在包括多发性硬化症（MS）的许多炎症和神经退行性疾病中，一个共同的线索是氧化应激引起的损伤。细胞产生被称为活性氧物质的有毒物质时，氧化应激就发生了，活性氧损害神经细胞和身体其他细胞。在进行性多发性硬化患者中，小胶质细胞被认为是氧化应激和随后对大脑造成损害的早期因素。这种氧化应激还导致许多其他疾病的神经毒性，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、癫痫、中风和创伤性脑损伤。此外，氧化应激也是导致自身免疫和传染病的关键因素。然而，目前扔不清楚免疫细胞如何调节和启动其活性氧的产生。现在，Gladstone研究所的研究人员确定了一个全面的毒害大脑免疫细胞的分子图谱。据《Nature Immunology》报道，他们利用这一图谱确定了MS以及许多其他疾的潜在新药靶点，从而证明了这一图谱的价值。领导这项研究的Gladstone 研究所高级研究员Katerina Akassoglou博士说：“我们现在有了一张大脑中有毒免疫细胞的地图，它彻底改变了我们对疾病如何发展以及如何治疗的理解。有毒免疫细胞的图谱可以用来指导新药物的发现，以保护大脑免受有害免疫反应的影响。”为了解产生氧化应激的免疫细胞如何对中枢神经系统造成损伤，研究人员开发了一种名为Tox-seq的方法。Tox-seq将单细胞RNA测序技术与产生氧化应激的细胞选择性标记结合起来，揭示哪些基因“开”或“关”，特别是导致中枢神经系统损伤的细胞。“单细胞基因表达分析对于识别组织中不同类型的细胞非常有用，但它不能直接告诉我们细胞在做什么，”博士后学者Andrew Mendiola博士解释说，他是这项研究的第一作者之一。“因此我们开发了将基因表达与单个细胞的功能联系起来的Tox-seq。”研究小组将Tox-seq应用于MS小鼠中枢神经系统的免疫细胞，揭示了哪些亚型的细胞产生有毒活性氧，并表达与氧化应激相关的独特基因特征。令人惊讶的是，Tox-seq显示，只有一个小胶质细胞亚群（约占细胞总数的10%）与从外周血进入大脑的免疫细胞亚群引起氧化应激，重要的是，小鼠模型中这些小胶质细胞的基因表达特征与先前怀疑对进行性多发性硬化患者造成损害的细胞中观察到的模式相符。此外，Tox-seq显示了小鼠细胞氧化应激相关基因表达模式，包括凝血、凝血过程的相关基因。在许多神经退行性疾病中，大脑血管变得渗漏。Akassoglou和她的研究小组先前证实，凝血因子纤维蛋白原进入大脑后，激活小胶质细胞，促进活性氧的产生。Tox-seq数据显示，毒性小胶质细胞表达诱导凝血的基因。“这是我们第一次有证据表明凝血和氧化应激在大脑的同一免疫细胞中起作用，”Akassoglou教授说。“这是一个恶性循环。”接下来，科学家们探索了如何应用Tox-seq结果来确定对抗中枢神经系统氧化应激的策略。首先，他们使用高通量筛选技术测试了1907种药物化学物质（或称“化合物”）抑制凝血蛋白纤维蛋白诱导的小胶质细胞的活化能力。将能抑制小胶质细胞活化的化合物的范围缩小到128种，但没有确定哪种化合物对氧化应激有特殊影响。“在这一点上，我们的解决方案是通过计算将Tox-seq识别的氧化应激基因特征与先前发表的药物靶点途径重叠，”联合第一作者Jae Kyu-Ryu博士说。“这种类型的覆盖以前从未用于氧化应激途径。”通过比较已知的靶点和Tox-seq序列数据，科学家们能够优先选择与有毒免疫途径相关的药物。他们发现其中一种叫做阿昔维辛（acivicin）的药物通过抑制一种能降解抗氧化剂谷胱甘肽的酶起作用。谷胱甘肽可以中和活性氧。因此，acivicin可能通过阻断谷胱甘肽的降解来减轻氧化应激。acivicin还阻断了细胞培养中的小胶质细胞活化，并阻止了MS小鼠模型的症状发展。值得注意的是，acivicin治疗可以抑制已建立慢性进展性疾病的小鼠症状发展。“这很令人兴奋，因为它告诉我们，氧化应激可能是维持MS临床严重程度的关键驱动因素，而不仅仅是最初的神经损伤，”Ryu说。最初作为一种癌症药物开发，acivicin本身可能无法作为治疗多发性硬化症的药物，因为它会引起有毒的副作用。但是这一发现揭示了谷胱甘肽降解途径在调节与MS相关的免疫细胞氧化应激产生中起着关键作用。这项工作也证明了基因表达研究与药理学研究相结合具有令人兴奋的潜力，从而能加速MS药物开发。由于氧化应激是神经、自身免疫和感染性疾病中常见的一个病理过程，Tox-seq可帮助研究人员研究许多类型的疾病的机制并找到治疗靶点。研究人员已经公开了他们的方法，并且完整的氧化应激免疫细胞图谱已经在线发布，供其他研究人员使用。“我们希望Tox-seq将为更多与疾病相关的转录组学开辟道路。现在，在基因中捕获的信息可以更容易地与疾病过程相关，这将加速药物的发现，”Akassoglou说

