一般认为，多数癌症的发展与DNA缺陷随时间逐渐积累有关，因此，癌症往往被认为是与年龄有关的疾病。但是为什么孩子也会发展为癌症呢？由Charité Universit?tsmedizin Berlin和纽约的Sloan Kettering癌症纪念中心领导的一个国际研究小组现在发现，一种神秘的DNA环——被称为染色体外环状DNA（extrachromosomal circular DNA）可以促进儿童癌症的发展。科学家们绘制了第一张环状DNA的详细地图，对癌症遗传学领域长期存在的问题提出了新的意料之外的见解。这项工作已经发表在《 Nature Genetics》杂志上。德国每年有近50万人患癌症。大约2100名癌症患者是18岁以下的儿童。大多数癌症是在老年人身上发生的，这是由于导致癌症发生的机制。一系列的外源因素，包括烟草烟雾和辐射，都会对细胞DNA造成损伤。如果这种类型的DNA损伤持续多年，受影响的细胞可能会失去对细胞分裂和生长的控制。这会导致癌症的发展。然而，儿童的年龄不足以受这种癌症发展机制的影响。那么，儿童癌症的原因是什么？由Charité的儿科、肿瘤和血液科以及Charité和Max Delbrück分子医学中心（MDC）实验和临床研究中心（ECRC）的Anton Henssen博士领导的一个研究小组的最新研究结果离找到答案又近了一大步。研究小组与纪念斯隆·凯特林癌症中心的Richard Koche博士领导的一个科学家团队的合作研究表明，DNA环可以破坏我们细胞的基因信息，从而有助于癌症的发展。科学家们已知这些环状的DNA片段有几十年了。在我们的细胞内，它们不构成我们正常遗传信息的一部分——正常遗传信息是以染色体的形式储存的。正是因为这个原因，它们被称为染色体外环状DNA。但即使是现在，科学家对其功能的了解也相对较少，主要是因为他们缺乏对环状DNA进行更详细分析的技术。在刚刚发表的研究结果中，研究人员将最先进的测序技术与开创性的生物信息学算法结合起来，在神经母细胞瘤（一种致命的儿童肿瘤）中进行有史以来第一次详细的环状DNA绘图。基于他们的发现，研究人员有望得出关于这类癌症发展的重要结论。研究人员与巴塞罗那超级计算中心的同事合作，分析了93名儿童的神经母细胞瘤组织样本。分析结果显示，环状DNA的普遍性和多样性远远高于之前的预期。根据研究人员的发现，每个组织样本平均含有5000个环状DNA拷贝。DNA测序还揭示了特定的DNA片段从染色体上分离出来形成环状DNA，然后又在不同的位置重新整合到染色体上的过程。“如果整合过程导致基因信息的原始序列被破坏，这可能会导致癌症，”埃米·诺瑟独立初级研究小组的领导 Henssen博士解释说，他同时也是在柏林的德国癌症协会（DKTK）的研究员和柏林健康研究所（BIH）的临床医生。“以前从未以这种方式阐明过所涉及的详细过程，这些详细过程可能为年轻细胞（如儿童中发现的细胞）如何转化为癌细胞提供新的见解。。。。我们还能够证明某些类型的环状DNA可能会加速神经母细胞瘤的生长，。。。因此，检测它们的存在可能会使预测疾病进程变得更容易。此外，在这些儿童肿瘤相对“安静”的基因组中研究这一过程，可能有助于阐明以前在更复杂的成人癌症中忽略的类似机制。鉴于最近人们对环状DNA在各种正常和疾病情况下的研究兴趣提高，当前的研究可能对广泛的肿瘤类型和相关的临床结果有一定意义。”研究小组计划进行一项后续研究，以验证环状DNA的诊断有效性。”Henssen博士说：“我们还想对环状DNA的起源进行更详细的研究，以便更好地理解为什么儿童会患癌症。”。

在真核生物中，线性的DNA通过多层级地折叠，以一定的三维结构存在于细胞核中。正确的染色质三维结构在基因表达调控和细胞分裂等细胞生命活动中发挥着至关重要的作用。哺乳动物卵子发生中伴随着剧烈的染色体高级结构的重编程。比如伴随小鼠卵泡发育，初级卵母细胞从相对松散、高度活跃转录的状态逐渐转化成转录沉默，染色体高度压缩的状态。然而，由于细胞数量和实验手段的限制，染色体三维结构在小鼠卵子发生过程的多时期高分辨率的动态变化过程仍然研究甚少。近期，清华大学生命科学学院颉伟研究组与瑞士弗里德希•米斯科舍生物医学研究所 (Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research ) Antoine H.F.M. Peters研究组合作在《分子细胞》杂志（Molecular Cell）发表了题为《多梳家族蛋白调控小鼠卵子发生和早期胚胎发育过程中染色体三维结构》（Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos）的研究论文，报道了小鼠卵子中存在一种特殊的染色质高级结构（Polycomb Associating Domain，PAD)及其调控机制。在这一工作中，研究人员利用sisHi-C技术，系统检测了在小鼠卵子发生各个时期以及早期胚胎发育过程中染色体结构。研究者发现，在原始生殖细胞（PGC）中，染色体三维结构仍呈现为经典状态，具有清晰的拓扑结构域（TADs）和区室结构（compartment）。然而伴随着卵泡的发育，完全生长的初级卵母细胞（Full-grown oocytes, FGOs）出现了非经典的特殊染色体三维结构：经典的区室结构明显减弱或消失，与此同时在近端区域出现了新的区室结构。有趣的是，研究人员发现这种相互作用区室结构域与卵子中H3K27me3标记区域高度吻合，因此将这一特殊的结构域命名为“PAD (Polycomb associating domains)”，而相邻的PAD的间隔区域则命名为“iPAD (inter-PAD)”。这一特殊的染色体结构在初级卵母细胞发生生发泡破裂（Germinal vesicle break down, GVBD）时迅速消失，而受精后又特异性地呈现在早期胚胎的母本基因组中。母源特异性敲除Eed，PRC2（Polycomb Repressive Complex 2)的重要组成成分，并不会影响卵子中PAD结构的建立，但是显著阻碍了该结构在小鼠早期胚胎中的重建。与之相对应的，母源特异性敲除PRC1（Polycomb Repressive Complex 1）重要成分会使小鼠卵子中的PAD结构严重衰减。此外，研究人员通过母源敲除粘连蛋白复合体（cohesin）的重要组成成分Scc1，发现黏连蛋白复合体（cohesin）不参与PAD结构在小鼠卵子发生过程中的建立。最后，基因表达分析提示PAD结构可能发挥着抑制基因转录的功能。综上所述，这一工作揭示了小鼠卵子具有一种特殊染色质高级结构，并且多梳家族蛋白参与调控了该结构的建立和维持。

每个细胞中都包含大量蛋白质，每种蛋白质都有特定的功能，例如作为另一个分子的受体或催化化学反应的酶。这种机制的紊乱会严重影响细胞，引起疾病，出现癌症等疾病。对于这些细胞来说，它们的功能已经与健康细胞产量了根本不同。因此，以蛋白质为靶标的药物非常普遍，药物可以抑制或刺激蛋白产生或吸收。但同时，有许多批准的药物对某些疾病具有经过验证的作用，但没有已知的蛋白质靶标。对于这些药物，它们的作用机理依然还是，或者说部分还是谜团。为此，近期来自瑞典卡罗林斯卡研究所的科学家对开发一种相对简单的方法，这种方法能够确定哪种蛋白质受某种药物影响。实际上已经有一些方法具有这种功能，但各自都有局限性。最新研究提出的方法能带来提供更加可靠和精确的结果。这一成果公布在Nature Communications杂志上， 由生物化学和生物物理学系教授ROMAN ZUBAREV领导完成。研究人员在56种不同药物治疗的肺癌细胞中展开了研究，由此开发出了这一新工具。对于每种药物，研究人员首先计算出48小时后杀死一半细胞的剂量，然后将此剂量用于所有药物。一旦一半的细胞死亡，他们将检查每个细胞的蛋白质组（即存在哪些蛋白质及其丰度），确定药物靶向的蛋白质。在进一步的实验中，他们在乳腺癌和肠道肿瘤的其他细胞上测试了药物，并得出了关于药物在靶向癌细胞方面具有特异性或普遍性的结论。这些实验的结果在研究人员现在创建的可搜索数据库中进行了描述 从而其他研究人员能够使用相同的模型对其他药物进行类似的实验，进而用更多的靶蛋白来扩展更多物质的数据库。Zubarev教授说：“我们发现细胞被不同的药物杀死的方式不同。不久前，我们曾经以为细胞只能以三种方式死亡：坏死，凋亡或自噬，但现在我们已经观察到至少十三种不同的细胞可以死亡的方式。这种方法可以帮助加速某些新药开发过程，增进我们对现有药物的了解。”

来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）的微生物学家发现一种群居的变形虫——生活在温带森林土壤中的一种单细胞微生物也具有先天免疫功能，并且已经使用超过十亿年的时间。由于这种变形虫具有类似于人类的先天防御系统，而且能够被遗传修饰，因此研究人员可以用它们开展实验，来了解和对抗免疫系统的遗传性疾病。这一研究结果发表于Nature Communications杂志上。我们的先天免疫系统，主要由吞噬细胞构成，通过消灭细菌而保护着我们的身体。要做到这一点，它采用了两种机制。第一种机制是杀死吞噬细胞自己内部的异物。第二种机制是杀死细胞外的细菌。这两种策略已经为研究人员所知，但仅存在于人类和其他高等动物身上。为了保护自己，我们的免疫细胞有两种机制。第一种称为吞噬作用，可杀死吞噬细胞本身的细菌。细胞可包裹异物，并利用由酶NOX2产生的活性氧（臭氧、过氧化氢、漂白剂）特定地消灭它。然而，当入侵者太大很难处理时，细胞会利用第二种防御机制，包括排出它们的遗传物质，也就是说它们的DNA。这些DNA转变为粘性的和有毒的网，称为“中性粒细胞外陷阱”（NETs）。然后，这些DNA会捕获细胞外的细菌并杀死它们。瑞士日内瓦大学生物化学系Thierry Soldati教授的研究团队，与美国贝勒医学院的研究人员合作，研究阿米巴变形虫Dictyostelium discoideum。这些微生物是细菌的天敌。但是当食物短缺时，它们会聚在一起形成一种“微型动物”，有超过100000个细胞，称为鼻涕虫。然后，这将变成一个“子实体”——由茎顶端的大量孢子组成。休眠的孢子会在没有食物的情况下存活，直到风或其他自然力量将它们分散到新的地方，在那里它们能发芽并找到一些食物。为了构成这一鼻涕虫，约20%的细胞牺牲自己来进行创建，80%的细胞将变成孢子。然而，有少量剩余的1%的细胞，保持其吞噬功能。本文共同作者Thierry Soldati解释说：“这最后一个百分比是由叫做“哨兵”细胞的细胞组成的。它们构成了鼻涕虫的先天免疫系统，并在动物体内扮演类似免疫细胞的角色。事实上，它们也用吞噬作用和DNA，来杀灭可能危及鼻涕虫生存的细菌。因此我们发现，这种被我们认为是高等动物的一项创造的东西，实际上是十亿年前就已经在单细胞生物中活跃的一种策略。”这一发现对于理解人类的免疫系统疾病，有着重要的作用。慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者无法表达功能性NOX2酶。因此，他们会反复感染，因为他们的免疫系统缺乏能够杀死吞噬体内细菌或通过DNA网的活性氧。通过基因改良变形虫Dictyostelium discoideum，UNIGE的微生物学家能够对先天免疫系统的机制，进行各种各样的实验。因此，这种微生物可以作为一个科学模型，研究这些防御过程中的缺陷，从而为可能的治疗方法开辟了新的途径。

