假单胞菌属：肠道有害菌属，多变且适应性强！

                   假单胞菌属：肠道有害菌属，多变且适应性强！

假单胞菌属

假单胞菌属（Pseudomonas）是最多样化和普遍存在的细菌属之一，其物种存在于沉积物、临床样本、植物（或植物根际）、患病动物、水、土壤、海洋、沙漠等，这反映在它们多变的代谢能力和广泛的适应环境的潜力上。

假单胞菌属是一类革兰氏阴性的好氧或微需氧的细菌，属于 Proteobacteria（变形菌门），代表种包括：

Pseudomonas aeruginosa（铜绿假单胞菌）

Pseudomonas putida （恶臭假单胞菌）

假单胞菌属是机会性病原体，是全世界医院获得性感染的主要原因。它可以侵入多个器官系统，包括血液、肺、软组织（皮肤、肌肉和肌腱）、身体的其他部位。症状取决于感染部位。

与假单胞菌属感染相关包括免疫系统受损患者的感染和医疗器械相关感染等，如刚接受过手术的人和免疫功能低下的人，艾滋病或糖尿病患者。

假单胞菌属与人体健康相关，其中一些菌株可以引起感染和疾病，如铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），可以引起呼吸道、肠道、泌尿道和皮肤感染。

免疫抑制个体和住院患者的铜绿假单胞菌肠道携带率显着升高，因此感染和抗生素相关性腹泻的风险增加。

假单胞菌属与其他菌属如葡萄球菌、普雷沃氏菌属、不动杆菌属、芽孢杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属等菌属有互作关系。

假单胞菌不被认为是肠道微生物组的典型成员，并且假单胞菌在肠道定植与发生肺部感染和死亡率的风险增加有关。

研究表明，假单胞菌与肠道屏障功能障碍和感染有关，可能导致败血症和多器官功能障碍综合征。此外，假单胞菌与炎症性肠病的发生也有关系，它在IBD患者的肠道中检测到丰度更高，而且它参与引起其他菌群的失衡会影响疾病的进展。

细菌有可能在人体内的不同部位之间转移，防止肠道定植或肠道到其它器官尤其肺部的传播，可能是预防重症患者假单胞菌感染的有效策略。

本文主要分享假单胞菌属（Pseudomonas）的生态，分类，致病因素以及与人体相关健康特性和可能的生活干预措施。

一、认识假单胞菌属

假单胞菌属（Pseudomonas），是革兰氏阴性、好氧菌属，于 1894 年被描述，是最多样化和普遍存在的细菌属之一。有些物种对人类、动物或植物具有致病性。

1、生理特性

假单胞菌属（Pseudomonas）属于假单胞菌科，包含200多个有效描述的物种。该属的成员表现出大量的代谢多样性，因此能够在广泛的生态位中定居。

它们易于体外培养，并且越来越多的假单胞菌菌株基因组序列可供使用，这使得该属成为科学研究的绝佳焦点。

研究最好的物种包括铜绿假单胞菌。直的或略微弯曲的棒状但非螺旋状，0.5–1.0 × 1.5–5.0 µm。由一根或数根极鞭毛运动；很少不动。在某些物种中，也可能形成短波长的侧鞭毛。有氧，具有严格的呼吸型代谢，以氧为末端电子受体；在某些情况下，硝酸盐可用作替代电子受体，从而允许厌氧生长。

大多数物种（不是全部）无法在酸性条件（pH 4.5 或更低）下生长。大多数物种不需要有机生长因子。氧化酶阳性或阴性。过氧化氢酶阳性。化学有机营养的。

2、无处不在的多样性

（1）分布广

假单胞菌属是变形菌门的一个庞大而多样的属。从北极苔原到热带雨林，从干旱的土壤到雨云，几乎在地球的每个角落都可以找到该属的成员。这种令人难以置信的环境适应性归功于假单胞菌非凡的新陈代谢多样性。

（2）野蛮生长

假单胞菌可以在 0 至 42 °C 的温度范围内生长，甚至可以在更极端的温度下存活。它们对营养的需求很少，可以利用多种碳源。尽管假单胞菌在有氧环境中生长最佳，但它们也可以利用氮进行厌氧呼吸。