在迄今为止最大的与阿兹海默症相关蛋白的研究中，一组研究人员确定了特定疾病蛋白和生物学过程，可以作为新的治疗靶标和液体生物标志物。研究结果表明，调节葡萄糖代谢的蛋白质，以及与星形胶质细胞和小胶质细胞（大脑的支持细胞）的保护作用有关的蛋白质，与阿兹海默症的病理和认知障碍密切相关。这一研究发现公布在4月13日Nature Medicine杂志上。这项研究是阿兹海默症加速药物合作组织（AMP-AD）的一部分。这一研究团队分析了健康人和患有阿兹海默症患者的2,000多个人脑和近400个脑脊液样本，研究确定了反映大脑生物过程的蛋白质组（或模块）。之后，研究人员又分析了蛋白质模块与阿兹海默症，和其他神经退行性疾病的各种病理和临床特征之间的关系。他们在患有阿兹海默症患者的大脑样本中进行脑病理学分析，发现在正常个体样本中观察到与葡萄糖代谢有关的蛋白质变化以及神经胶质细胞的抗炎反应。研究人员指出，这表明，旨在保护神经细胞的抗炎过程可能已针对该疾病而被激活。研究人员还发现，就像大脑组织一样，阿兹海默症患者的脊髓液中与细胞从葡萄糖中提取能量有关的蛋白质也在增加。在患有临床前阿兹海默症的患者（即患有脑部病理但无认知功能减退症状的人）中，这些蛋白质中的许多蛋白质表达也升高。重要的是，葡萄糖代谢/神经胶质蛋白模块中填充了已知是阿兹海默症遗传风险因素的蛋白，这表明这些蛋白家族所反映的生物学过程涉及实际的疾病过程。作者表示：“一段时间以来，我们一直在研究大脑代谢葡萄糖的异常方式与阿兹海默症相关变化之间的可能联系，最新分析表明，这些蛋白质也可能具有作为流体生物标志物的潜力，可以检测出早期疾病的存在。”这项大型的比较蛋白质组学研究表明，阿兹海默症的许多生物学过程都发生了巨大变化，并为大脑能量代谢和神经炎症在疾病过程中的作用提供了新见解。脑组织样本来自阿兹海默症研究中心的参与者的尸体解剖以及一些流行病学研究，大脑数据集还包含患有其他六种神经退行性疾病的个体的样本以及代表正常衰老的样本，因此能够发现阿兹海默症特有的分子标记。此外，作者表示这是一项基础研究发现。基础研究增加了我们对人类行为和生物学的理解，是推进预防，诊断和治疗疾病的新的更好方法的基础。科学是一个不可预测的渐进过程，每项研究进展都以过去的发现为基础，而且往往以意想不到的方式进行。没有基本的基础研究知识，大多数临床进展是不可能的。

修复神经损伤对科学家和医生来说从来都不是一件容易的事情，但仍然是神经科学许多研究的最终目标。例如，尽管遇到了一些困难，将神经干细胞移植到大脑受损或患病区域被认为是一种潜在的治疗选择。现在，瑞典隆德大学的研究人员找到了一条利用诱导多能干（iPS）细胞衍生皮层神经元治疗中风大鼠的途径。PNAS发表的一篇题为“Activity in grafted human iPS cell–derived cortical neurons integrated in stroke-injured rat brain regulates motor behavior”的文章表明，通过重新编程人类皮肤细胞成为神经细胞，再移植到大鼠的大脑里，这种方法能够恢复运动能力和触觉。隆德大学神经学系教授，高级研究员Zaal Kokaia博士解释说：“移植6个月后，我们看到了新细胞如何修复中风对大鼠大脑造成的损伤。”。隆德大学和其他研究人员先前的几项研究表明，有可能将人类干细胞或重新编程的细胞分化出的神经细胞移植到中风大鼠的大脑中。然而，尚不清楚移植的细胞是否能在大鼠大脑中以恢复正常运动和感觉的方式正确地形成连接。Kokaia指出：“我们使用了示踪技术、电子显微镜和其他方法，如用光来关闭移植细胞的活动，以此表明它们在受损的神经回路中确实连接正确。我们已经看到移植细胞的纤维生长到了大脑的另一边，也就是我们没有移植任何细胞并建立连接的那一边。以前没有研究证明过这一点。”联合通讯作者、隆德大学教授Olle Lindvall博士补充说，“这项发现，实际上有可能修复中风受损的大脑，重建已经失去的神经连接，这一点非常了不起。这项研究点燃了人们的希望，即在未来，也有可能用新的健康神经细胞替换中风患者已经死亡的神经细胞，尽管要做到这一点还有很长的路要走。”研究人员利用在实验室重新编程的人类皮肤细胞来生成神经细胞。然后将它们移植到中风后最常受损的大鼠大脑皮层。“我们想知道更多关于移植细胞如何影响大脑的另一个半球，”Kokaia总结道。“我们还想进一步研究移植对记忆等智力功能的影响。此外，我们将研究可能的副作用。当然，如果将来要在临床上使用，细胞移植的安全性是极其重要的。”