大脑皮层中数目众多的兴奋性神经元与抑制性中间神经元通过突触相互连接，构建成复杂的神经网络来执行感觉、运动、学习、决策等功能。其中，兴奋性神经元提供的兴奋和抑制性神经元所提供的抑制，共同维持神经网络的平衡。一旦平衡被打破，皮层环路功能受损，可引发各种神经/精神疾病，如焦虑、癫痫和精神分裂症等。因此，抑制性信号的发生时刻和强度，对神经网络中兴奋—抑制平衡的维持及皮层信号处理十分重要，然而该信号的调控机制尚不清楚。来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室舒友生教授团队发表了题为“Regulation of Recurrent Inhibition by Asynchronous Glutamate Release in Neocortex”的文章，发现了非同步化谷氨酸释放对皮层交互抑制的调控。这一研究发现公布在12月2日在Neuron杂志上。这项研究在皮层环路调控领域取得重要进展，揭示了谷氨酸非同步化释放（asynchronous release，AR）对皮层抑制性微环路的功能具有重要调控作用。在这篇文章中，研究人员用双通道膜片钳电生理技术，对急性分离的皮层脑片上两个邻近的细胞进行同时记录。发现皮层锥体神经元（pyramid cell，PC）的输出突触中存在谷氨酸的AR模式，且该模式的强度具有靶向细胞种类特异性，即在PC靶向中间神经元Martinotti细胞（MC）的突触中AR最强。在PC高频发放动作电位时，突触后MC接受的大量谷氨酸AR导致细胞去极化和兴奋性提高，从而促进更多且更长时程的动作电位发放，并且降低其发放精确性，继而在邻近的PC上引起持久且不精确的抑制性反应。进一步实验发现，慢钙感受器突触结合蛋白7（Syt7）的缺失降低AR强度，导致MC所介导的慢相交互抑制起始时间的推迟和强度的减弱。这项研究首次揭示了AR释放模式对神经环路功能的重要调节作用，即调控皮层网络中慢相交互抑制的发生时刻及强度。这些发现对深入了解皮层网络中兴奋—抑制平衡的维持机制和皮层信息加工机制具有重要意义。

高等动物能够以“言传身教”等各种方式总结并告诫下一代避开不适宜的食物。那么低等动物呢？亲代获得的经验教训能不能传递给子代？根据本周美国细胞生物学学会会议上提交的报告，假单胞菌中的一种小RNA会引发秀丽隐杆线虫的趋避反应，这种反应还可以传递给下一代至第四代。今年六月，普林斯顿大学分子遗传学家Coleen Murphy和同事发表了他们的研究记录，结果表明：线虫在摄取某种病原体后，可以将其信息传递给后代以避免下一代犯同样的错误。但是只有一些病原细菌——例如假单胞菌能触发这种跨代趋避反应。Murphy想知道为什么。(请参阅“小RNA解释线虫如何将行为表观遗传给后代”)基于前面的研究结果，她的小组开始将致病性假单胞菌细菌各种组分分离，让C.elegans线虫分别置于各种细菌组分之中——细菌DNA，细菌代谢产物，细菌RNA等等，希望了解到底哪一种细菌组分能够触发线虫跨代的趋避反应？令研究人员惊讶的是，接触细菌代谢物并没有引发线虫的趋避反应，细菌DNA也没有。然而，细菌中的小RNA可以。当研究人员在线虫的日常口粮——大肠杆菌中加入假单胞菌小RNA后，线虫后来就学会避免食用假单胞菌——即使它们之前从未遇到过真正的假单胞菌。由于在25°C下培养的假单胞菌具有致病性并且会触发“吃错假单胞菌的”秀丽隐杆线虫的趋避反应，而在15°C条件下培养的假单胞菌则不会引发线虫的趋避反应，研究人员分析了这两种不同温度下培养的假单胞菌细菌之间小RNA表达的差异。他们鉴定出在培养温度较高时表达上调的六个细菌小RNA，然后又进一步在大肠杆菌中表达这些小RNA，最终将搜索范围缩小到了一个特定的小RNA——触发了线虫的趋避反应——即使这些线虫实际上并未生病。 “这就像是错误的记忆，”Murphy在12月9日在华盛顿特区举行的美国细胞生物学学会年会上介绍了这一发现，并于今年早些时候在bioRxiv发表了预印本。沙雷氏菌属Serratia marcesans是一种不会触发跨代趋避反应的病原体，从Serratia marcesans中分离出的小RNA就没有这种作用。进一步研究这种现象，研究人员发现线虫最初躲避假单胞菌的分子途径、与将信息传递给后代的分子途径似乎是同一个途径。在6月发表的研究中，研究小组发现，暴露于致病性假单胞菌后，秀丽隐杆线虫中许多piRNAs（ Piwi-interacting RNAs）的表达有所不同。如果在敲除种系的一个编码piRNAs调节子的prg-1基因，则能够阻断这种跨代继承的反应。而在最新的研究结果中，研究人员发现在种系中敲除prg-1也会阻断母体线虫的趋避反应。Murphy说：“跨代遗传所需要的每个元件，也是线虫母体趋避行为所必需的。”研究小组用野生型秀丽隐杆线虫和野生型细菌证实了该结果，表明这并非仅是实验室环境的产物。尽管假单胞菌小RNA触发的线虫趋避行为的确切机制仍不太明确——更不用说将该行为传递给下一代了的机制了，但Murphy团队已经确认其不涉及已知参与处理microRNA或病毒RNA途径的组分。她说：“这是全新的东西。它提出了一系列全新的问题。”在此之前已经有多个研究报告表明，线虫能够将母体获得的某些习性通过小RNA传递给子代以帮助其更好的生存。

在真核生物中，线性的DNA通过多层级地折叠，以一定的三维结构存在于细胞核中。正确的染色质三维结构在基因表达调控和细胞分裂等细胞生命活动中发挥着至关重要的作用。哺乳动物卵子发生中伴随着剧烈的染色体高级结构的重编程。比如伴随小鼠卵泡发育，初级卵母细胞从相对松散、高度活跃转录的状态逐渐转化成转录沉默，染色体高度压缩的状态。然而，由于细胞数量和实验手段的限制，染色体三维结构在小鼠卵子发生过程的多时期高分辨率的动态变化过程仍然研究甚少。近期，来自清华大学生命科学学院颉伟研究组与瑞士弗里德希•米斯科舍生物医学研究所 (Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research ) Antoine H.F.M. Peters研究组合作发表了题为《多梳家族蛋白调控小鼠卵子发生和早期胚胎发育过程中染色体三维结构》（Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos）的研究论文，报道了小鼠卵子中存在一种特殊的染色质高级结构（Polycomb Associating Domain，PAD)及其调控机制。这一研究发现公布在Molecular Cell杂志上，文章一作是杜振海，郑辉以及Yumiko K. Kawamura和张珂。在这一工作中，研究人员利用sisHi-C技术，系统检测了在小鼠卵子发生各个时期以及早期胚胎发育过程中染色体结构。研究者发现，在原始生殖细胞（PGC）中，染色体三维结构仍呈现为经典状态，具有清晰的拓扑结构域（TADs）和区室结构（compartment）。然而伴随着卵泡的发育，完全生长的初级卵母细胞（Full-grown oocytes, FGOs）出现了非经典的特殊染色体三维结构：经典的区室结构明显减弱或消失，与此同时在近端区域出现了新的区室结构。有趣的是，研究人员发现这种相互作用区室结构域与卵子中H3K27me3标记区域高度吻合，因此将这一特殊的结构域命名为“PAD (Polycomb associating domains)”，而相邻的PAD的间隔区域则命名为“iPAD (inter-PAD)”。这一特殊的染色体结构在初级卵母细胞发生生发泡破裂（Germinal vesicle break down, GVBD）时迅速消失，而受精后又特异性地呈现在早期胚胎的母本基因组中。母源特异性敲除Eed，PRC2（Polycomb Repressive Complex 2)的重要组成成分，并不会影响卵子中PAD结构的建立，但是显著阻碍了该结构在小鼠早期胚胎中的重建。与之相对应的，母源特异性敲除PRC1（Polycomb Repressive Complex 1）重要成分会使小鼠卵子中的PAD结构严重衰减。此外，研究人员通过母源敲除粘连蛋白复合体（cohesin）的重要组成成分Scc1，发现黏连蛋白复合体（cohesin）不参与PAD结构在小鼠卵子发生过程中的建立。最后，基因表达分析提示PAD结构可能发挥着抑制基因转录的功能。综上所述，这一工作揭示了小鼠卵子具有一种特殊染色质高级结构，并且多梳家族蛋白参与调控了该结构的建立和维持。

今年早些时候，美国食品和药物管理局批准了有史以来最昂贵的药物投放市场，这是一种针对脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的基因疗法，单剂费用高达200万美金。脊髓性肌萎缩症是一种神经肌肉疾病，严重时会导致婴儿死亡。获批的基因疗法适用于治疗受影响的新生儿，但是由于某些类型的SMA的症状可能在出生前出现，因此较早的治疗可能会更有效。在12月4日发表在《 Molecular Therapy》上的一项研究中，研究人员成功修复了尚在怀孕母鼠子宫内的小鼠胚胎模型所携带的存活运动神经元1（survival motor neuron 1，SMN1）基因突变——该突变会导致人的脊髓性肌萎缩症。与未治疗的动物相比，治疗后出生的小鼠相比未治疗的对照寿命更长，症状更少。脊髓性肌萎缩症与SMN 1SMN1编码用于维持运动神经元的必需蛋白，运动神经元是负责控制肌肉运动的神经细胞。儿童基因突变的结果是运动神经元的丧失，导致肌肉无力和相关并发症。具统计每6,000至10,000名婴儿中的一名受SMA影响。对于这些受SMA影响的婴儿，纠正SMN1序列是一种有效的治疗方法。 Zolgensma就是最近获批用于这种疾病的基因治疗药物——由静脉注射一种腺相关病毒将SMN1基因正常拷贝递送到患者细胞，帮助婴儿获得正常发育所需的蛋白质。据报道，最早得到治疗的婴儿恢复程度最好，6个月大接受治疗的婴儿与未接受治疗的婴儿相比没有严重的肌肉萎缩和失去对肌肉控制，但已经受到了不可逆转的伤害。虽然这种药物价格高达200万美金以上，但只需单剂治疗相比其他治疗药物（获批的Spinraza第一年脊髓注射费用75万美元，以后每年37.5万美元）可能还是会更受青睐。罕见病治疗药物通常会因为患者绝对数量少而价格高昂（全美一年约400名婴儿受SMA影响）。胎儿的基因修复由于治疗越早开始越好，胎儿基因治疗成为研究人员关注的目标。为了查看是否可以在出生前完成类似的修复，研究小组测试了两种不同的注射方法：一种注射到胎盘（胎盘内，IP），另一种注射到脑侧脑室之一（脑室内，ICV）。事实证明，后者更为有效。通过将病毒载体注射到胎儿的大脑中，该病毒将直接进入脑脊髓液，“与IP注射相比，它将以很高的效率转导脊髓中的运动神经元，” Afrooz Rashnonejad说。她还在土耳其伊兹密尔的埃格大学（Ege University）工作时就参加了这项研究，最近搬到了俄亥俄州哥伦布的全国儿童医院。然后，Rashnonejad和她的同事监测了接受注射治疗后足月出生的小鼠。未治疗的SMA小鼠存活期不超过14天，用带有正常SMN1拷贝的载体治疗的小鼠的中位寿命为63或105天（取决于携带该基因卡盒/cassette类型），比未治疗的SMA小鼠要长得多，但仍然少于野生型幼崽（平均寿命为405天）。治疗小鼠也比未治疗小鼠更重，但是比健康的小鼠轻。研究人员还观察到了细胞和分子水平的差异。SMN1蛋白水平在大脑和脊髓中完全恢复，治疗小鼠中的运动神经元数量相比未治疗更高。胎儿基因疗法在其他情况下的应用这是病毒载体首次用于成功地增强出生前SMA小鼠中的基因表达。在子宫内编辑基因组的干预措施此前已用于模拟其他严重遗传疾病的小鼠中。例如，去年，伦敦大学学院的基因疗法研究人员Waddington及其同事使用胚胎基因疗法尝试治疗受戈谢病（Gaucher disease）影响的小鼠，戈谢病是一种对新生儿可能致命的神经退行性疾病。其他成功的尝试包括对受β-地中海贫血（遗传性血液病）影响的小鼠、和患有单基因肺部疾病（通常会导致新生儿死亡）的小鼠进行子宫内基因编辑。加州大学旧金山分校的胎儿和儿科外科医生Tippi MacKenzie（并未参加这项研究）认为这是一篇重要论文，因为这是首次在SMA小鼠中成功进行胎儿基因治疗。 “在考虑进入临床试验之前，必须首先在小鼠疾病模型中这样做。 。 。该小组为文献提供了非常重要的一篇。”她表示，在最近一次有关子宫内基因治疗的全国会议上，讨论了如何“将其临床应用推进FDA。我们肯定会朝着这个方向发展，但是我们还没有一个特定的程序，因为目前尚不清楚哪种疾病应该是第一种。”“ SMA非常有意义，因为它是非常严重。” 但是同时，她观察到会议上得出的结果表明，接受Zolgensma（200万一剂的）治疗的新生婴儿“情况很好，比任何人想象的都要好。因此不确定是否需要把治疗推进到出生前。” 可能，一种非常罕见的SMA——即会导致婴儿在出生前死亡的类型，会更适合作为产前基因治疗的模型。伦敦大学学院的基因疗法研究人员Waddington说，研究人员可能必须等待新生儿基因治疗成为某些疾病的标准，然后才能在人类中使用胎儿基因治疗。 “一旦我们真正了解了这种方法的效率，并且一旦发现在人类中越早采取行动就会越有效。 。 。那么我们也许就能进行胎儿基因治疗。 他假设：“我认为距实现这一目标还需要五年多的时间。”他没有参加这项工作，但是本文的审稿人之一。他和其他同事此前也曾尝试过对SMA小鼠进行胎儿基因治疗，但由于技术上的困难而失败了。 “因此很高兴看到这个小组确实做得非常好。”不过基因治疗代价如此昂贵，如果得知胎儿具有严重遗传病，恐怕多数人的选择还是放弃胎儿吧——毕竟，治疗手段是否能完全修复缺陷、是否会对以后造成影响仍是未知数。但是研究人员在这一领域的进展还是值得关注的。

