Molecular Cancer：前列腺癌SPOP基因突变导致细胞耐药的分子机制

上海钦诚生物

2019/12/02 15:55

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编码E3泛素连接酶SPOP的基因在原发性前列腺癌中经常高频突变，但是SPOP突变如何导致前列腺癌的发病机制仍知之甚少。应激颗粒（stress granules）的组装是细胞在应激状态下生存的一种进化保守策略，在人类癌症当中经常上调表达。

近日，复旦大学生命科学学院王陈继、李瑶团队，发表了题为“Prostate Cancer-associated SPOP Mutations Enhance Cancer Cell Survival and Docetaxel Resistance by Upregulating Caprin1-dependent Stress Granule Assembly”的研究论文，解释了在前列腺癌中SPOP基因突变激活应激颗粒异常表达并抑制细胞死亡的分子基础。

这一研究发现公布在Molecular Cancer杂志上，文章通讯作者为王陈继副研究员、李瑶教授和海军军医大学附属长海医院任善成副教授，第一作者为史晴，朱亚生和马坚。

在这篇文章中，研究人员通过酵母双杂交的方式确定了应激颗粒成核蛋白Caprin1与SPOP存在相互作用，发现了细胞质中的SPOP蛋白会触发Caprin1的泛素化降解，而在SPOP突变的前列腺癌细胞系和病人样本中，Caprin1的表达异常增多。

SPOP可以抑制应激颗粒的组装，然而，前列腺癌相关的SPOP突变会通过一种Caprin1依赖的方式促进应激颗粒的组装。通过敲除SPOP或者表达前列腺癌相关的SPOP突变体可以诱导应激颗粒的组装，可以抵制化疗药物多西他赛，砷酸盐等导致的细胞死亡。

研究人员通过细胞水平，病人样本以及小鼠移植瘤模型进行了一系列机制与功能分析，最终阐述了在前列腺癌中SPOP调控应激颗粒信号的生物学意义和临床意义。

这一研究首次报道了前列腺癌相关的SPOP突变对应激颗粒信号通路的调控，以及SPOP突变与肿瘤耐药的相关性。