它们可以作为自由生活的浮游细胞或作为生物膜群落的成员生活，并且具有将微生物信号和环境线索转化为特定生态位过程的非凡能力。

基因组分析表明，许多其他因素有助于假单胞菌属的多样性和适应性。除了赋予调节和代谢灵活性的常见基因的大量等位基因差异外，水平基因转移影响了致病性假单胞菌属的能力。

3、基因组和分类

第一个假单胞菌基因组测序于 2000 年，有 630 万个碱基对，是当时最大的细菌基因组测序。基因组包含大量参与分解代谢、运输、流出、运动和信号响应调节的基因。

事实上，铜绿假单胞菌基因组中超过 8% 的基因被认为参与了调控，这远远超过了在任何其他细菌基因组中观察到的百分比。很明显，假单胞菌成功的关键在于它可以表达其基因的可塑性，这是由多层监管复杂性提供的。

自 2000 年以来，已测序的 1000 多个假单胞菌基因组中的绝大多数都是铜绿假单胞菌的临床菌株。

总的来说，铜绿假单胞菌基因组的主要部分（约 4000 个基因）在所有菌株中都是保守的，代表了“核心基因组”。多达另外 20% 的基因驻留在共同代表“附属基因组”的基因组岛上。正是这个附属基因组赋予了铜绿假单胞菌的可塑性，并包含许多参与代谢、毒力和抗生素抗性的基因。

由于已在测序分离株的附属区域鉴定出大约 10 000 个独特基因，因此估计铜绿假单胞菌泛基因组可以接近甚至超过 100 000 个基因，这意味着假单胞菌这一物种的遗传库将远远超过人类。

该属的分类学多年来一直存在争议，因为许多最初包含在假单胞菌属中的细菌类群已被重新归类为其他属或来自不同类别的变形杆菌的物种。

可以根据16S rRNA、gyrB、rpoB和rpoD基因的序列分为三个谱系和13个群。

临床常见菌种主要包括：

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)

斯氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)

恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)

荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)

门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)

产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)

假产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)

二、假单胞菌感染的常见症状

一般症状

一般非特异性症状（许多疾病中常见的症状）包括：

发烧，出汗，发冷，咳嗽，疲劳；

假单胞菌感染的症状取决于它们发生在身体的哪个部位。

假单胞菌（Pseudomonas）可引起以下器官感染：

耳朵（外耳炎或游泳者的耳朵）：

疼痛、水肿（肿胀）、压痛和分泌物

皮肤：

假单胞菌通过压疮、烧伤和手术伤口或从血流进入菌血症患者的皮肤，还可能引起毛囊炎等。

具体可表现为：脓肿（感染肿块）、皮疹、脓液、皮肤溃疡、坏死组织（皮肤变黑，表明组织正在死亡）。

骨骼或关节：

受影响区域行动不便、关节或背部疼痛、肿胀、疼痛或发热。

这些通常是由于静脉内 (IV) 药物使用或感染的手术伤口或受伤造成的伤口细菌传播到皮肤、骨骼和关节的结果。

伤口：

伤口有分泌物或结痂（通常是黄绿色），可能有甜味或难闻的气味。

消化道：

阑尾炎（由于治疗导致白细胞低的人发生肠道感染）腹痛、腹胀和腹泻的症状。

肺：

假单胞菌可能会导致严重的肺炎，通常发生在住院、已经生病和免疫功能低下的人身上。它可引起囊性纤维化患者的慢性肺部感染（遗传病），支气管扩张（气道永久性扩张），或慢性阻塞性肺病。

具体可表现为：呼吸急促、胸痛、咳痰（伴有白色、黄色或绿色粘液）和充血。

泌尿道：

排尿疼痛、尿液难闻或有甜味、尿急、尿液浑浊。

因此，假单胞菌感染的特征在于广泛的症状。

三、与人体健康有什么关系

假单胞菌属与人体健康相关，其中一些菌株可以引起感染和疾病，如Pseudomonas aeruginosa 绿脓杆菌，又称铜绿假单胞菌，可以引起呼吸道、泌尿道、皮肤感染。虽然不是正常口腔菌群的成员，但在口腔疾病和牙齿矫正治疗中可能会富集。