美国俄亥俄州立大学的研究人员近日开发出一种快速的单分子纳米孔测序分析，能够在短短几小时内检测急性髓系白血病（AML）患者的血液样本，了解临床上可行动的标志物和预后标志物。这个研究团队由俄亥俄州立大学的Esko Kautto和James Blachly领导。他们在Oxford Nanopore Technologies的MinION测序仪上设计了这项检测，旨在当天对AML患者的DNA样本进行分析，以便利用检测到的变异来指导治疗或告知预后。在本周举行的美国血液学学会（ASH）年会上，Kautto展示了原理验证研究的结果，并将这种方法与短读长测序和毛细管电泳进行比较。尽管该检测还有待进一步的验证和评估才能在临床上使用，但研究人员希望这种更快速更经济的方法能够替代目前的金标准方法。恶性白血病目前，急性髓系白血病的五年生存率大约为24%。尽管这是一种遗传异质性的疾病，但多年来人们都笼统采用化疗的手段。最近，多种分子靶向药物已上市，被批准用于某些基因突变的患者。考虑到这是一种侵袭性的疾病，AML患者最好尽快接受治疗，然而当前的新一代测序检测可能很耗时。Kautto指出，靶向治疗需要靶向诊断，但目前的NGS方法需要一周以上的时间。“对于AML等侵袭性疾病的患者而言，延误治疗或采用化疗手段也许是有害的，”他说。为了开发出一种更快的检测方法，研究人员决定采用纳米孔测序分析，它的分析流程是在仪器一产生数据时就立即开始分析。“这样，在几个小时内，我们就有了大量的测序数据，并获得了突变检测的最终报告，”Kautto谈道。“相比之下，当我们拿到结果时，传统的NGS检测还处于文库制备的阶段。”不过，尽管纳米孔测序比传统NGS测序更快，仪器成本也更低，但据说它的原始读取错误率也更高。Kautto估计，纳米孔测序的原始错误率大约在10%。在尝试检测低频率的变异时，这已经算是相当高了。为此，他们花了大量时间来分析错误和优化策略。“这是我们经历过的最大挑战，”他说。Kautto及其同事建立了质量分数的截断值（cutoff），并过滤掉质量较低的数据，以便降低错误率。他表示：“这之所以可行，是因为将原始信号转换为核苷酸序列的算法具有内在的定量标准，能够显示碱基检出的可信度。”因此，研究人员可以看到质量分数较低的读数，并将其排除在分析之外。此外，他们观察到的大多数是错义突变，而这种突变的错误率往往低于插入缺失（indel）。纳米孔测序 vs. 传统NGS之后，研究人员收集了72个野生型和突变样本，利用这种纳米孔分析来检测8个基因中与AML相关的突变，包括DNMT3A、FLT3、IDH1、DH2、JAK2、NPM1、NRAS和KRAS，并将其性能与Illumina MiSeq检测和毛细管电泳进行比较。Kautto重点关注了三种类型的改变：JAK2热点突变、NPM1移码插入以及FLT3基因内部串联重复。在检测JAK2热点突变时，纳米孔分析和Illumina分析在8个突变样本中表现出高度的相关性，等位基因百分比的范围很广，从4%到94%。这些点突变往往造成激酶JAK持续激活STAT蛋白。接着，研究人员又评估了纳米孔测序检测NPM1移码插入的能力。大约30%的患者会发生这种突变，并且与疾病缓解后的复发风险相关。Kautto表示，尽管纳米孔测序在插入缺失上往往有着较高的错误率，但这是独特的4-核苷酸移码插入，出现在外显子末端。“这种突变的特征足够明显，我们可以从背景噪声中将其识别出来，它不会随机出现在我们的数据中，”Kautto说。尽管在这种情况下检测到的变异等位基因百分比低于预期，但可以通过线性模型捕获和调整。FLT3基因内部串联重复与AML患者预后较差相关，可通过多种靶向药物来治疗。突变导致13号至15号外显子的多个部分重复，但这种插入片段较长，很难通过传统NGS来检测。因此，金标准的方法是毛细管电泳。他们对48个样本进行突变检测，毛细管电泳显示其中24个样本呈阳性。纳米孔分析检测到所有突变，但传统的NGS只检测到24个中的6个。Kautto指出，纳米孔测序检测到的变异百分比与毛细管电泳相似，而且两者确定的串联重复片段长度几乎相同。更重要的是，研究人员在摘要中指出，纳米孔测序的结果可在4到6小时内获得，而不像传统的NGS技术那样需要几天。这种方法也具有成本优势。对于这项研究，Kautto的研究小组使用了MinION流动槽，在样本上添加条形码，因此每次运行可以分析多个样本。他们估计，如果使用Flongle流动槽进行分析，每个样本的成本低于250美元。未来，Kautto及其同事计划用俄亥俄州立大学的白血病组织库及其他队列的更多样本来进一步验证这项检测。他们还希望改进数据分析和文库制备，优化每个靶点的覆盖范围，并完善其他基因的分析，包括TP53的编码区。

癌症是全球死亡的主要原因之一。超过90％的癌症患者死于癌细胞远端转移，而不是原发肿瘤的直接结果。癌症转移通常是由单个扩散的癌细胞发展而来的，它们逃避了人体的免疫监视系统。到目前为止，由于成像技术（例如生物发光和MRI）的分辨率有限，因此无法对整个体内的这些细胞进行全面检测。这导致相对缺乏对各种癌症类型的特定传播机制的了解，而这也是有效治疗的先决条件。此外，这还妨碍了对新药候选物肿瘤治疗功效的评估。深度学习，超越人类检测能力此前，为了开发克服这些障碍的新技术，由德国亥姆霍兹慕尼黑中心的组织工程和再生医学研究所所长AliErtürk博士领导的团队开发了一种能将小鼠身体转换成透明状态，从而可以对单个细胞进行成像的技术：vDISCO。研究人员使用激光扫描显微镜，能够在小鼠身体组织中检测到单个癌细胞的最小转移灶。但是，手动分析此类高分辨率成像数据是非常耗时的过程。目前用于此类数据分析的算法的可靠性和处理速度有限，因此，研究团队开发了一种新型的基于深度学习的算法——DeepMACT。利用这种方法，研究人员现在已经能够检测和分析癌症转移，并自动绘制vDISCO治疗性抗体的分布。 DeepMACT算法在检测转移方面与人类专家差不多，但速度提高了300倍以上。“只需单击几下，DeepMACT即可在不到一个小时的时间内完成数月的手动检测工作。我们现在能够日常进行低至单个扩散肿瘤细胞的高通量转移分析，” 文章一作，Oliver Schoppe博士说。检测细胞，收集数据，了解癌症使用DeepMACT，研究人员获得了对不同肿瘤模型独特转移谱的新见解。多种癌症类型的传播模式可以使针对不同转移性癌症的定制药物靶向成为可能。DeepMACT通过分析小鼠中乳腺癌转移的进程，已经发现随着时间的推移，整个小鼠体内小转移的实质性增加。博士后研究员Chenchen Pan博士补充说：“以前，传统的生物发光成像无法检测到这些特征。DeepMACT是第一种能够在全身范围内对转移过程进行定量分析的方法。而且我们的方法能够更详细地分析肿瘤抗体疗法的靶向性。”评估当前的癌症疗法的有效性借助DeepMACT，研究人员现在可以通过工具来评估采用肿瘤特异性单克隆抗体的临床癌症疗法的靶向性。他们使用DeepMACT来量化名为6A10的治疗性抗体的功效，该抗体已被证明可减少肿瘤的生长。结果表明6A10可以会错过受影响小鼠体内多达23％的转移。这强调了在单一转移水平上针对新型肿瘤药物开发的靶向疗效分析的重要性。当小分子药物与荧光染料结合时，该方法还可能追踪小分子药物的分布。停止转移过程这些结果表明，DeepMACT不仅为癌症转移的综合分析提供了有力的方法，而且为临床前研究中的治疗药物评估提供了灵敏的工具。“与癌症的斗争已经进行了数十年，我们要最终战胜该疾病还有很长的路要走。为了开发更有效的癌症疗法，了解多种癌症类型的转移机制，开发能够停止转移过程的肿瘤特异性药物。”Ertürk解释说。

囊性纤维化（cystic fibrosis，简称CF）是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统。它是由囊性纤维化跨膜转导调节蛋白（CFTR）的基因突变所引起。由于突变的出现，CFTR蛋白不会像预期的那样嵌入细胞膜中形成氯离子通道。后果是细胞分泌的粘液更为粘稠，可能在肺部和消化系统中形成堵塞。在肺部，这种粘稠的粘液可帮助细菌繁殖，使得许多囊性纤维化患者长期受到肺部感染的困扰。不过，万事都有例外。有些患者却不像其他人那样，那么频繁或那么早地出现肺部感染。于是，加州大学圣地亚哥分校、瑞迪儿童医院等机构的研究人员探索了这背后的原因。他们发现，这与另一个基因RNF5的表达有关。RNF5蛋白会抑制CFTR，因此若患者携带变异能够降低RNF5的表达，则细胞表面会有更多的CFTR蛋白。即使CFTR蛋白不能完全发挥功能，那也比没有强。目前，囊性纤维化的症状可以通过一些增强CFTR功能的药物而得到明显改善。然而，这些药物非常昂贵，而且不适合所有人。资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院的Kelly A. Frazer教授表示：“囊性纤维化研究界正在试图找出基因组中的哪些修饰物会增加或减少患者对这些昂贵药物的反应。RNF5可能正是修饰基因之一。”RNF5基因位于主要组织相容性复合物（MHC）中。此区域的基因编码的蛋白质展示在人体大多数细胞的表面，它们能够帮助机体应对感染。研究人员早就知道，每个人都有一组自己的MHC基因变异，但由于这个区域的基因特别密集，故尚未充分研究它们与疾病的直接关联。Frazer及其同事采用一种新方法来研究遗传变异、基因表达以及复杂疾病之间的关联。他们利用419名个体的全基因组序列来实现高分辨率的HLA分型，并利用361名个体的诱导多能干细胞的RNA-seq数据来建立MHC区域的调控变异图谱。基于这个图谱，他们探索了4083个性状的GWAS信号，检测到180个疾病位点的共定位。Frazer表示：“人们早就知道，囊性纤维化患者的MHC基因与细菌定植之间存在关联，但没人知道为什么。我们认为这是由于MHC参与了免疫系统。不过，现在我们发现这可能不是唯一的机制，RNF5的表达水平也可能起到重要作用。”第一作者、Frazer 实验室的Matteo D'Antonio博士说：“这项研究揭示了囊性纤维化的一个新领域，有望促进新药的设计和开发，并使临床医生能更好地定制治疗方法。”