在每个单细胞分裂的过程中，染色体上的遗传信息必须在新形成的子细胞之间平均分配。分离酶在该过程中起决定性作用。近日，来自拜罗伊特大学的Susanne Hellmuth和Olaf Stemmann领导的研究组发现了一个以前未知的机制，该机制可调节分离的活性。相关成果公布在Nature杂志上，研究人员表示，这些基本机制的发现将有助于我们深入了解染色质遗传。对于健康的细胞发育至关重要：分离酶的调节细胞分裂对于人类的生长和繁殖至关重要。在细胞开始分裂之前，要先复制存储在染色体上的遗传信息。完成此过程后，每个染色体均由两个相同的DNA组成，即姐妹染色单体。Cohesin是由几种蛋白质组成的环，它围住每个染色体，并将一对染色单体保持在一起。在准备进行细胞分裂的过程中，这种蛋白就会从染色体臂中去除。但是，只有当染色体中部的Cohesin被分离酶切断后，姐妹染色单体才能完全分离。然后，染色单体迁移到纺锤体两端，在那里它们形成子细胞遗传基础。仅在子细胞不包含遗传缺陷的情况下才能保证细胞健康发育。为了满足此条件，分离酶必须在正确的时间激活。如果姐妹染色单体分离太早，则只能随机分布。然后，产生的子细胞包含错误的染色体并死亡，或者它们会发育成肿瘤细胞。只有严格控制分离酶才能防止这些遗传功能异常。“guardian spirit”抑制姐妹染色单体的过早分离研究人员发现shugoshin蛋白质（日语为“守护神”）具有这种调节功能。 Shugoshin会导致分离酶保持失活，直到合适的Cohesin粘连蛋白分裂时间到来为止。在这一基础上，研究人员成功地解决了一个重要的遗传难题：直到现在，只有蛋白质securin才能抑制分离酶的过早活性。因此，大家相信分离酶仅受securin调节。但是，这种观点与观察到的事实相悖，即使不存在securin，分离酶仍可得到适当调节。最新发表在Nature杂志上的这项研究提供了解释：Shugoshin和securin都可以防止分离酶在错误的时间启动染色体的分离过程。如果蛋白失效，那么即使仅Shugoshin也能调节人细胞中分离酶的活性。“我们正在处理一种在细胞周期中并不罕见的情况：为了使一个至关重要的过程以一种有序的方式进行，自然界已经通过以两种或多种不同方式同时控制它来保护它。这有助于这个过程稳健进行，但也难以研究，因为个体干扰没有明显的影响，”作者表示。

每天，每一时刻，我们都被各种气味所包围着。气味可以带来记忆，或警告我们食物变质了。但是我们的大脑如何能识别这么多不同的气味？ 我们又是如何轻松地解开混合气味的成分？4月10日发表在Science杂志上的一篇文章中，哥伦比亚大学的科学家朝着回答这些问题迈出了重要的一步，而秘密就在鼻子内部。文章作者，哥伦比亚大学生物科学教授Stuart Firestein说，“从垃圾到古龙香水，我们每天遇到的气味包含成百上千种个体气味分子。一杯早晨咖啡可以包含800多种不同类型的气味分子。尽管人们已经做了很多工作来了解鼻子和大脑如何共同识别各种气味的，但是科学家们长期以来还在努力解释这种系统在多种气味混合在一起时，发生的工作原理。”在最新这项研究中，研究团队采用了称为SCAPE显微镜的尖端3D成像方法，监视了小鼠鼻子中成千上万个不同细胞对不同气味以及这些气味的混合物的反应。他们发现，鼻子向大脑发送的有关混合气味的信息不仅仅是其各个部分的总和。鼻子中检测气味的细胞分别具有多种不同的传感器或感受器。例如，人类具有多达400种不同类型的这些受体。对于纯净的单一气味，只有其受体对该气味敏感的细胞才会活跃，向大脑发送一个可以识别为该气味的代码。但是对于更复杂的气味混合物，这个代码将变得越来越复杂。研究人员原本以为由异味混合物激活的细胞相当于将对单个异味的反应加在一起。但结果他们发现，在某些情况下，气味实际上可以关闭细胞对混合物中另一种气味的反应。在其他情况下，第一种气味可能会放大细胞对第二种气味的反应。尽管我们经常感觉到一种气味占主导，以前认为这种处理发生在大脑中。但最新这些结果表明，鼻子内部的这些相互作用会影响发送到大脑的信号。研究小组的数据挑战了传统观点，传统观点认为大脑通过弄清所有单个成分来理解混合气味。而新研究证实了调香师们早已知道的机理：将不同的香气结合在一起可以创造不一样的气味，从本质上说，它成为一种可以提供完全不同的体验的全新香气。文章一作，徐露（Lu Xu，音译）博士说：“我们很高兴发现代码中的这些变化发生在鼻子中，还没有到达大脑之前。这些影响可以帮助我们检测和识别比简单的附加法规所能传达的范围更大的气味和混合物。”为了揭示嗅觉系统的内部工作原理，研究人员采用了SCAPE显微镜，这种显微镜可实时创建活组织高速3D图像。它来回扫描成角度的光线，创建活动中的活细胞和组织的高速3D影像。研究人员检查了动物鼻子内的神经元细胞，这些细胞被荧光标记，当这些细胞被激活时在显微镜下会闪烁。然后，他们将动物的鼻组织暴露于一系列不同的气味组合中。“ SCAPE使我们能够在长时间内同时分析成千上万个单个细胞中任何一个的活性，” 文章另外一位作者李文文（Wenwen Li，音译）博士说，“使用常规显微镜，我们只能在短时间内对薄层中的数百个细胞进行成像。SCAPE可以对完整的3D鼻腔结构中的更多细胞进行成像，而不会损坏组织。这使我们能够追踪每个细胞的反应。”为了处理收集到的大量数据（每个组织样本超过300 GB），该团队构建强大数据处理服务器，并采用了哥伦比亚统计局和西蒙斯基金会开发的算法。近二十年来，气味专家已经知道某些气味会掩盖甚至增强其他气味。通过今天的研究，研究人员发现了这种现象的潜在机制。这一结果表明，气味分子既可以激活受体也可以使受体失活，不是通过使受体过强，而是通过改变细胞对它们的反应方式来掩盖其他气味。这些发现实际上可能非常有用，例如，制造出更好的空气清新剂，阻止任何有害的气味。此外，研究人员还指出，能够改变受体对一种物质的反应方式对于药物开发非常重要。在鼻子上的研究实际上为调节可能与疾病有关的其他细胞类型的反应的可能方法提供了新的启示。

