主要滚筒包绕着粘性的基材，较小的滚筒上装有刮刀，两个滚筒形成一个贮槽，槽底部具有一个可精确调节到0.01mm的开口，槽内盛基质溶液。主滚筒联轴与电机的传动同步，反向滚筒以同向但不同速的方式进行旋转，通过槽下方开口处把定量的基质溶液涂布在基底层上，基质液由于具有粘性，不会形成液滴，这样就可以得到一个均匀的薄层。如果涂布上从接触皮肤的那一层开始的话，其基底层就起到覆盖层作用，此时必须采用不粘性的硅纸或类似材料。在实践中，对于具有基底层为300g/m2的多层系统而言，其涂布误差应保持±5 g/m2.一般生产中每个涂层的重量从20 g/m2到200 g/m2不等，制备不同的涂层，都必须重新调整涂布的槽液出口。在涂布时因有机溶剂蒸发，甚至有些药物具有挥发性，因此涂布基质液应适当封闭，涂布后的胶带在密闭环境下进入干燥单元。骨架型的多层膜系统的生产过程不存在涂布基质溶液的生产过程，一般是预先制好多层胶带（其包含周边的压敏胶及防粘层），把药物骨架用适当材料（如PAV、甘油、水或硅橡胶）预先制成，当背衬层放卷进入生产线，切割机将骨架切割后放在多层胶带的适当位置，另一层覆盖层放卷，复合上成型。（三）干燥工艺 多个基质层经涂布后，要除去基质溶液中的有机溶剂，让已涂布基质的硅纸或基材通过干燥通道，经历一定长度的干燥隧道，就可能得到干燥。实际应用的有多种不同的干燥隧道，最常见的是一种高效空气喷口干燥系统其工作原理如下：经空调机净化的空气通过空气喷口吹到刚制备的涂布均匀的基质表面，夹带有机溶媒污染环境，出口的空气用燃烧的方式净化。要使基质层的最理想的干燥效果，使其粘性适合并含量准确，干燥隧道应分成几段以便能方便控制温度，干燥隧道应采用拱形结构，避免转运时涂布与机架接触。已被涂布的基材通过调整皮带轮使其拉紧，在此情况下转动通过干燥隧道。为了符合GMP的要求，隧道内部完全用不锈钢构成并易于一片片拆下清洗。在干燥隧道的每一部分，最好用自动控制和记录装置系统进行监视。应记录的参数有：温度、气流速度，有机溶剂在空气中的百分比，转轮的速率，基材的张力。干燥过程中，室内空气的有机溶剂的含量不得超过爆炸极值的50%，且干燥隧道的温度要根据药物稳定性而定，如硝酸甘油贴剂一定不能超过54℃，因其受热易挥发。（四）收卷工艺 基材先在一对辊筒间放卷，经涂布和干燥隧道到达位于干燥隧道末端的卷绕架，然后被卷紧。因为基质是粘性的，所以必须特别小心收卷以避免对基质的损害。有两种卷绕、涂布好基质的胶带的方法：（1）直接卷绕法：在基材的两个表面局长须具有不同剥离力的防粘性，以防止基材反面粘上胶粘性物质。（2）间接卷绕法：在干燥的基材上覆盖一居间防护性箔片，再进行卷绕。这种方法成本高，但防粘效果更为可靠。

仪器仪表中对于同一个生产过程，从不同的角度分析，可以出现不同的控制系统。 1.根据生产过程的要求不同.自动化系统分为四种类型 (1)自动控制系统 用过程控制仪表对生产过程中的某些重要变量进行自动控制.能将因受到外界干扰影响而偏离正常状态的工艺变盘.自动地调回到规定的数值范围内的系统称为自动控制系统。它至少要包括生产对象、检侧变送、控制、执行等基本环节。 (2)自动检测系统 利用各种检测变送仪表对工艺过程中的变最进行自动检侧、指示或记录的系统，称为自动检侧系统。它包括生产对象、检侧变送以及显示等环节。 (3)自动报警与联锁保护系统 在工业生产过程中，有时由于一些偶然因家的影响，导致工艺变且越出允许的变化范围时，就有引发事故的可能。所以，对一些关健的工艺变量，要设有自动信号报警与联锁保护系统。当变最接近临界数值时.系统会发出声、光报警.提醒操作人员注惫。如果变量进一步接近临界值、工况接近危险状态时，联锁系统立即采取紧急措施，自动打开安全阀或切断某些通路，必要时，紧急停车.以防止事故的发生和扩大。它是生产过程中的一种安全装置。 (4)自动操纵系统 按预先规定的步骤自动地对生产设备进行某种周期性操作的系统。例如合成氮造气车间的煤气发生炉，通过自动操纵系统，同期性地接通空气和水燕气，完成对煤气发生炉进行欢风、上吹、下吹制气、吹净等

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