埃默里大学Winship癌症研究所的研究人员发现，免疫系统在一些患有肾脏疾病和其他泌尿系统疾病的患者肿瘤内部建立了一种“前哨基地（forward operating bases，生物通注）”，其实这是一种淋巴结样结构。研究还发现，肿瘤中免疫细胞得到良好支持的患者，更有可能在更长的时间内控制其癌症的生长，这可以用于指导肾癌手术后的治疗决策。此外，研究人员还指出，这一结果广泛适用于许多癌症类型，并且可以帮助研究人员将癌症免疫疗法扩展用于更多的人群。这一发现公布在Nature杂志上。文章通讯作者，Haydn Kissick博士说：“我们知道，如果肿瘤中存在更多的T细胞，那么患者对癌症免疫疗法的反应可能会更好。但是还有一个更基本的问题：为什么有些肿瘤中有很多T细胞，而另一些却没有？”Kissick是埃默里大学医学院，埃默里疫苗中心和Winship癌症研究所的泌尿外科，微生物学和免疫学的助理教授。他的实验室与外科医生和肿瘤学家合作分析了从肾癌，前列腺癌和膀胱癌患者身上取出的肿瘤样本。CD8 T细胞搜寻并消除入侵者，在最新研究中，入侵者是癌细胞。在肿瘤中存在高水平CD8 T细胞的患者中，当少量癌细胞（微转移）可能潜伏在身体其他部位时，他们的免疫系统似乎受到了更好的训练，可以抑制手术后癌症的生长。那些CD8 T细胞水平较低的人的手术后癌症发展速度往往比那些水平较高的人快四倍。医学博士Viraj Master说，这项发现具有重要意义。在这种情况下，除非或直到肾癌再次出现，否则不进行其他治疗。“即使在可能治愈的肾癌手术后，大多数患者也会复发。但是有了这些信息，我们可以更有把握地预测某些人将不需要其他治疗，这可以避免过度治疗。对于其他复发风险较高的人，我们可以及时进行辅助治疗或更频繁地进行扫描。”这些发现还为对免疫系统如何成功控制某些癌症提出了新见解。Howard Soule博士说：“这项研究为为什么免疫疗法在某些类型的癌症中如此有效，而在其他疾病（如前列腺癌）中效果不佳，提供新见解，为开发更有效的免疫疗法提供了新的途径。”而且研究人员还惊讶地发现，在肿瘤样本中发现了“茎状” T细胞。类干T细胞是对癌症免疫疗法药物产生反应而增殖的细胞，可以恢复免疫系统抵抗癌症的能力。“淋巴结就像干T细胞的'本垒'，我们曾预期干细胞样细胞会留在淋巴样组织中，并部署其他T细胞来浸润，与癌症作斗争。但是，相反，免疫系统似乎在肿瘤本身内部建立了一个前哨基地。 ”“干细胞样细胞如何进入肿瘤的问题尚未得到解答，但我们确实发现，APC支持干细胞样细胞，并且对它们的维持至关重要。鉴于这些是对癌症免疫治疗剂有反应的细胞，关注肿瘤内APC与T细胞之间的关系可能是有价值的发现。”

澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所，美国NIH等处的研究人员发现了一种由他们命名的CRIA综合征（cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory）的自身炎症性疾病，这种疾病是由称为RIPK1的关键细胞死亡成分的突变引起的。这一研究发现公布在Nature杂志上，由澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所Najoua Lalaoui博士和John Silke教授，以及NIH国家人类基因组研究所的Steven Boyden博士，Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士领导完成。一种新疾病研究小组发现了一种新的人类自身炎症性疾病，以及导致该疾病的关键细胞死亡分子中的相关突变。Lalaoui博士说：“细胞死亡途径已经发展出一系列调节炎症信号和细胞死亡的内在机制，这种选择具有潜在的危险性。而在这种疾病中，RIPK1的突变破坏了所有正常的检查和平衡，导致不受控制的细胞死亡和炎症。”自身免疫性疾病是由先天免疫系统的异常激活引起的，会导致发烧和发炎的反复发作，损害重要器官。在这篇论文中，研究人员描述了三个家族的患者，这些患者具有发作性高烧和淋巴结肿大的病史。被诊断患有新的自身炎症性疾病（CRIA综合征）的患者还有许多其他炎症症状，这些症状始于儿童期，一直持续到成年。Boyden博士说，这种疾病与细胞死亡有关的第一个线索是当他们深入研究患者的外显子组时发现的，外显子是基因组中编码体内所有蛋白质的部分。“我们对每个患者的整个外显子组进行了测序，发现了三个家族中RIPK1完全相同氨基酸的独特突变。这很了不起，就像雷击同一地点三遍一样。三个突变中的每一个都有相同的结果：它阻止了RIPK1的裂解，这表明了RIPK1裂解在维持细胞正常功能方面的重要性。”研究人员证实了实验室模型中RIPK1突变与CRIA综合征之间的联系。她说：“我们发现，与CRIA综合征患者一样，在RIPK1中具有相同位置突变的小鼠，炎症的恶化也相似。”新疗法的潜力Dan Kastner博士表示，NIH团队已使用多种抗炎药治疗了CRIA综合征患者，其中包括大剂量的皮质类固醇和生物制剂。尽管有些患者在使用白介素6抑制剂后有明显改善，但其他患者的反应较差或有明显的副作用。Kastner博士说：“了解CRIA综合征引起炎症的分子机制，为找到问题根源提供了机会。”RIPK1抑制剂（已在研究基础上提供）可能为治疗患者提供精准医学疗法。“CRIA综合征的发现也表明RIPK1在广泛的人类疾病（例如结肠炎，关节炎和牛皮癣）中可能发挥作用。”细胞死亡和疾病澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所的几个实验室致力于解开与细胞死亡相关的复杂途径。细胞死亡研究始于1980年代，当时发现Bcl-2蛋白的突变可以使癌细胞存活。Silke教授研究细胞死亡途径已有20多年了，他说RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节剂。Silke教授说：“ RIPK1是一种有效的分子。细胞已经开发出一种控制其作用的方法，其中包括将RIPK1切割成两部分，以'解除'该分子的武装并停止其炎症活性。在这种自身炎症性疾病中，这种突变阻止了该分子被切割成两部分，从而导致导致细胞死亡和炎症失控。”RIPK1是一种复杂的蛋白质，在细胞死亡途径中具有复杂的作用。“ RIPK1的突变既可以引发过多的炎症（例如在自身炎症和自身免疫性疾病中），也可以引发炎症缺失，从而导致免疫缺陷。关于RIPK1在细胞死亡中的各种作用以及如何有效地进行研究，还有很多知识要学习，” Silke教授说。

病毒和细菌并不是炎症的唯一罪魁祸首。人们早就知道，血液中的某些脂肪分子也会触发炎症反应。血液中脂肪含量较高的患者，因肾脏损伤或心血管疾病而较早死亡的概率会大得多。这其中有着怎样的因果关系？德国萨尔大学Timo Speer教授领导的研究团队近日证明了这些脂肪分子如何与人体细胞相互作用，以及它们如何调动人体自身的免疫系统发挥破坏作用。这项成果于本周发表在《Nature Immunology》杂志上。心血管医生通常关注的是血液中胆固醇的水平，但其他类型的血脂也可能对健康造成损害。Timo Speer教授表示：“我们此次研究的是特殊的脂类——甘油三酯。”“我们已经证明，当这些天然存在的脂肪以较高的浓度存在时，它们可以改变人体的免疫细胞，就像我们对细菌感染的反应一样。这会导致发炎，如果是慢性炎症，那么可能损害肾脏或引起动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是心脏病和中风的主要原因之一，”他解释说。研究人员通过一系列实验证实，载脂蛋白C3（ApoC3）激活了人单核细胞中的NLRP3炎性小体。这触发了Lyn/Syk依赖的钙进入和活性氧的产生，导致caspase-8的活化。在人源化的小鼠模型中，ApoC3在体内激活单核细胞以阻止内皮再生并促进肾脏损伤。这项大规模研究表明，血液中甘油三酯水平升高的患者的死亡率明显高于健康史相似的对照组。Speer教授表示：“换个说法，我们现在可以说，采用低脂饮食可明显延长高危患者的寿命，如糖尿病患者或血压过高的患者。”如果经常摄入高脂肪的食物，则人体血液中甘油三酯的水平会显著上升。“由于生化作用，甘油三酯会形成毒性，激活人体的先天免疫系统。这会引发一系列的自毁过程，包括动脉壁受到攻击，血管被阻塞，血液流动减慢。”Speer解释说。这项研究明确了甘油三酯浓度升高所引发的慢性炎症与肾衰竭或心脏病等继发性疾病之间存在着关联。Speer教授表示：“我们希望，这些结果有助于医生制定治疗和预防这些疾病的新策略。

剑桥大学Gurdon研究所的一组研究人员发现肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响，而为自身的生长提供空间。这种现象的机制，为癌症治疗提出了一种强大的新方法。这一研究发现公布在Current Biology杂志上，由剑桥大学Gurdon研究所的Eugenia Piddini领导完成。不受控制的增殖是癌细胞的主要标志，但是越来越明显的是，肿瘤的生长受到与周围细胞相互作用的影响。在某些情况下，相邻细胞可刺激或抑制肿瘤的生长，但目前还不清楚肿瘤是否相互地影响周围的正常细胞。一种看法认为，正在生长的肿瘤可杀死周围的宿主组织，从而为自己提供空间。这一建议是基于在果蝇中观察到的细胞竞争（Cell competition）现象，在这个现象中，野生型细胞杀死相邻的含有害突变的细胞，作为一种质量控制形式，来保持适当的组织功能。反过来，野生型细胞可被某些获得致癌突变的细胞（所谓的supercompetitor细胞）杀死。而Piddini研究组的一项研究中证实，细胞竞争实际上在肿瘤生长过程中起着至关重要的作用，特别是在果蝇成虫的后肠。果蝇中肠特别适合用于研究细胞竞争在肿瘤形成中的作用，因为它酷似哺乳动物肠道，具有很高的细胞周转率，并不断产生分化细胞的肠道干细胞（ISCS）。重要的是，与大肠癌相关的哺乳动物致癌基因的果蝇同源基因发生突变，如结肠腺瘤性息肉病（Apc）基因，可引起果蝇肠道肿瘤。此外，Piddini研究小组先前已表明，细胞竞争在这个组织中发挥主要作用，从而使健康细胞可杀死变弱细胞。Apc基因突变可高度激活Wnt信号通路，从而导致成年果蝇中肠中良性肿瘤（即腺瘤）的增生和形成。所以Piddini研究团队通过成年果蝇中肠后部的体细胞重组，诱导APC?/?ISCS，发现来自于这些突变ISCs的克隆，均大于对照野生型克隆，并形成突入肠道的瘤状结构。为了确定这些腺瘤细胞是否诱导细胞竞争，研究人员通过检测caspase的激活，测量了邻近组织的细胞凋亡。虽然凋亡细胞随机分布在控制的肠道内，但是在APC?/?腺瘤周围的凋亡细胞数量增加了四倍，从而明确地表明，生长中的腺瘤可通过细胞凋亡除去周围的宿主细胞。引人注目的是，研究人员发现，生长在中肠（含有APC?/?腺瘤）的野生型克隆，大小是生长在基因相同的野生型肠道的对照克隆的四分之一，随着时间的推移，它们的数量急剧下降。因此，APC?/?腺瘤似乎作为supercompetitor细胞，用细胞竞争来杀死周围的宿主组织。Piddini认为，这一发现可能有助于解释肿瘤病理学的一个重要方面。她在一份新闻稿中说：“我们知道，随着肿瘤在体内扩散或转移，它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释：如果肿瘤杀死周围的细胞，这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”研究员接下来测试了“抑制野生型肠细胞的细胞凋亡，是否将通过细胞竞争而防止其消除”。在克隆诱导后，他们在整个后肠中表达两种不同的凋亡抑制剂，在祖细胞和分化细胞中，结果野生型克隆的生长完全恢复。值得注意的是，腺瘤的生长同时降低到一个点，在这个点上APC?/?克隆与野生型克隆大小相同。因此，细胞竞争是成年果蝇中肠中APC?/?腺瘤增生所必需的。鉴于其在调节细胞增殖和细胞死亡中的作用，包括在果蝇肠道，Jun N末端激酶（JNK）信号通路可能参与肿瘤诱导的细胞竞争；这可通过观察含有APC?/?腺瘤的肠道（而不是对照野生型或APC?/ +杂合肠道）中的JNK活化，而得以证实。这种JNK超活化发生在腺瘤及周围细胞中。当整个肠道上皮细胞中的JNK信号通路被抑制时，野生型克隆大小恢复，APC?/?腺瘤的生长受到明显的抑制。选择性地抑制APC?/?细胞或正常组织中的JNK信号表明，这种途径是前者增殖和后者通过细胞竞争而消除所必需的。这些结果指出了一种新的癌症治疗替代策略，将重点从试图杀死肿瘤细胞，转移到通过阻止细胞凋亡而使周围宿主组织保持存活。Piddini说：“这听起来有悖常理，不鼓励细胞死亡，这就意味着你不攻击肿瘤本身。”然而，这应该有助于阻止（或至少延迟）导致癌症致死的器官衰竭。一种更强大的方法可能是破坏JNK信号，因为这将同时抑制肿瘤细胞的生长，同时防止健康细胞损失以及肿瘤诱导的细胞竞争。”