1、假单胞菌属在肠道中的角色

假单胞菌属不被认为是肠道微生物群落的典型成员，肠道定植假单胞菌属与发展肺部感染和死亡风险增加有关。

假单胞菌属的过度生长可能会导致肠道炎症和系统性炎症反应。

假单胞菌属感染会引起机体的Th17细胞反应和系统性炎症反应，因此，干预Th17细胞免疫反应可能是缓解肺炎的有效方法。此外，假单胞菌属也可以通过产生GABA来影响蛋白质代谢和细胞稳态，从而影响宿主的摄食行为。

2、假单胞菌属与其他肠道菌属的互作

假单胞菌属与其他菌属如大肠杆菌、沙门氏菌等有关，与肠道微生物群的平衡和健康密切相关。

假单胞菌属与其他菌属如葡萄球菌属和普雷沃氏菌属等，共同存在于囊性纤维化患者的肺部感染中。

假单胞菌属与其他菌属如不动杆菌属（Acinetobacter）等一起被发现在冷鲜乳中，产生脂肪酶和蛋白酶，参与乳制品和肉类的变质。

假单胞菌属与其他菌属如Bacillus、Enterobacter、Enterococcus等一起参与了肠-肺轴的微生物和免疫调节，影响呼吸道疾病的发生和发展。

3、假单胞菌属与疾病的关联

与假单胞菌属相关的疾病包括：免疫系统受损患者的感染和医疗器械相关感染等。免疫抑制个体和住院患者的铜绿假单胞菌肠道携带率显著升高，因此感染和抗生素相关性腹泻的风险增加。

研究表明，假单胞菌属与肠道屏障功能障碍和感染有关，可能导致败血症和多器官功能障碍综合征。假单胞菌属与肺部疾病也有关联，如支气管扩张症。

4、肺部疾病

研究发现，肺部假单胞菌属感染会影响肠道菌群，而通过调节肠道菌群可以影响肺部疾病的治疗效果。

肠道定植通常先于肺部感染，并且相同菌株经常在肠道和肺部中发现，表明肠道充当了假单胞菌属的储存库，可以传播到肺部和其他感染部位。

肠道微生物群的免疫调节对呼吸道疾病的发生有影响，肠道共生菌通过屏障效应提供菌群抵抗力，从而保护肠道生态环境不被改变。

以肺部假单胞菌、肠道拟杆菌和肠道酵母菌为特征的高肠-肺相互作用集群，与加重的恶化，整体支气管扩张严重相关。

5、炎症性肠病（IBD）

假单胞菌属与炎症性肠病的发生也有关系。

研究表明，IBD患者肠道中假单胞菌属的种类和数量与非IBD患者存在显著差异。

其中，克罗恩患者中假单胞菌属的检出率明显高于非IBD患者。此外，假单胞菌属的多样性在活动性IBD患者中也明显降低。这些结果表明假单胞菌属可能与IBD的发病机制有关。具体而言，假单胞菌属可能通过影响肠道菌群的平衡和多样性，导致肠道免疫系统的异常反应，从而引发IBD的发生。

因此，调节肠道菌群可能是预防和治疗肠道疾病的一种新策略。

四、假单胞菌属致病机理

1、产生毒力因子

铜绿假单胞菌等的特殊能力引起如此多样化感染的假单胞菌属是因为它们能够产生名副其实的毒力因子库，包括毒素、生物膜、蛋白酶和溶血素。

考虑到铜绿假单胞菌的医学重要性，假单胞菌领域的大部分研究工作都致力于了解影响这些毒力因子释放的调节、生物合成和环境因素。

此外，它们还可以获得赋予进一步抗菌素耐药性的移动遗传元件；因此，可以鉴定出泛耐药菌株。

超强适应环境的能力：杀死竞争者的同时，破坏生态平衡

假单胞菌感知和适应环境的能力导致了一系列活动，例如许多酶和其他生物分子的分泌。虽然这些毒素、降解酶和抗菌剂可以将假单胞菌的环境转变为理想的微生物生态位，但它们可能对植物和动物宿主造成严重后果。例如，绿脓素是一种蓝/绿色色素毒素，它赋予铜绿假单胞菌培养物特有的颜色，并作为一种抗菌剂可以杀死竞争性微生物。然而，它也会破坏真核细胞过程，这会对人类细胞产生不利影响。