当我们暴露在足够寒冷的环境中或者运动时，我们体内的一小簇棕色脂肪细胞就开始消耗能量。自从科学家们在2009年发现这些有益的脂肪在成年人体内也起作用后，就开始寻找提高棕色脂肪产热，治疗肥胖症、糖尿病和其他代谢疾病的圣杯。Joslin糖尿病中心研究员、哈佛医学院副教授Yu-Hua Tseng团队发现了棕色脂肪生热的一个令人意想不到的新生物途径。Tseng 实验室的博士后 Farnaz Shamsi 说，在小鼠身上的研究表明，在棕色或白色脂肪细胞的前体中激活这条通路，可以提高这些细胞的产热能力，减少脂肪积累脂肪。此前，研究人员已经发现，某些促进棕色脂肪细胞生成的生物信号也会产生无益的白色脂肪。因此，单独提高棕色脂肪活性的目标就成了一个挑战。如今，Tseng团队发现的新路径为这一挑战提供了解决方案。这项研究从一种叫做 UCP1的蛋白质开始，这种蛋白质位于线粒体上。 已知 UCP1是激活棕色脂肪细胞的关键成分。Tseng的研究小组筛选了5000多种哺乳动物蛋白质，以确定促使棕色脂肪前体细胞产生 UCP1的因子。 该筛选鉴定了两种名为 FGF6和 FGF9的蛋白质，这两种蛋白质属于“成纤维细胞生长因子”蛋白质家族，可以帮助调节包括细胞发育和生长在内的多种生物过程。接下来，研究人员尝试在未成熟的小鼠棕色脂肪细胞中增加这两种蛋白的水平，从而增加 UCP1的产生。 科学家们预计这些细胞会开始积累脂肪和其他脂类，并发育成成熟的棕色脂肪细胞。但令人惊讶的是，这并没有发生。“我们却发现了与以往完全不同的诱导UCP1产生的一步步新下游通路，”Shamsi说。他们发现这两种 FGF 蛋白对 UCP1的产生有着相似的作用，但是在小鼠体内会受不同因素驱动——FGF9受冷刺激，而 FGF6受运动刺激。Joslin的科学家们继续分析人类脂肪组织样本时，他们也发现了相同的途径。在这项研究结果中，FGF9和FGFR3 (FGF9和 FGF6都能激活的受体蛋白)的水平与人类棕色和白色脂肪中较高的 UCP1水平有关。 更引人注目的是，FGFR3在人类白色脂肪中的表达与人的体重指数(衡量肥胖的指标)和胰岛素抵抗(可能导致2型糖尿病)呈负相关。“这表明，如果我们能够激活这条通路，我们就有可能使肥胖症、糖尿病和相关代谢疾病患者受益，” Tseng 说。Tseng说，她的团队正在与合作者一起优化 这些FGF蛋白质，从而特异性地诱导UCP1产生。“我们希望我们对棕色脂肪的研究能够抑制肥胖流行，” Tseng 说。 “全球许多实验室都在努力，我们正在接近这一目标。”

厦门大学生科院李勤喜教授团队于2020年3月24日，在Cell Reports杂志发表题为 “c-Src Promotes Tumorigenesis and Tumor Progression by Activating PFKFB3” 的研究论文。该研究深入阐述了原癌基因SRC编码的非受体酪氨酸激酶c-Src在肿瘤葡萄糖代谢重编程中的功能及调控机制。研究团队发现c-Src通过磷酸化PFKFB3 Tyr194位点激活其酶活性。由于PFKFB3能催化F6P生成F-2,6-BP, 而F-2,6-BP是糖酵解的关键酶PFK1的变构激活剂，因此，c-Src通过激活PFKFB3间接激活PFK1，从而使更多的G6P进入糖酵解，相对下调了氧化阶段的戊糖磷酸途径（Oxidative PPP）的流量。糖酵解流量的增强通过上调非氧化阶段的戊糖磷酸途径（Non-oxidative PPP）和丝氨酸从头合成途径促进肿瘤细胞的生物合成。敲除PFKFB3及敲除后回补PFKFB3-Y194F突变体均显著削弱肿瘤细胞的增殖、迁移和成瘤能力；PFKFB3-Y194F敲入小鼠显示糖酵解显著受损，将这些小鼠与APCmin/+小鼠杂交后产生的子代小鼠中，自发性结肠癌的生成能力显著下降；在临床肿瘤样品中PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平与c-Src的活性高度相关。这些研究结果证明c-Src磷酸化PFKFB3 Tyr194在肿瘤发生发展中起重要作用。综上所述，研究团队确定了c-Src通过调控糖酵解的关键调节蛋白PFKFB3增强糖酵解和生物合成以最大程度满足肿瘤细胞增殖需求的新机制，为将PFKFB3作为新的肿瘤治疗靶点及将PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平作为肿瘤预后评估的潜在指标提供了证据。