每个人，每个小鼠都参与了不同量的自愿体育锻炼。有些人自愿每天奔跑数英里，而另一些人则只有需要去到某个地方，才会愿意迈开双脚，为什么每个人的意愿不同呢？最新一项研究指出，小鼠选择参与多少体育活动的差异受早期发育中表观遗传学变化的影响。这一发现公布在12月2日Nature Communications杂志上。耶鲁大的表观遗传学研究人员Bluma Lesch（未参与该项研究）说，“这项研究清楚地表明，自愿运动行为受到表观遗传的影响，这很重要，因为如作者所指出的，这暗示着儿童时期处于关键时期，可以为运动行为设定'设定点'，这也提出了一个关键问题：在后期改变表观遗传标记会改变行为表型吗？”在进行本研究之前，贝勒医学院的表观遗传学研究专家Robert Waterland和他的团队一直在研究能量平衡，即动物在正常发育过程中日常消耗卡路里的比率。为了检测表观遗传学如何影响这种平衡，研究小组聚焦于下丘脑中一种特定的亚型神经元，即AgRP神经元，长期以来人们一直认为这种神经元可以调节动物的食物量，控制其能量平衡，并进行管理，有可能导致肥胖。为了检测DNA甲基化在AgRP神经元中的作用，研究人员敲除了Dnmt3a的表达，Dnmt3a是控制乳鼠AgRP神经元中DNA甲基化的基因。科学家预计，与野生型小鼠相比，破坏这些神经元上的DNA甲基化将导致基因敲除小鼠进食和脂肪堆积更多。但是事实并非如此，基因敲除小鼠只比野生型小鼠稍重。Waterland说：“如果您在有关能量平衡调节的教科书中查找，就会发现AgRP神经元及其在调节食物摄入中的经典作用。但是我们完全没有看到这种作用。”因此，他们再次尝试。这次，研究人员在相同的发育点以相同的方式敲除了相同的基因。他们以相同的饮食喂养小鼠。但是现在他们让动物们在八个星期内使用跑轮。Waterland说：“那是我们看到的最重要的区别。结果显示，与每晚跑约六公里的野生型小鼠相比，这些基因剔除小鼠仅自愿跑了一半。”尽管所有的小鼠都消耗了一些体内脂肪，但跑得更久的小鼠比久坐的小鼠消耗的更多。研究小组还注意到他们看到的一些分子变化，例如敲除小鼠中另一个基因Bmp7的表达增加，该基因与脂肪组织的形成有关。Lesch说，“正如在体内表观遗传学的研究中很常见的那样，观察到的表观遗传学变化与行为表型之间的确切联系有些模糊，研究表明表观遗传发生了广泛的变化，基因表达发生了广泛的变化，并且对行为的影响明显，但尚不清楚这三种影响在分子水平上到底有何关联。”Waterland认为，除了弄清活动水平差异背后的机制外，下一步还要观察这一结果在人体中意味着什么。在小鼠下丘脑中发生的许多表观遗传调控是在所谓的哺乳期（即它们出生后的第21天）建立的。他说：“这就是我们干预的过程。”但是在人类中，时间可能有所不同。“这项研究令人信服，并提出了许多有趣的问题，”麻省大学神经表观遗传学专家Richard Hunter（未参与该项研究）表示，值得注意的是，实验发育时间点正好与影响动机的下丘脑神经元联系的发育重叠，这表明有必要探索动机与运动之间可能存在的发育联系。

哈佛医学院的科学家们进行的一项新研究发现，小鼠肠道中的神经细胞不仅能感知到沙门氏菌的存在，而且还可以通过部署两道防线来主动防御这种有害细菌的感染。这项研究于12月5日发表在《Cell》杂志上，以一个崭新的视角刷新了对神经系统的经典认知——它们并非仅仅是能感知危险并提醒机体注意其存在的“看门狗”——研究结果表明，通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统既可以检测到危险，也可以主动防御危险。厉害了！这项研究的首席研究员，哈佛医学院Blavatnik研究所免疫学助理教授、神经免疫学家Isaac Chiu表示：“我们的研究结果表明，神经系统不仅仅是一个简单的传感器和警报系统。。。我们发现肠道中的神经细胞可以做得比预想的更好。它们调节肠道免疫力，维持肠道稳态，并为预防感染提供主动的保护。”简单来说，实验表明，位于小肠中Peyer'集结淋巴结（Peyer's patches，也译作派伊尔淋巴结，小肠粘膜内特有的一组淋巴滤泡，肠黏膜免疫系统的组成部分）细胞下方的痛觉神经元能够被沙门氏菌的存在而激活（沙门氏菌是一类食源性致病菌，可引发腹泻，全球所有腹泻病中约有四分之一由沙门氏菌引起）。一旦激活，神经系统就会采取两种防御策略，以防止病原菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。首先，它们调节能让各种物质进入小肠黏膜的通道。其次，它们能增加保护性肠道微生物为SFB（分段丝状细菌，segmented filamentous bacteria）的数量，这些微生物是小肠微生物组的一部分。细菌使我们紧张在正常情况下，派伊尔淋巴结（仅在小肠壁上发现的淋巴和免疫组织）会“扫视”环境，取样物质并确定可以进入肠内的物质。为了执行此功能，Peyer淋巴结上布满了微褶细胞（microfold cells，简称M细胞），M细胞是打开和关闭以调节物质和微生物向肠道流入的细胞通道。M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要切入点。沙门氏菌细菌会分泌刺激肠道细胞变成M细胞的肠道转录因子中。接下来，沙门氏菌会闩锁在M细胞（细胞门）上的糖上，并使用其触角将门打开。细菌然后摆动进入肠道。为了了解肠道痛觉神经元在感染保护中的作用，研究人员选择了一组肠道神经元完好无损的小鼠、一组这些神经元基因失活或缺失的小鼠，另一组小鼠则用化学方法失活肠道神经元，比较不同小鼠对沙门氏菌的反应。实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物质进行主动反击——CGRP会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌可以使用的切入点数量。此外，实验表明，肠道神经元还会发出另一种防御形式——通过释放CGRP，可增强了一类能防止沙门氏菌入侵的益生菌SFB的数量。确切的机制尚不清楚，但是Chiu及其同事表示，一个可能合理的解释是：SFB使用其微小的小钩子将自身附着在肠壁上，形成了一层可防止疾病致病细菌入侵的“防护膜”。两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠则不同：来自肠道神经元失活小鼠的肠道活检显示，沙门氏菌对它们的Peyer斑块的浸润比具有完整肠道神经元的小鼠的渗透率更高。神经元缺陷动物的肠道中也缺乏保护性SFB微生物。与具有完整神经纤维的小鼠相比，这些缺陷小鼠罹患沙门氏菌的比例更高，而且患病范围更广。 “越来越清楚的是，神经系统能以各种方式直接与传染性生物发生相互作用，从而影响免疫力。。。细菌确实能与我们的神经系统相互影响。”该发现与Chiu研究小组过去的研究一致，研究表明感染与神经系统和免疫系统之间存在强大的三方相互作用。过去的研究结果表明，有时感染性微生物可以利用神经系统来发挥其优势。例如，Chiu的先前研究发现，严重的肺部感染金黄色葡萄球菌会改变肺中的神经，从而改变免疫反应。 Chiu的研究小组在另一项研究中发现，这种细菌会“劫持”神经系统，从而削弱免疫防御能力。 多样化的研究结果 新的发现表明神经系统的功能范围远不止于往返大脑的信号。“我们的发现说明了神经系统和免疫系统之间的重要相互作用，”该研究第一作者，邱实验室的免疫学研究员Nicole Lai说。 “这显然是一条双程路，两个系统都发送消息并相互影响以调节感染期间的保护性反应。”确实，肠道含有很多神经，因此通常被称为第二大脑。作为旨在警告身体迫在眉睫的威胁的警报系统，神经系统的动作超快的。因此，研究人员任务，新发现表明进化已经利用了该功能来增强保护。 “考虑一下，神经系统参与免疫反应，是“重新”利用现有功能来保护肠道免受感染的一种进化智能方法，” Chiu说。研究人员表示，他们的发现有助于解释以前的观察结果——即使用阿片类药物（可以使痛觉神经沉默）和其他调节神经的药物会使人们更容易感染。“如果为了减轻疼痛而关掉神经信号，可能会无意中削弱它们的保护能力，” Chiu说。 “我们的观察支持该想法。” 研究小组说，肠道神经元与守卫M细胞之间的相互作用代表了一个有待进一步研究的领域，因为M细胞（小肠的分子门）也被其他引起严重人类疾病的生物所利用，甚至会引起罕见但普遍致命的神经退行性疾病。 研究结果指出了可能的治疗途径——涉及调节神经信号传导以增强肠道免疫力或肠道炎症。“如果我们能够以某种方式刺激这些保护性肠神经元或模仿它们的活性，我们就可以激活免疫反应并增强人体抵御感染的能力。”

