原代肝细胞 Primary Hepatocytes

肝脏是人体最主要的药物代谢器官，由位于肝细胞滑面内质网的细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶系催化，因此构建体外模型如肝微粒体和悬浮原代肝细胞便于预测药物在体内的代谢转化过程。前者体外孵育时间一般小于1小时，后者一般小于4小时[1]。

小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）等。其中，ASO药物是小核酸药物领域发现最早、获批最多的药物类别，也是该领域研发的重要方向之一。

但传统的小分子药物采用的是“占位驱动”模式来抑制蛋白功能，导致包括受体、激酶及通道类型等靶点在内的基因仅有约400种可作目标药物，而已知的可成药的基因约3000种。因此，“事件驱动”模式蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）技术为新药研发提供了新思路，并成为新药研发的一大利器。

其中siRNA药物作为核酸药物研发的热点，凭借基因沉默效率高、不良反应可控、合成方便等优点，在新药研发领域得到了广泛应用，有望成为继小分子和抗体药物后最有希望开发出新药的药物。

因此，金黄地鼠作为实验动物的重要一员，无论在国际还是国内，其使用量和使用范围仅次于小鼠、大鼠和豚鼠，位居啮齿类第4位。

肝脏是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础，而其中原代肝细胞和肝微粒体是较为常用的两种体外模型。

在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物—药物相互作用（Drug-drug interaction, DDI，简称药物相互作用），有可能导致严重不良反应或改变治疗效果。

小核酸药物包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）药物、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物、微小RNA（microRNA，miRNA）药物、RNA适配体(Aptamer)药物等，其中ASO和siRNA是目前主流的小核酸药物研究方向。

肝脏是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础。常用的体外模型有肝微粒体、肝S9、肝胞质液、原代肝细胞、肝组织切片、重组人代谢酶等。其中，原代肝细胞因具有较好的体外试验重现性，基本维持了肝脏的代谢功能，特别是较好的保留了与体内一致的酶水平，成为了体外药物试验的“金标准”，广泛应用于药物代谢与毒理学研究中。

原代肝细胞二维（2D）培养具有操作简单、费用低等优点，是目前体外药物代谢和毒性评估广泛使用的细胞模型。由于2D培养不能模拟体内微环境和细胞生长状态，2D细胞模型在组织结构、基因表达以及生物学特性等方面与体内细胞相去甚远。三维（3D）细胞培养可提供与体内相似的支架系统，创建与体内类似的生长环境，具有与来源组织十分接近的结构特征和功能特性。肝细胞3D培养模型必将在未来药物代谢、毒性评估以及疾病细胞模型中逐步取代2D肝细胞模型。

肝脏是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础。常用的体外模型有肝微粒体、肝S9、肝胞质液、原代肝细胞、肝组织切片、重组人代谢酶等。其中，原代肝细胞因具有较好的体外试验重现性，基本维持了肝脏的代谢功能，特别是较好的保留了与体内一致的酶水平，成为了体外药物试验的“金标准”，广泛应用于药物代谢与毒理学研究中。