在丰富多彩的动物世界中，各种不同的社会体系帮助各种动物适应了极其广泛的生态环境。那么这些社会性动物形成社会体系的特性是由基因决定的吗？虽然多年来针对这一问题的研究很多，但至今对社会阶层的遗传决定因子依然知之甚少，并主要局限于社会性昆虫。胎盘哺乳动物的祖先外表与鼩相似，据推测应为独居生活，而现在胎盘哺乳动物中则存在有丰富的社会形态。因此在胎盘哺乳动物形成阶段很可能存在由独居到社会性生活的转变，并且曾受到正选择（即适应性进化）的作用。4月1日，中国著名学术期刊Cell Research 在线发表了中科院上海营养与健康研究所计算生物学重点实验室李海鹏研究组的研究论文“Accelerated evolution of an Lhx2 enhancer shapes mammalian social hierarchies”。文章首次发现了在包括哺乳类和鸟类的羊膜动物中，决定社会阶层形成极为关键的PAS1-Lhx2 体系，揭示了在演化过程中羊膜动物的社会性、社会阶层的形成机制。此项研究开发了一个新的检测正选择方法，全基因组扫描结果显示，正选择作用最显著的区间位于Lhx2 基因上游的非编码区，并被命名为PAS1，长度不到700bp。Lhx2 基因是调控大脑发育的一个关键转录因子。后续的生物信息学分析、表观遗传学分析以及细胞水平、转基因小鼠胚胎、转基因鸡胚等实验均证明，PAS1是Lhx2 基因的一个增强子，并且不同物种来源的PAS1可以差异性调控Lhx2 基因的表达。在敲除增强子PAS1之后，小鼠完全丧失了形成社会阶层的能力，揭示PAS1是形成社会阶层所必须的。PAS1敲除小鼠也是全世界首个因为增强子缺失而导致无社会阶层的小鼠品系。并且PAS1敲入小鼠模型表明，不同的PAS1等位基因可以决定小鼠自身所处的社会阶层（图1），并且突变PAS1可造成社会阶层的反转。因此PAS1-Lhx2 体系对于羊膜动物社会阶层的形成是极为关键的，此项研究首次揭示了社会阶层是如何通过演化出现的。这一研究也从另一个侧面表明正选择理论、遗传学、发育生物学和神经生物学相结合是非常重要的。自从摩根实验室在果蝇中发现Lhx2 以来，作为一个大脑发育关键调控因子，一百多年以来Lhx2 获得了无数的关注。这一研究首次发现Lhx2 具有重要的社会行为和社会阶层决定功能。李海鹏研究组的王玉亭、戴光奕、顾知立和刘国鹏为文章第一作者。该工作得到了中科院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究员、广州大学唐珂教授、上海营养与健康研究所邵振研究员 和魏刚研究员、华东师范大学脑功能基因组学教育部重点实验室潘逸萱副教授、神经生物学研究所徐春研究员、上海市动物园刘群秀，以及其他许多研究组的合作支持。此研究得到了中国科学院B类先导专项“动物复杂性状遗传进化解析”以及国家自然科学基金委员会重大研究计划“微进化过程的多基因作用机制”项目的资助。附：由于胎盘哺乳动物和非胎盘哺乳动物的分歧发生在上亿年前，具体演化过程不得而知。作者根据实验结果推测，在胎盘哺乳动物形成阶段，在PAS1出现一个和社会阶层有关的有利突变，正选择导致一个世代接一个世代，该突变的频率持续增加，直至群体中所有的个体都带有这个突变，正选择过程终止。这类正选择（适应性进化）过程多次重复，从而使得今天的胎盘哺乳动物具有复杂的社会性。针对公众可能误将实验结果过度引申到人类社会的情况，作者特别声明如下：依据PAS1敲除小鼠的实验数据，一个直接推论是PAS1对人类社会也是极其重要的；但因为PAS1在人群中并不存在任何有利突变，所以这一研究不支持“人类社会阶层可以遗传”这一推论。

美国伊利诺伊大学的一项新研究发现，生物学相关力——相当于通过呼吸、运动或发声施加在人体细胞上的力就能激活基因表达蛋白质。“力可以激活基因，不需要中间产物，也不需要细胞质中的酶或信号分子，”领导这项研究的机械科学与工程教授Ning Wang说。“我们还发现了为什么有些基因可以被‘武力’激活，而有些不能。”先前的研究表明，一些基因很容易受到物理操作影响。这篇《Science Advances》首次证明，单靠拉伸细胞就可以影响基因的表达方式。研究人员观察到，拉伸细胞导致基因表达增加的核心是组蛋白。其中一类名为H3的组蛋白在赖氨酸9被甲基化时，似乎阻止了力反应基因的表达。由于H3K9甲基化在细胞核外围最高，大部分不在细胞内部，因此内部的基因对拉伸反应更加敏感。“由于外围H3K9组蛋白高度甲基化，即使有力牵扯，位于细胞核周边的基因也不能被激活，而靠近核中心的基因可以通过拉伸被激活，”Wang说。通过增加或减少H3K9组蛋白甲基化，研究人员可以抑制或促进力反应基因表达。科学家还测试了施力频率是否影响基因表达，他们发现细胞对频率高达10-20赫兹的力反应最灵敏。“人体内的活细胞经历各种频率的力（如呼吸、心跳、行走、跑步、跳跃和唱歌），通常从0.2赫兹到数百赫兹不等，”研究人员写道。“在最高频率下，细胞变坚硬，指导基因转录的酶无法与DNA结合。”从进化角度来看，细胞对力的即时反应是有意义的。“细胞必须能对环境做出快速反应，这样它们才能存活下来。”