细菌和感染细菌的病毒都参与了分子生命备战，它们和我们人体的生命一样古老，进化为细菌配备了一系列免疫酶，比如CRISPR-Cas系统，可以靶向并破坏病毒DNA。但是，杀死细菌的病毒（也称为噬菌体）也有自己的工具，帮助它们克服甚至最强大的细菌防御能力。来自加州大学旧金山分校和圣地亚哥大学圣地亚哥分校的科学家们发现了一种令人意外的新机制，一些噬菌体可以用来避免被这些DNA切割酶切割。在感染细菌后，这些噬菌体在细菌内部组构了难以穿透的“安全室”，保护脆弱的噬菌体DNA免受抗病毒酶的侵害。这种类似于细胞核的区室是病毒中发现的最有效的CRISPR屏障。这一有趣的发现公布在12月9日Nature杂志上。文章作者，加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系助理教授Joseph Bondy-Denomy说，“通过我们的实验发现，这些噬菌体并未屈服于任何靶向DNA的CRISPR系统。这是首次发现噬菌体表现出这种泛CRISPR抗性。”CRISPR无法切割的DNA为了找到抗CRISPR的噬菌体，研究人员从五个不同的噬菌体家族中选出病毒，并用它们感染经过基因工程改造的携带四种不同Cas酶的普通细菌，Cas酶是CRISPR系统的DNA切割成分。研究表明这些经过CRISPR强化的细菌在对抗它们所面对的大多数噬菌体方面取得了胜利。但是有两个巨型噬菌体（它们的基因组比一般研究的噬菌体基因组大五到十倍）不会被四个CRISPR系统切割。研究人员决定对这些巨型噬菌体进行检测，探究其CRISPR抗性的极限。他们让这些噬菌体接触完全不同类型的CRISPR细菌，还有有限制性修饰系统的细菌（一种比CRISPR更常见的DNA裂解酶（在大约90％的细菌物种中发现了限制性系统，而因为CRISPR仅存在约40％）。结果显示：培养皿中散落着噬菌体感染细菌的残留物。“这真是令人惊讶，因为我们将细菌改造成能大量过量生产免疫系统，但是它们中的任何一个都不能切割噬菌体DNA。这些噬菌体对所测试的所有六个细菌免疫系统均具有抗性，” Bondy-Denomy说。看来，巨噬细胞是坚不可摧的。但是试管实验得到了相反的结果，巨型噬菌体DNA实际上像其他任何DNA一样容易受到CRISPR和限制酶的攻击。那么这是为什么呢？研究人员认为，在噬菌体感染的细胞中观察到的CRISPR抗性必须是病毒产生的某种东西干扰CRISPR的结果。结果证明Anti-CRISPRs是罪魁祸首。这些蛋白质由Bondy-Denomy于2013年首次发现，是某些噬菌体基因组中编码的有效CRISPR灭活剂。但是当研究人员分析巨型噬菌体基因组序列时，却找不到Anti-CRISPRs基因。另外，每种已知的Anti-CRISPRs只能禁用特定的CRISPR系统，而巨型噬菌体对作用其上的每种抗病毒酶均具有抗性。因此保护巨型噬菌体DNA的方法都应该是基于其他机制。难以穿透的CRISPR盾当巨型噬菌体感染细菌时，它们会在宿主细胞的中间建立一个球形区室，将抗病毒酶拒之门外，为病毒基因组的复制提供“安全空间”。事实证明，这个区室与UCSD教授Joe Pogliano博士和UCSF教授David Agard博士于2017年首次发现的相同，他们都是这项新研究的合著者。尽管这些研究人员先前已证明噬菌体基因组在此核样外壳中复制，但直到现在为止还没有人知道该外壳还可以作为针对CRISPR的不可穿透的屏障。尽管如此，关于外壳和构建外壳的病毒的许多问题仍未得到解答，包括构建外壳蛋白质的基本细节。当研究人员在显微镜下监视噬菌体感染的细菌时，他们注意到了一些不寻常的现象：在组装噬菌体的安全室时（这一过程大约需要30分钟），其基因组仍保留在将其注入宿主细胞的位置。在这段时间内，噬菌体基因组似乎易受宿主细胞周围漂浮的任何抗病毒酶的攻击。但是不知何故，当安全室正在建设中时，基因组仍保持完整。研究人员还发现，外壳并不像最初的实验所建议的那样坚不可摧。他们通过一些巧妙的工程设计，找到了一种方法，可以通过在一种病毒外壳蛋白上连接限制性酶来绕开类似核的屏蔽层。这种特洛伊木马策略使DNA切割限制酶可以在组装过程中潜入壳中，并在原本被认为是无免疫力的区域内切碎噬菌体基因组，从而使细菌得以生存。这项实验令研究人员感到兴奋，因为它表明实际上有一些方法可以突破“难以穿透的”安全室。考虑到细菌和噬菌体一直在寻找破坏对方防御的新方法， Bondy-Denomy认为，科学家最终将发现细菌已经具备了突破或绕过该区室所需的工具。Bondy-Denomy说：“我们正在寻找细菌绕过壳层的方式。也许有些细菌将免疫酶融合到噬菌体蛋白上，然后进入外壳。或者细菌会盗取噬菌体基因并将其用于噬菌体。我认为我们最终会发现细菌中有很多细菌与构建这些外壳的噬菌体作斗争的方法，我们可能会对它们的操作方式感到惊讶。”

在DNA复制过程中，PCNA蛋白围绕 DNA形成环状三聚体以增强DNA合成的持续性，当复制叉被DNA损伤位点阻挡时，PCNA蛋白的泛素化修饰启动跨损伤DNA合成途径，这一修复途径的激活帮助细胞规避更为严重的DNA双链断裂的产生。北京大学生命科学学院郑晓峰研究组发表了题为“Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis” 的长篇研究文章，发现细胞氧化还原状态感受器蛋白HSCARG通过抑制PCNA的泛素化修饰阻断跨损伤DNA合成（TLS），进而加剧乳腺癌的发生发展，揭示了跨损伤DNA合成通路调控的新机制。这一发现公布在12月3日PNAS杂志上。同时这一研究组还在Nature Communications发表了题为“hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy”的研究论文，揭示hCINAP通过调控核磷蛋白NPM1的SUMO化修饰参与调控DNA损伤修复，在维持基因组稳定性中发挥重要作用。第一篇文章中，郑晓峰课题组鉴定了一个新的PCNA相互作用蛋白HSCARG。HSCARG能够增强USP1/UAF1复合体对PCNA的去泛素化活性，并进一步导致TLS通路的失活，双链断裂的形成和突变的累积。生物信息学分析以及免疫组化和乳腺癌模型小鼠相关表型实验结果一致表明，HSCARG在乳腺癌组织中存在着高表达现象，敲除内源的HSCARG能够减缓乳腺癌的自发形成。HSCARG本身在胞内的调控功能又受到细胞氧化还原状态的影响，当细胞在氧化压力下，HSCARG由二聚体解离为单体，由细胞质进入细胞核，上述变化增强了HSCARG对TLS通路的调控效率。DNA损伤应答机制（DNA damage response, DDR）在修复DNA损伤和维持基因组稳定性中具有重要作用。但另一方面，肿瘤细胞通过增强DNA损伤的修复能力来逃逸细胞死亡，从而导致肿瘤细胞对化放疗药物的耐受性。因此，DDR在疾病的预防和治疗中发挥着双刃剑的作用。鉴定新的能够参与肿瘤细胞DDR通路中的关键调控因子，并通过阻断调控通路来减弱肿瘤细胞对化放疗药物的耐受性，是提高肿瘤治疗效果的一个重要策略。该研究在揭示hCINAP调控DDR的分子机制的基础上，发现在急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）病人的外周血白细胞中，hCINAP表达量比正常人的外周血白细胞低。表明hCINAP的低表达会导致细胞基因组不稳定，更易促进肿瘤的发生发展。此外，还构建了人源肿瘤异种移植AML小鼠模型，用hCINAP敲低的恶性白血病细胞移植到AML小鼠尾静脉中，追踪观察AML小鼠的疾病发展和对化疗药物的耐药性，并且进行生存曲线分析。发现在AML小鼠中进一步敲低恶性白细胞中hCINAP蛋白的表达，可以增强化疗药物的治疗效果，有助于小鼠AML疾病的治疗。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)，俗称老年痴呆症，是中老年人群中最为常见的一种神经退行性疾病。其发病隐匿，致病机制复杂，病因至今尚未明确。AD主要临床特征为记忆及认知功能障碍，且病情随年龄增长而日趋严重，最终导致行动能力、语言能力和认知能力的完全丧失。AD严重危害了老年人的身体健康，给患病家庭及社会带来了沉重的负担。近期，来自同济大学生命科学院薛雷教授课题组题为“CHIP modulates APP-induced autophagy-dependent pathological symptomsin Drosophila”的研究论文，利用模式生物果蝇，在其神经系统中表达人源APP基因，建立了能模拟多种AD症状的果蝇模型，并发现CHIP（Carboxyl-terminus of Hsc70 interacting protein）在其中的关键作用。这一研究发现公布在11月28日Aging Cell杂志上。文章的通讯作者为薛雷教授，第一作者为庄璐铭。AD最为典型的病理性状之一是神经元胞外淀粉样斑块的聚集，它的主要成分β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）经过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶（主要组分Psn）的顺次切割产生的。近年研究发现，细胞自噬异常与阿尔茨海默症、帕金森综合症等神经退行性病变密切相关，但自噬在其中的作用与机制尚存争议。薛雷教授课题组利用模式生物果蝇，在其神经系统中表达人源APP基因，建立了能模拟多种AD症状的果蝇模型，包括展翅缺陷、视神经元退化、多巴胺神经元丢失、运动功能障碍、寿命缩短、学习及抉择能力衰退等。课题组通过大规模的遗传筛选，发现下调CHIP（Carboxyl-terminus of Hsc70 interacting protein）能有效缓解上述各项病理症状，表明CHIP参与了APP的病理功能。进一步的机制研究证明，CHIP参与调控APP诱导的自噬异常，该异常通过增加BACE1和Psn的表达水平来促进Aβ的产生和老年斑的沉积。该项研究不仅发现了调控阿尔茨海默症的一个新基因，也为疾病的治疗提供了潜在的药物靶点。

代谢综合症影响广泛，增加了2型糖尿病，心脏病和中风的风险。而且一些生活方式干预措施，例如采用健康饮食和增加体育锻炼，即使与药物结合使用，也往往不足以完全控制该疾病。现在，来自Salk研究所和加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，采用10小时的饮食干预法，并与传统药物结合，能导致体重减轻，腹部脂肪减少，胆固醇和血压降低，参与者的血糖和胰岛素水平也更稳定。这项初步研究公布在12月5日Cell Metabolism杂志上，将为代谢综合征患者带来新的治疗选择。“我们发现，限时饮食与药物相结合可以使代谢综合征患者更好地控制疾病，”文章通讯作者，Salk研究所Satchin Panda教授说，“与计算卡路里不同，限时饮食是一种简单的饮食干预措施，我们发现参与者能够保持执行饮食时间表。”这种10小时进食法就是在一个恒定的10小时窗口内吃完所有卡路里，这将有助于维持个体昼夜节律，并可以最大程度地提高健康效益。我们的昼夜节律是影响人体几乎每个细胞的24小时生物过程周期。越来越多的科学家发现，不规律的饮食方式会破坏该系统，并增加代谢综合征和其他代谢紊乱的风险，这些症状包括腹部脂肪增加，胆固醇或甘油三酸酯异常以及高血压和血糖水平升高。文章一作，Emily Manoogian说：“在一个恒定的10小时窗口内进食和喝饮料（水除外），可使您的身体在晚上休息和恢复14小时。您的身体还可以预测何时进食，从而可以优化新陈代谢。此外，我们想知道控制食物摄取的时间，支持昼夜节律，这是否会改善已经接受心脏代谢疾病治疗的个体的健康。”这项初步研究召集了19位被诊断患有代谢综合征的参与者（13名男性和6名女性），他们在每天超过14小时的时间范围内报告饮食。此外，84％的参与者正在服用至少一种药物，例如他汀类药物或抗高血压药。研究参与者使用Panda实验室的myCircadianClock应用程序记录了他们在最初2周基线期间的饮食时间和饮食量，然后进行了3个月，10小时有时间限制的饮食干预。将近86％的参与者使用该应用程序正确记录了他们的食物，表明整个研究过程中的可靠性很高。参与者在干预期间未报告任何不良反应。为了将食物摄入量减少到10小时之内，大多数参与者每天都推迟第一餐，并提前增加最后一餐，因此不漏餐。尽管不建议减少卡路里的摄入量，但一些参与者确实报告了进食减少，这可能是由于进食窗口较短所致。总体而言，参与者的睡眠得到改善，体重，体重指数，腹部脂肪和腰围降低了3-4％。由于参与者显示血压和总胆固醇降低，因此心脏病的主要危险因素已减少。血糖水平和胰岛素水平也显示出改善的趋势。“代谢与昼夜节律密切相关，知道这一点，我们能够开发出一种干预措施来帮助代谢综合征患者在不会减少卡路里或增加体育锻炼的基础上，减少患病风险，”另外一位通讯作者Pam Taub说，“如果我们能够优化昼夜节律，那么我们也许能够优化新陈代谢系统。”Panda补充说：“适应这种10个小时的限时饮食是减轻代谢综合征症状和改善健康状况的简便且经济高效的方法。”科学家们目前正在尝试由美国糖尿病，消化与肾脏病研究所资助的一项临床试验，研究限时饮食对100多名患有代谢综合征的参与者的帮助。