群体感应：促进其生长、分化、生物膜形成，增强致病性

过去几年的工作提供的证据表明，群体感应是一种通用的调节机制，它允许细菌以种群密度依赖的方式发起统一、协调的反应，以完成即使不是不可能，也很难完成的任务。

群体感应系统广泛存在于假单胞菌中，人类机会性病原体铜绿假单胞菌，属于研究最广泛的细胞间通讯系统。在这种生物体中，群体感应非常复杂，由两个相互关联的 N-酰基高丝氨酸内酯 (AHL) 依赖性调节回路组成，这些调节回路由非 AHL 相关信号分子和许多调节剂进一步调制，这些调节剂在转录过程中起作用和转录后水平。这种遗传复杂性可能是导致铜绿假单胞菌具有巨大环境多样性的关键因素之一。

过去几年的工作表明，群体感应对于一系列毒力因子的表达以及铜绿假单胞菌中生物膜的形成至关重要，因此代表了设计用于治疗铜绿假单胞菌的新型药物的有吸引力的目标感染。

此外，细胞间通讯能力也在许多额外的假单胞菌中得到证实。铜绿假单胞菌，因此可以用于设计新型药物来治疗铜绿假单胞菌感染。

五、如何调整和干预

1、肠道中的假单胞菌属

长时间住院、创伤ICU住院、消毒干预等与肠道假单胞菌过度生长有关，而TAP暴露与抗菌剂干预则与肠道假单胞菌过度生长有负相关。

注：TAP的暴露是指肠道上皮细胞上的TAP暴露在肠道腔中，从而使肠道内的微生物可以通过TAP进入肠道上皮细胞内部。一些研究表明，TAP的暴露与肠道微生物群失调和某些疾病（如炎症性肠病）有关。而抗菌剂干预可以抑制肠道内细菌的生长，从而减少TAP的暴露，因此与假单胞菌肠道过度生长有负相关。

对于免疫功能低下的患者，应特别注意水的纯度，有些水中可能含有假单胞菌等细菌。

研究发现用海洋益生元岩藻依聚糖补充饮食可以通过抑制分泌性毒力因子 (TpsA/CdiA) 与粘蛋白的相互作用并促进有益种群的生长，从而介导铜绿假单胞菌从肠道菌群失调和去定植中的早期恢复。

芪归饮是一种用于治疗铜绿假单胞菌感染的中药。在门和属水平上显著抑制脱铁杆菌和粘孢子菌的过度积累。鉴定了11种潜在的代谢产物，这些代谢产物在铜绿假单胞菌感染中异常表达，服用芪归饮显著逆转。

此外，部分研究表明以下物质也可以抑制肠道内的假单胞菌属。

假单胞菌属相比于其它细菌引起人们广泛的研究兴趣，该属不仅包括人类病原体铜绿假单胞菌，还包括一系列与植物致病性、生物修复和环境微生物学相关的其他重要物种。

假单胞菌被广泛用作模型原型细菌，用于研究宿主-病原体相互作用、细胞-细胞通讯系统、进化生物学、基因调控和代谢网络、分泌系统、抗生素（耐药性）、生物修复、生物膜、细菌基因组学以及与微生物学和分子生物学广泛相关的许多其他主题。

假单胞菌属因其复杂的信号和调节系统，特别是细胞密度依赖性群体感应而被广泛研究。未来只有了解复杂调节回路中涉及的机制，才能确定新型抗菌方法的可能目标。铜绿假单胞菌中的锌、铁稳态是替代抗菌策略的一个有希望的目标。

由于其复杂性和适应性，它存在于无数的环境和临床生态位中，以及它在不同层面（种内、种间和与其宿主）相互作用的能力，假单胞菌属很可能在未来许多年内吸引更多研究人员。我们期待未来有更好的解决假单胞菌属，尤其人类病原体铜绿假单胞菌的抗菌策略。

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