蒙特利尔大学的研究人员报告了一类称为PARP抑制剂的抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些明显的差异与PARP抑制剂杀死癌细胞的不同能力有关。这项研究解决了医院使用PARP抑制剂，出现不同有效性这一长期令人困扰的谜题。这一研究发现公布在4月2日Science杂志上。此外，研究人员利用在结构和生化方面的新见解对现有的PARP抑制剂进行了修饰，提高了其杀死癌细胞的能力。该研究的通讯作者John Pascal说：“这种PARP抑制剂分子定制背后的原理也能用于其它疾病，例如在心血管疾病和炎症等适应症中，目前我们也正在评估PARP抑制剂的使用。”PARP抑制剂靶向PARP-1酶。PARP-1是DNA结构断裂的主要反应物，会造成一种长期受到不断监测和修复的基因组损伤形式。PARP-1具有两个主要活性：与DNA断裂结合，并形成一个称为poly(ADP-ribose)的分子。 PARP抑制剂与PARP-1的同一区域结合，阻止PARP-1生成poly(ADP-ribose)，并且该活性干扰PARP-1协助修复DNA损伤。在健康细胞中，PARP-1协助修复DNA缺失是可以接受的；然而，具有重组DNA修复机制的癌细胞，例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，已经变得依赖于PARP-1，会被PARP抑制剂选择性杀死。在这篇文章发布之前，尚不清楚PARP抑制剂是否还会影响PARP-1的第二活性，即与受损DNA结合。在临床上最有效的PARP抑制剂倾向于将PARP-1“捕获”在DNA上，这被认为可以防止癌细胞分裂。文章一作Marie-France Langelier说：“我们发现某些PARP抑制剂实际上降低了PARP-1与受损DNA的相互作用，我们感到非常惊讶。”与其他PARP抑制剂相比，这些PARP抑制剂，比如Veliparib降低了PARP-1与DNA的结合，并且在杀死癌细胞方面效果较差。Veliparib似乎通过减弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的“捕获”过程。这一结果提供了一个谜题的关键线索：通过比较Veliparib与可在DNA上捕获PARP-1的临床PARP抑制剂的结构，作者能够鉴定出结构上的差异，从而解释了抑制剂捕获DNA的能力。研究人员以Veliparib作为起始分子，设计了一种新的PARP抑制剂，该抑制剂确实具有增加PARP-1与DNA相互作用的能力，并且这种新型PARP抑制剂相对于Veliparib具有更大的癌细胞杀伤力。 “很高兴看到生化和结构研究是一致的，并且可以预测我在细胞杀伤试验中观察到的行为。” Langelier继续说道。这项研究的结果也为设计用于治疗其他疾病的PARP抑制剂开辟了新途径。选择用于癌症治疗的PARP抑制剂具有杀死癌细胞的能力，但还有其他用于治疗炎症或心血管疾病的药物，其目的是保存细胞，防止与PARP-1过度活化相关的组织损伤。因此，在这些应用中，定制PARP抑制剂，减少PARP-1在DNA上的捕获的能力可能很重要。John Pascal说：“PARP抑制剂在医学界引起了极大的兴趣，它们为治疗疾病提供了新的前景。我们很高兴PARP-1的结构和生化方法方面的新见解可以指导PARP抑制剂的持续发展。”

德州大学MD安德森癌症中心的研究人员最新研究发现某些癌细胞如何对葡萄糖“上瘾”，这一新发现可能为含有高水平称为溶质载体家族7成员11SLC7A11的氨基酸转运蛋白的癌症提出了新的治疗策略，这些癌症包括肺癌和肾细胞癌。这一研究发现公布在Nature Cell Biology杂志上，由甘博义（音译，Boyi Gan）博士领导完成。甘博士说：“代谢重编程通常使癌细胞高度依赖特定营养素来生存。”“通过药理学手段限制此类营养素的供应，或阻止其摄取或代谢可能会选择性地杀死'成瘾的'癌细胞，而不会影响正常细胞。对癌细胞中营养素依赖性的理解可以为针对癌症疗法中的代谢易感性提供深刻的见解。”癌细胞依靠另一种称为胱氨酸的氨基酸来确保强大的抗氧化防御能力。大多数癌细胞通过SLC7A11转运蛋白获得胱氨酸。胱氨酸一旦进入细胞，就会被转化为一种相关的氨基酸，称为半胱氨酸，然后被用于构建谷胱甘肽，谷胱甘肽是人体中最常见的抗氧化剂，能使癌细胞得以存活。癌细胞“成瘾”背后的化学反应甘博士举出了天冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病的例子，与正常人细胞不同，急性淋巴细胞白血病患者的天冬酰胺酶缺乏产生氨基酸天冬酰胺的能力，必须依靠细胞外来源才能获得天冬酰胺来生存。这种治疗方法会中断天冬酰胺的供应，并确保癌细胞无法获得这种重要氨基酸，从而导致癌细胞死亡。甘博士说：“ SLC7A11在癌症中经常过表达，并且在维持谷胱甘肽水平，减少癌细胞死亡方面具有公认的作用。”“但是，在这项研究中，我们发现积极将胱氨酸导入细胞对癌细胞而言是一项危险的业务。胱氨酸是可溶性最低的氨基酸之一，并且细胞内积累的胱氨酸过多是有毒的。因此，癌细胞被迫迅速转化胱氨酸。因此，具有高水平SLC7A11和高胱氨酸需求的癌细胞变得依赖葡萄糖来生存。”这些发现揭示了与癌细胞中高SLC7A11表达相关的代谢易感性，这指向了相应的治疗策略。研究团队表明，称为葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂会切断葡萄糖的供应，导致细胞内胱氨酸的毒性积聚。这选择性地杀死了SLC7A11高癌细胞并抑制了SLC7A11高肿瘤生长。因此，这项研究建议使用GLUT抑制剂来治疗高表达这种关键氨基酸转运蛋白的肿瘤。