来自费城儿童医院的一组研究人员发现了基本生物学过程的的关键新机制，即细胞核及其染色体物质如何在细胞分裂后自我重组的。这些染色体结构和功能的新发现将为人类健康和疾病提供重要的新见解。这一研究发现公布在Nature杂志上，描述了驱动有丝分裂后染色体重组的生物学结构和动力。研究负责人Gerd A. Blobel博士说：“有丝分裂期间，由于细胞分裂成两个子细胞，实际上所有基因都被暂时关闭，染色质纤维中复杂的结构（染色体的实体）被破坏了。有丝分裂后，子细胞需要忠实地重建每个细胞核内复杂的染色质结构。”尽管细胞生长和分裂的细胞周期至关重要，但此前很少有科学家研究过染色质重建的机制。“一直以来，生物学上一直存在一个问题，那就是基因组在核中的真实组织方式。一个细胞基因组中的所有DNA碱基，如果解开成一条直线，将延伸两米。现在这种物质局限在细胞核内一个很小的空间里，这需要高度组织化的包装。”研究小组在来自成熟小鼠模型的造血细胞中进行了实验。他们采用了称为高通量染色体构象捕获（Hi-C）的技术，该技术可以检测和定位染色体DNA中特定位点之间的三维空间相互作用。这些图谱还能帮助科学家在细胞周期的不同时间点测量这种相互作用。总体而言，这些工具在有丝分裂期间以及之后的子细胞核重建过程中能检测到大约20亿次相互作用。最终研究人员发现了染色质中结构组装的机制：转录活性和沉默区室的出现和扩展，然后在基因组调控区域之间建立联系，所谓建筑蛋白CTCF和粘着蛋白发生变化（这有助于塑造基因组）。Blobel说：“我们的发现描述了染色体有丝分裂后自我重建的序列动态层次框架。”除了描述细胞生物学的关键过程外，该研究还深入分析了Blobel所说的“染色质结构和基因转录之间的复杂相互作用”。转录，即DNA中编码的信息向RNA中等同信息的转换，在有丝分裂期间暂时停止，但此后在子细胞中重新激活。由于破坏正常基因组结构或转录的基因突变可以在疾病中发挥关键作用，因此更好地了解染色质结构具有潜在的临床重要性。举一个例子，研究人员已经分析了粘着素缺陷导致的多系统遗传疾病，例如Cornelia deLange综合征。 Blobel说：“染色质相关结构的异常与疾病有关，因此我们这项研究的一个意义在于应该从细胞周期的角度来观察影响染色质结构的疾病。”总而言之，Blobel补充说：“这项新研究为生物学关键过程的基本方面提供了重要见解——时空上的染色质组织。”

丛枝菌根是陆生植物与丛枝菌根真菌之间形成的一种互利互惠的共生，帮助植物高效从土壤中获取磷、氮等营养，同时宿主植物主要以脂肪酸的形式把碳源传递给菌根真菌，向生态系统输入碳源（Science, 2017; Molecular Plant, 2017; The Plant Cell, 2014）。共生的建立起始于植物-微生物之间特异信号分子对话：植物根部释放的信号小分子（如独角金内酯）可激活丛枝菌根真菌，诱导菌根因子的分泌。中国科学院分子植物科学卓越创新中心王二涛研究组题为A LysM Receptor Heteromer Mediates Perception of Arbuscular Mycorrhizal Symbiotic Signal in Rice 的研究。该研究发现OsMYR1是菌根因子（Myc factor）的受体，阐明水稻类受体蛋白复合体OsMYR1/OsCERK1识别菌根因子的分子机制。同时，该研究还通过改造OsMYR1/OsCERK1蛋白复合体，提高了水稻对固氮根瘤菌所分泌的结瘤因子（Nod factor）的识别能力，为遗传改造非豆科作物进行根瘤共生固氮提供了新思路。这一研究成果公布在Molecular Plant封面上。文章通讯作者为王二涛研究员，一作为何江曼。菌根因子是由4~5个N-乙酰葡萄糖胺（N-acetylglucosamine）脱水缩合形成的含有脂肪链（Myc-LCOs）或不含脂肪链（CO4/CO5）的几丁质寡聚糖；前期的研究表明菌根因子被OsCERK1介导的蛋白复合体识别（Plant Journal, 2015），通过转录因子复合体IPD3-DELLA-DIP1（Cell Research, 2014; Nature Communications, 2016）激活共生相关基因的表达，但植物识别菌根因子的受体还有待发现。王二涛团队利用反向遗传学方法鉴定到一个菌根共生水平显著降低，且对菌根因子（CO4）不敏感的水稻突变体Osmyr1（Myc factor receptor 1）。OsMYR1编码一个含有LysM结构域的类受体蛋白激酶，其定位于细胞质膜上，与OsCERK1相互作用，并被OsCERK1磷酸化。进一步研究发现，OsMYR1的胞外域对菌根因子（CO4）具有较高亲和力。OsMYR1结合CO4既能促进OsMYR1/OsCERK1类受体蛋白复合体的形成，能提高二者的磷酸化水平，揭示了水稻OsMYR1/OsCERK1蛋白复合体识别菌根因子的分子机制。此外，为了改造水稻识别固氮根瘤菌分泌的结瘤因子，该研究团队分别将OsCERK1和OsMYR1的胞外域替换成蒺藜苜蓿（Medicago truncatula）结瘤因子受体MtLYK3和MtNFP的胞外域，从而形成嵌合受体MtLYK3-OsCERK1和MtNFP-OsMYR1。结果表明，在水稻中稳定表达嵌合受体能显著提高水稻对结瘤因子的识别能力，为遗传改造非豆科作物进行根瘤固氮共生提供了新思路。

美国索尔克（SALK）生物学研究所Belmonte课题组、德克萨斯大学西南医学中心吴军课题组及北京大学第三医院于洋课题组等在Cell杂志发表题为“Generation of blastocyst-like structures from mouse embryonic and adult cell cultures”的研究论文，报道利用扩展多能性干细胞在体外构建功能性的胚胎结构，而不经过传统受精方式。这个新模型未使用配子，可以以高通量方式揭示早期胚胎的发育机制，并构建机体各部分类器官，具有巨大潜力和应用价值。胚胎发育是哺乳动物个体形成过程中的起始环节，但其数量的稀缺性决定这一过程中的奥秘很难利用传统技术来揭示。近年来，单细胞测序技术及胚胎体外重组技术的出现，使得人们逐渐揭开哺乳动物早期发育的神秘面纱。然而，单细胞测序技术发现的关键分子验证仍然需要大量的胚胎完成，而胚胎体外重组技术使用的两种类型细胞，决定了该技术仅能够重现囊胚期之后的胚胎结构，无法探索早期发育的生物学现象。因此，是否可以利用干细胞构建早期发育的胚胎从而更精准地模拟哺乳动物早期发育过程并探索其中的分子事件，值得深入研究，但目前尚无报道。研究利用扩展多能性干细胞（EPS）早期胚胎三种谱系均有贡献的能力，将分离的小鼠EPS细胞接种到微孔中（每个微孔5个细胞），形成小的聚集体。通过建立KSOM-ETS的条件培养基，同时联合应用FGF4、肝素、BMP4、CHIR99021和A83-01等小分子，及ROCK抑制剂Y-27632处理EPS细胞，可以获得与小鼠E3.5自然受精囊胚形态相似的类囊胚结构。研究人员进一步将耐嘌呤霉素和mCherry+EPS细胞与野生型EPS细胞以1:10的比例混合用于初始培养。24小时后，在分化培养基中加入低浓度的嘌呤霉素，以逐渐消除辅助细胞。利用这种策略，我们可以从单个EPS细胞中产生克隆性EPS囊胚，效率为2.7%。E3.5小鼠囊胚有两种细胞系，即外滋养层（TE）和内细胞团（ICM）。我们检查了类囊胚是否也有这两种早期胚泡谱系。免疫荧光分析显示，类囊胚外层的细胞表达TE转录因子CDX2和EOMES，内层细胞中表达SOX2、NANOG和OCT4。在检测的140个类囊胚中，74.2%正确表达了TE-（CDX2+）和ICM（SOX2+）的谱系，15%只表达TE的谱系，1.4%只表达ICM样谱系，9.3%类囊胚中的TE和/或ICM的谱系定位错误。计算第4—6天类囊胚中TE和ICM的细胞数量，第4天和第5天的类囊胚在两个谱系中的细胞数量都少于E3.5自然受精囊胚，第6天两个谱系中的细胞数量与E3.5囊胚细胞数量相当。随后，合作团队研究了早期植入前发育的关键细胞和分子事件是否可以在类囊胚形成过程中被重现。在种植后的4h内，发现细胞之间的连接松散。在种植后18小时左右，细胞开始形成紧密的聚集体，细胞粘附蛋白E-钙粘蛋白和紧密连接蛋白ZO1开始在细胞-细胞连接处聚集。随后，研究团队发现在种植后的第3天，75%细胞聚集物呈现PAR6富集的极化特征。这些数据支持了类囊胚的形成，证实了早期植入前发育的致密化及极化特征的观点。为了深入了解类囊胚和自然受精囊胚在各个谱系中的异同，研究团队利用单细胞RNA测序技术，对从类囊胚和自然受精囊胚中收集的2700多个单细胞的转录体进行了分析。利用SEURAT进行的综合分析显示，来自类囊胚和自然受精囊胚的细胞基本上重叠在一起。聚类分析将所有细胞分为7个簇，其中4个簇由类囊胚和自然受精囊胚共享。为揭示EPS囊胚和囊胚在各个谱系中的差异，研究团队对差异表达基因进行了功能注释。两个样本之间的ICM或EPI谱系鉴定出53个差异表达基因，这些差异表达基因富含与干细胞维持、繁殖和DNA甲基化相关的功能项。两种多能性基因Sox2和Klf2在较低水平上表达（分别为28%和43%），Tet1和Dnmt3L，两种DNA甲基化相关酶基因，在类囊胚中表达水平降低了18%。对于PE谱系，在类囊胚和自然受精囊胚之间鉴定出67个差异表达基因，并且这些差异表达基因大多与囊泡运输和内吞有关。对于TE谱系，在两个样本之间仅发现两个差异表达基因（Gjb2和Arhgel6）存在显著差异。利用体外体系对类囊胚结构进行长期培养，研究团队证明类囊胚经过体外培养可以产生一个圆筒结构，外胚层和EPI作为两个半球被内胚层包围。在培养的类囊胚中，观察到F-肌动蛋白在EPI样中心富集，细胞呈玫瑰花状结构，与小鼠E4.5–E4.75期的着床胚胎相似。极性蛋白aPKC排列在形成EPI样腔的细胞内，具有E5.25-E5.5胚胎的特征。一个更严格的功能测试是验证它们是否能在子宫内发育成胎儿。为此，研究团队将类囊胚移植假孕小鼠的子宫中，在7.5 dpc时，自然受精囊胚移植小鼠和类囊胚移植的小鼠子宫内均形成蜕膜。染色证实了类囊胚来源的植入部位的血管通透性。移植实验从几个不同的系中产生的EPS囊胚进行，移植类囊胚中有7%植入并诱导蜕膜化。然而类囊胚产生的蜕膜的大小有所不同，有些与对照蜕膜相似，有些则小得多。利用特异标记的td-tomato基因的引物对其基因组进行PCR分析，明确蜕膜组织含有来源于类囊胚的td-tomato阳性细胞。免疫组化分析也证实了td-tomato阳性细胞的存在。此外，研究团队观察到，在6.5、7.5和8.5 dpc时，在类囊胚衍生蜕膜内形成了一些结构，与对照组相同时期胚胎相比，这些结构都显得发育迟缓或畸形。尽管如此，还是能够在从这些结构制备的切片中检测到OCT4+、EOMES+和GATA4+细胞的存在。这些结果提示类囊胚可以在子宫内植入、触发蜕膜化并继续生长。该研究通过结合干细胞生物学、发育生物学和3D培养等多种手段，揭示了生命可以不从受精，而从单一细胞启动发育。研究人员相信，通过进一步优化体系并结合基因编辑技术，能够获得功能更加完整的类囊胚，发育到形成不同器官原基的阶段，从而成为类器官种子，用作器官移植的重要来源。美国索尔克生物学研究所RonghuiLi，CuiqingZhong博士后及北京大学第三医院生殖医学中心/临床干细胞研究中心于洋副研究员为本文共同第一作者，美国索尔克生物学研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授和德克萨斯大学西南医学中心吴军助理教授为通讯作者。作者简介：Juan Carlos Izpisua Belmonte，索尔克生物学研究所Roger Guillemin讲席教授。共发表学术论文470余篇，其中超过50篇发表在CNS期刊上，获专利19项，入选2013年Science杂志评选的世界十大年度突破，获得相关奖励37项，受邀参加350余次国际会议，进行大会keynote学术报告50余次。任26个国际SCI期刊的编委会成员，18个基金评审机构专家，80余家期刊的同行评议专家及多个国家及国际科学机构的科学咨询委员会成员。吴军，助理教授。分别于山东大学及田纳西大学诺克斯维尔分校获得临床医学学士学位和生物学博士学位。经过南加州大学Martin Pera教授及索尔克生物学研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授实验室的博士后培训后，于2018年1月入职德克萨斯大学西南医学中心，担任分子生物学系助理教授。主要研究方向是利用多种技术手段开发新型干细胞，建立高效基因组和表观基因组编辑工具，专注于利用种间嵌合体来研究进化背景下的发育生物学、身体和器官大小的确定、物种的特定行为特征、抗癌性以及物种屏障的分子基础。在Nature、Cell等杂志发表SCI研究论文55篇。于洋，副研究员。2009年于中国科学院动物研究所获得理学博士学位（导师为周琪研究员），2010年加入北京大学第三医院生殖医学中心乔杰教授研究团队，2018—2019年在美国索尔克生物学研究所以访问学者形式开展研究工作。主要研究方向为病理条件下女性生殖细胞的发育调控机理及研究模型的建立。在Cell、PNAS、Cell Research等杂志发表SCI研究论文80余篇

