一种常见肺癌的关键驱动者

上海钦诚生物

2021/03/18 07:37

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深入的跨学科研究表明，染色质调节酶是常见类型肺癌的关键驱动因素。靶向酶的药物可以改善这种特定癌症的治疗和存活率。

阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）结构生物学家Lukasz Jaremko与斯坦福大学和美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的同事一起领导了这项研究，他说：“鳞状细胞癌占人类所有肺癌的近三分之一，我们的联合结构和动力学研究，包括酶活性研究，基因分析，小鼠模型和人类细胞结果都指出组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶（NSD3）是癌症的主要驱动因素。

作为调查的一部分，Jaremko实验室成员Vladlena Kharchenko博士使用核磁共振波谱实验评估了正常NSD3和涉及驱动肺鳞状细胞癌的高活性突变体的结构和动力学。

Kharchenko说：“这种突变似乎并未影响酶的静态结构。然而，利用动态的质子进动效应，我们能够证明过度活跃的突变导致了NSD3酶部分的流动性变化，使其能够更容易地催化在染色质的组蛋白尾部添加两个甲基分子，这最终解除了某些形式肺癌中促癌基因的管制。”

科学家们早就意识到8号染色体特定区域内的许多基因可能参与癌症的形成。特别是一种基因FGFR1作为肺癌的潜在驱动因素受到了很多关注。但是抑制该基因编码的蛋白质的临床试验令人失望。

Jaremko说：“我们的研究解释了NSD3酶活性亢进的分子基础，即其死亡之舞，并明确证实NSD3，而不是先前怀疑的FGFR1，是肺鳞状细胞癌的主要驱动力。”

合作研究还发现，NSD3易受一类称为溴区结构域抑制剂的抗癌药物的影响。但是仍然需要专门针对NSD3的抑制剂，使其成为药物筛选活动的主要目标。

该团队希望提高对NSD3在染色质和细胞中功能的分子水平理解。”我们的研究表明，癌症研究的分子动力学方面是复杂和迷人的，“Kharchenko说。”它还表明，在我们开发有效的NSD3特异性疗法之前，还需要在原子水平上了解NSD3的功能。”