Linterman实验室刚刚发表的研究表明，通过应用免疫学专业知识和一些尖锐湿疣治疗方法，可以为老年小鼠的免疫系统提供帮助，但他们也提醒说现在还不要在家中尝试！小鼠和人类的免疫系统显示出类似的年龄依赖性变化，因此这一发现也为轻松提高老年人群疫苗接种反应的稳定性带来了希望。随着年龄的增长，免疫系统的功能下降，使我们更容易受到感染，并且使我们在接种疫苗后无法产生保护性免疫。通过了解导致老年患者不良反应的细胞和分子机制，Linterman实验室的研究人员将现有治疗方法重新定位，并证明这种方法可有效克服与年龄相关的疾病。疫苗通过产生能够阻断病原体感染机体的抗体来发挥作用。抗体分泌细胞在感染或接种后形成生发中心，这是免疫反应的中心。随着年龄的增长，生发中心反应的程度和质量下降。这项研究发表在eLife杂志上。该研究所免疫学研究小组负责人Michelle Linterman博士说：“目前冠状病毒大流行表明，我们家庭和社区的年长成员更容易感染传染病，发病率和死亡率高。因此，我们必须了解老年人的免疫系统如何工作，并探索我们如何能够增强他们对疫苗的免疫反应。”称为T卵泡辅助细胞的免疫细胞对于生发中心反应至关重要。在这项研究中，研究小组利用小鼠和人体细胞研究了为什么卵泡辅助细胞的数量会随着年龄的增长而下降，以及是否有办法在接种疫苗后增强它们。“生发中心反应是一个高度协作的过程，需要多种细胞类型在正确的位置和正确的时间相互作用。因此，我们认为在老年人体内观察到的较差的生发中心反应也许可以用一种或多种细胞类型的缺陷进行解释。”研究人员发现，较大的小鼠和人类在接种疫苗后形成的T卵泡辅助细胞较少，这与较差的生发中心反应和抗体反应有关。通过对疫苗接种后生发中心发生的细胞和分子事件的了解，研究人员发现，年龄较大的小鼠和人们的T卵泡辅助细胞受其免疫系统刺激相互作用较少。研究指出，通过在免疫部位使用咪喹莫特（目前用于治疗人类的尖锐湿疣）来增加刺激性细胞的数量，能够恢复老年小鼠的T卵泡辅助细胞的形成，并逆转另一个免疫细胞类型（树突状细胞）中的缺陷。令人鼓舞的是，这表明衰老过程中T滤泡辅助细胞形成中与年龄相关的缺陷并非不可逆转，可以通过治疗克服。要全面了解和评估这种方法是否可以作为对人体的干预措施，还需要对生发中心反应为何随年龄而变化的原因进行更多研究，以及应采取哪些措施来克服这一问题。一旦找到，我们就有可能建立起将这些知识纳入老年人新疫苗配方的临床试验。

CRISPR靶向特异性是由两部分决定的，一部分是RNA嵌合体和靶DNA之间的碱基配对，另一部分是Cas9蛋白和一个短DNA序列，这个短的 DNA序列通常在靶DNA的3'末端发现，被称为间隔序列前体临近基序（protospacer adjacent motif，PAM），它存在于病毒DNA中，但不存在于细菌DNA中，有助于防止细菌DNA被自身的免疫系统（CRISPR）切割。PAM序列在我们的DNA中也很常见，因此CRISPR-Cas9已被用于编辑人类基因组，但是有一定的限制性，不接近PAM的基因不能作为靶点。没有一个相邻、可识别的PAM序列，Cas酶将无法识别或成功附着并切割所需的DNA片段。包括经典的化脓性链球菌Cas9的变体（SpCas9）在内不同的Cas酶可识别不同的PAM序列，但基因组的大部分仍然无法设靶编辑或更容易产生脱靶突变。例如，SpCas9和SaCas9（来自金黄色葡萄球菌）所识别的PAM序列多含鸟嘌呤/胞嘧啶（G/C-rich），因此利用已报导的碱基编辑系统无法在腺嘌呤/胸腺嘧啶富集（A/T-rich）区域进行精准碱基编辑操作。特别是最常用的SpCas9酶需要GG PAM序列进行识别，以至于其作用限制仅为基因组的9.9％，靶向区域十分局限。为了克服这个障碍，过去麻省理工大学（MIT）的研究小组曾开发过一种名为SPAMALOT（Search for PAMs by Alignment of Targets）的分析软件（通过目标队列来搜索PAM），对细菌基因组进行生物信息学搜索，以寻找是否存在任何具有限制性较低的PAM的Cas9样酶序列。然后，从生物信息学搜索中创建出最佳匹配的合成版本，并评估它们在CRISPR系统中的效用。但如果一个感兴趣的基因组区域碰巧没有合适的PAM，工程师就得求助另一种Cas酶。现在，哈佛医学院的生化学家Benjamin P. Kleinstiver博士领导的研究小组设计了不需要特定PAM就能结合和切割DNA的Cas9蛋白变体，命名为SpG和SpRY，能够对绝大多数人类基因组进行不受限打靶，并具有单碱基对精度，从而纠正心脏病、II型糖尿病、骨质疏松症和慢性疼痛等疾病的相关突变。3月26日，科学家们在《Science》杂志发表了这篇具有重要意义的文章。Kleinstiver博士团队用新方法纠正了过去位于“不可编辑”基因组区域的人类疾病相关突变。“这些工程蛋白可以更自由地靶向过去不可接近的基因组区域，”Kleinstiver说。“通过几乎完全放宽Cas酶对PAM的识别要求，基因编辑的应用被极大地拓展了。最令人兴奋的意义是，从DNA编辑角度来看，全部基因组都可‘治疗’了！”“虽然未来需要更精确地阐明SpG和SpRY的氨基酸替换的分子作用，我们推测SpRY通过去除典型的碱基特异性相互作用，置换PAM DNA以促进相互作用来达到其扩大靶向的范围，”作者指出。“在PAM主沟中，通过添加新的非特异性蛋白质：DNA接触进行能量补偿。更实际的是，当考虑用哪种酶进行需要打靶活性的实验时，我们建议用野生型SpCas9用于承载NGG PAMs的站点，用SpG用于 NGH PAMs，用SpRY编辑剩余的NHN PAMs。”