德国慕尼黑大学的一组研究人员发现，先天性免疫应答的一种核心成分是通过两个短RNA激活的，这两个短RNA是由一种前体RNA分子通过位点特异性裂解而产生的，而且这两种衍生物都是由相同的酶催化得到的。这一研究发现公布在11月27日Cell杂志上，由免疫学家Veit Hornung教授与LMU化学家Thomas Carell教授合作完成。先天免疫系统被视为人体对抗入侵性病原体的最前沿战线。细胞有专门的受体，可以区分源自外源细胞的RNA（例如病原细菌和病毒）和“天然”自身的RNA。识别前者然后激活适当的免疫反应能消除入侵者。但是，这种检测模式的基础分子机制至今仍然不清楚。Hornung教授与Carell教授领导的研究组发现，一种名为TLR8的受体的激活是由外源RNA降解产生的两个特定RNA片段的结合介导发生的，并且两种分解产物均由称为RNase T2的单一酶产生。Hornung教授解释说：“早期的研究表明，外源RNA分子不能被整体识别，但是必须先切成较小的片段，然后才能被先天免疫系统识别。”为了进一步探索识别过程，他和他的同事们删除了人体细胞模型中单个RNase的基因。然后分析每种RNase的丢失如何影响TLR8的激活，TLR8是已知的人类细胞中细菌RNA的重要传感器。“在这种情况下，我们选择使用人体细胞模型，因为在小鼠中发现的受体被证明采用的是不同的方式起作用，”文章一作Wilhelm Greulich解释说。研究小组发现，只有缺少RNase T2基因的细胞才无法触发TLR8介导的对细菌RNA的应答，这清楚地表明了该酶在受体激活中的核心作用。值得注意的是，RNase T2在进化过程中一直高度保守。这种酶实际上存在于所有类型的生物中，结构在很大程度上保持不变。这种高度的保守性强烈表明其具有基本的细胞功能，并且该机制也可能在其他物种中起作用。另外一位作者Mirko Wagner说：“我们采用了质谱法来鉴定RNaseT2切割RNA的特定产物。”这些数据表明，该酶优先切割特定核苷酸序列上的RNA分子，导致降解产物专门激活TLR8：尿苷和嘌呤终止RNA片段。 “从本质上讲，受体包含两个不同的口袋，激活时必须占据这些口袋，”Carell解释说。一个口袋可容纳尿苷，这种相互作用最终负责受体的激活。但是，在生理环境中，激活取决于嘌呤终止RNA片段的预先结合（允许结合尿苷）。 Hornung说：“激活是一个两步过程，RNase T2提供了触发两个步骤的密钥。我们相信，在其进化过程中，受体已经适应了特异性识别这种酶的降解产物过程。”

编码E3泛素连接酶SPOP的基因在原发性前列腺癌中经常高频突变，但是SPOP突变如何导致前列腺癌的发病机制仍知之甚少。应激颗粒（stress granules）的组装是细胞在应激状态下生存的一种进化保守策略，在人类癌症当中经常上调表达。近日，复旦大学生命科学学院王陈继、李瑶团队，发表了题为“Prostate Cancer-associated SPOP Mutations Enhance Cancer Cell Survival and Docetaxel Resistance by Upregulating Caprin1-dependent Stress Granule Assembly”的研究论文，解释了在前列腺癌中SPOP基因突变激活应激颗粒异常表达并抑制细胞死亡的分子基础。这一研究发现公布在Molecular Cancer杂志上，文章通讯作者为王陈继副研究员、李瑶教授和海军军医大学附属长海医院任善成副教授，第一作者为史晴，朱亚生和马坚。在这篇文章中，研究人员通过酵母双杂交的方式确定了应激颗粒成核蛋白Caprin1与SPOP存在相互作用，发现了细胞质中的SPOP蛋白会触发Caprin1的泛素化降解，而在SPOP突变的前列腺癌细胞系和病人样本中，Caprin1的表达异常增多。SPOP可以抑制应激颗粒的组装，然而，前列腺癌相关的SPOP突变会通过一种Caprin1依赖的方式促进应激颗粒的组装。通过敲除SPOP或者表达前列腺癌相关的SPOP突变体可以诱导应激颗粒的组装，可以抵制化疗药物多西他赛，砷酸盐等导致的细胞死亡。研究人员通过细胞水平，病人样本以及小鼠移植瘤模型进行了一系列机制与功能分析，最终阐述了在前列腺癌中SPOP调控应激颗粒信号的生物学意义和临床意义。这一研究首次报道了前列腺癌相关的SPOP突变对应激颗粒信号通路的调控，以及SPOP突变与肿瘤耐药的相关性。

关节炎是运动系统最常见的疾病，也是导致病患丧失行动能力的重要原因之一。据统计，我国约有骨关节炎患者1.8亿，医疗费用占GDP的0.5%，给家庭和社会造成沉重负担，已成为世界性重大公共卫生问题和临床医学难题。关节内成分复杂，有滑膜、软骨、软骨下骨等多种组织结构，至今关节炎的发病机制尚未完全明确。以往研究显示滑膜巨噬细胞和巨噬细胞产生的炎性介质在关节炎的炎性和破坏性反应中发挥重要作用。在国家自然科学基金项目（批准号：81530071，31571382，81871817）等资助下，陆军军医大学第三附属医院（陆军特色医学中心）陈林教授团队在骨关节炎发病机制方面取得重要进展。研究成果以“FGFR3 Deficiency Enhances CXCL12- dependent Chemotaxis of Macrophages via Upregulating CXCR7 and Aggravates Joint Destruction in Mice”（FGFR3缺失通过上调CXCR7增强巨噬细胞的CXCL12依赖性趋化作用并加重关节破坏）为题，于2019年10月29日在线发表在Annals of the Rheumatic Diseases（《风湿病学年鉴》）上。论文链接：。陈林教授团队通过基因敲除小鼠模型发现成纤维细胞生长因子受体3（Fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3）是调节滑膜中巨噬细胞募集的关键因素；巨噬细胞FGFR3缺失促使该细胞在关节滑膜集聚，导致滑膜炎的发展，同时加重小鼠多关节的破坏；进一步研究揭示其分子机制是FGFR3通过调节NF-κB信号通路抑制了巨噬细胞趋化因子受体CXCR7的表达，继而降低了趋化因子CXCL12所介导的巨噬细胞趋化能力。该现象在关节炎患者的临床样本中得到了验证。该研究为关节炎的发生机制研究提供了新的线索，在单核/巨噬细胞中靶向FGFR3/CXCR7信号通路有可能成为预防和早期治疗关节炎的潜在靶点与干预策略。

浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授实验室与澳大利亚Peter MacCallum癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）、瑞典的卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）合作研究，发现了靶向阻断NK-1R（神经激肽受体-1）介导髓系白血病细胞凋亡的新机制，揭示NK-1R是髓系白血病治疗的潜在新靶点。这一研究成果以“Neurokinin-1 Receptor is an Effective Target for Treating Leukemia by Inducing Oxidative Stress through Mitochondrial Calcium Overload”（神经激肽受体-1通过线粒体钙超载引起的氧化应激成为白血病治疗的有效靶点）为题，于2019年9月5日在Proceedings of the National Academy of Sciences（《美国科学院院刊》）上在线发表。浙江理工大学付彩云教授为该论文的最后通讯作者（lead contact）。髓系白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血干祖细胞恶性克隆性疾病，虽然临床上化疗取得一定成效，但是患者的五年生存率仍不足20%，其发生发展的分子机制还有待进一步阐明，发掘髓系白血病治疗新靶点，研发更加有效的治疗药物，是当前髓系白血病基础研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。该研究揭示了NK-1R是髓系白血病治疗的潜在新靶点，为临床新药开发奠定了基础。课题组发现NK-1R在髓系白血病病人外周血及髓系白血病细胞系中显著高表达，靶向阻断NK-1R可抑制髓系白血病细胞增殖并诱导其凋亡，研究发现其分子机制是通过内质网应激反应导致线粒体钙超载，引起氧化应激介导的DNA损伤诱导髓系白血病细胞凋亡。研究人员进一步从细胞和动物水平评估了NK-1R拮抗剂的抗肿瘤效果及其安全性，同时发现NK-1R拮抗剂在动物水平也具有缓解癌痛的效果。NK-1R拮抗剂已被美国FDA批准用于临床化疗后恶心、呕吐的治疗，有望直接用于临床进一步证实其治疗髓系白血病的疗效。

来自德国和瑞士的神经科学家、电气工程师组成的一个团队开发了一种高度灵敏的植入检测仪，能以无与伦比的时空分辨率探测大脑生理机制。这种检测仪带有集成芯片的超细针，该芯片能够检测和传输纳升级的大脑氧代谢核磁共振（NMR）数据。这一突破性的设计公布在11月25日Nature Methods杂志上，科学家们指出，这种重要的技术将会给生命科学研究，尤其是神经科学研究带来全新的应用。马普生物控制论研究所Klaus Scheffle，以及德国斯图加特大学的Jens Anders领导了这项研究，他们找到了一种技术“桥梁”，能突破当代脑部扫描方法的电物理极限。他们开发的毛细管整体式核磁共振针（capillary monolithic nuclear magnetic resonance needle，生物通注）能集合大脑成像的多功能性，以及局部快速技术的精确性，用于分析大脑的特定神经元活动。“单芯片上核磁共振检测仪的集成设计能最大程度地减少了磁共振信号的典型电磁干扰。从而神经科学家能够从大脑的微小区域收集精确的数据，并将其与来自大脑的时空数据的信息相结合，”文章一作，Klaus Scheffler解释说，“通过这种方法，我们现在可以更好地了解大脑中的特定活动和功能。”研究人员认为，他们的发明将能用于揭示神经元激活的新作用，或者典型指纹，发现脑组织中特定的神经元事件。“我们的设计可以容纳扩展性的解决方案，这意味着有可能从单个区域扩展更多的数据收集范围，只需要一台设备。我们方法的可扩展性将能够通过其他传感方式扩展平台，例如电生理和光遗传学测量。”Scheffler和Anders的团队非常有信心，他们的技术方法可以帮助解答大脑神经网络中复杂的生理过程，提供对大脑功能的更深入的了解。他们的主要目标是开发能够特异性探查活体脑组织的结构和生化成分的新技术，因此这些最新创新力将为未来脑细胞神经元活动，生物能过程的高特异性和定量作图技术铺平了道路。

由英国巴斯大学的生理学家Javier Gonzalez领导的一组研究人员对30名超重的久坐不动的男性进行了研究。一组在适度骑自行车之前两个小时喝了一个含碳水化合物的香草奶昔作为早餐，而另一组在相同的运动后喝了它。两组每周锻炼3次。第三组对照也喝了富含碳水化合物的饮料，但没有运动。虽然两个骑车组的骑手每次运动都燃烧大约相同数量的卡路里，但是在喝奶昔之前锻炼的组中，每次骑车燃烧脂肪中卡路里的总消耗量是之后喝奶昔的两倍。经过六周的研究，进餐前运动组的成员对胰岛素的敏感性也得到了改善，降低了患糖尿病的风险。这项研究表明，与没有运动的人相比，两个运动组的人的心肺适应性都有改善。据《跑步者世界》报道，早餐前做运动可能会燃烧更多的脂肪，因为如果没有葡萄糖，脂肪酸可以为细胞提供燃料，例如在空腹一段时间后血糖很低。早餐前锻炼可以利用整夜的禁食，同样如果在另一时间不吃东西，可能会得到类似的结果。Gonzalez表示：“我们认为关键是禁食期，而不是一天中的哪个时间。”