蚊虫是疟疾、登革热等多种疾病的传播媒介。蚊虫控制是阻断蚊媒传染病的重要措施。有别于细菌和病毒等杀虫微生物需要通过消化道侵染昆虫，杀虫真菌以穿透体壁的入侵方式感染昆虫，能够更高效地杀死抗药性蚊虫，显著降低蚊媒疾病的传播，具有环境友好、持续控制、不易产生抗性的特点，因而在蚊虫生物防治和阻断疾病传播上具有巨大的优势，被认为是最有潜力的下一代生物杀蚊剂之一。在入侵寄主体壁的过程中，杀虫真菌产生一种重要的特殊侵染结构——附着胞，附着胞通过分化成侵染钉以及分泌一系列降解昆虫体壁的胞外酶等方式来穿透体壁。因此，附着胞的分化形成对于真菌成功侵染寄主蚊虫至关重要。然而，人们对附着胞分化形成的调控机制知之甚少。中国科学院分子植物科学卓越创新中心昆虫发育与进化生物学重点实验室王四宝研究组与中国科学院上海营养与健康研究所魏刚研究组合作在国际学术期刊《科学进展》(Science Advances)上在线发表了题为Coordinated regulation of infection-related morphogenesis by the KMT2-Cre1-Hyd4 regulatory pathway to facilitate fungal infection 的研究论文。该研究揭示了杀虫真菌通过表观遗传KMT2-Cre1-Hyd4通路调控真菌侵染结构——附着胞的发育分化和杀蚊毒力的分子机制。这项研究基于前期真菌与蚊虫互作过程中的基因表达谱分析（Science China Life Sciences, 2017），鉴定到一个在绿僵菌早期侵染蚊虫体壁时特异上调表达的表观遗传调控因子——组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因kmt2。研究表明KMT2催化组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化（H3K4me3）修饰，在真菌侵染蚊虫体壁阶段发挥重要的调控作用。敲除kmt2基因显著减少真菌附着胞的形成，并显著降低杀蚊毒力。转录组测序（RNA-seq）研究发现，经昆虫体壁诱导后，依赖于MrKMT2的差异表达基因主要参与脂类、碳水化合物的代谢和转运。利用染色质免疫共沉淀结合二代测序（ChIP-seq）技术，分析H3K4me3在野生型（WT）和敲除菌株（ΔMrkmt2）中的染色质分布情况，发现KMT2介导的H3K4me3修饰主要与基因转录激活相关。研究人员通过对WT和突变体在体壁诱导条件下的ChIP-seq和RNA-seq的关联分析，结合遗传学验证和表型测定，发现受昆虫体壁诱导表达的KMT2通过将H3K4me3标记富集于转录因子Cre1基因位点染色质区域进而转录激活cre1的表达，上调表达的Cre1再通过转录激活疏水蛋白基因hyd4来调控真菌附着胞的分化形成，从而完整地揭示了由KMT2-Cre1-Hyd4协同调控附着胞发育分化的表观遗传学机制和调控通路。该研究深入揭示了杀虫真菌附着胞分化的分子调控机制，不仅为虫生真菌与寄主昆虫相互作用提供新机制，而且为高效杀蚊真菌遗传改良提供新的靶点和改造策略。

放射状胶质细胞是大脑发育最为关键的一种神经前体细胞，分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。所有动物细胞都有中心体，通常位于细胞核附近的细胞质中。然而中心体在放射状胶质细胞内的定位十分独特，位于远离细胞核的顶端细胞膜上，即脑室腔的表面上。这种独特的亚细胞特征已被发现数十年，但其成因及功能一直令人困惑。清华大学生命科学学院、IDG-麦戈文脑科学研究院时松海教授和结构生物学高精尖创新中心史航研究员课题组线发表了题为“中心体的锚定调控神经前体细胞特性和大脑皮层的形成”（Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation）的研究论文，首次揭示了中心体调控哺乳动物大脑皮层神经前体细胞机械特性和分裂能力，进而影响大脑皮层的大小和折叠的崭新机制。这一发现公布在Nature杂志上。时松海教授和史航研究员课题组采用基于透射电镜成像的连续超薄切片技术，首次观察到了放射状胶质细胞内的中心体是通过附着在母体中心粒上的远端附属物（distal appendages）锚定在顶端细胞膜上的（图1）。为了探索其分子调控机制和生理功能，研究人员在大脑皮层放射状胶质细胞内特异性地去除了远端附属物的重要构成蛋白CEP83，使得远端附属物无法形成，从而阻止中心体与细胞膜的连接。结果发现，去除CEP83蛋白后，母体中心粒上不再形成远端附属物，中心体和顶端膜发生了微小的错位，不再锚定在顶端膜上。进一步研究表明，中心体这一不足1微米的位移，不是通过影响初级纤毛的形成，而是破坏了顶端膜上特有的环状微管结构，导致顶端膜被拉伸、变硬。这一物理特性的改变引起了放射状胶质细胞内机械敏感信号通路相关的YAP蛋白（Yes-associated protein）的过度激活，从而导致了放射状胶质细胞前期的过度扩增以及之后中间前体细胞的增多，最终使得大脑皮层神经细胞显著增加，体积扩大，并引发异常折叠。该研究解决了长期以来关于放射状胶质细胞内中心体特殊定位原因和作用的谜题，为研究神经前体细胞行为和皮层发育调控提供了全新的角度。另外，中心体相关的许多突变都和小头症（microcephaly）紧密相关，然而该研究首次揭示了中心体蛋白突变导致大头症的机制。更重要的是，人类CEP83双等位基因突变会导致脑室体积增大，智力障碍和小儿肾消耗症，该研究为揭示人皮层形态和智力异常提供了重要线索。 

3月24日《Cell Reports》杂志上发表了一张图——人舌头表面的微生物群落——舌头上的细菌绝不是随机堆积的，它们其实有着非常复杂、高度结构化的空间组织。用文章作者，哈佛大学牙科医学院Gary Borisy的话说：它们更像是我们的身体器官。人类口腔微生物群是一个复杂的生态系统。口腔内微生物群落的空间组织受多种因素的影响：包括温度、湿度、唾液流量、pH值、氧气以及擦伤或口腔卫生等干扰的频率。此外，微生物通过充当代谢物、营养物质和抑制剂（如过氧化氢和抗菌肽）的来源和接收器来影响它们的邻居。占据空间，微生物可在物理上排斥或结合其他微生物。在现代微生物生态学领域，空间格局的研究相对较少。在临床领域，无论传统医学还是现代医学都讲究望闻问切，舌头被用来判断各种疾病的历史可追溯到公元前3-5世纪，东汉末年著名医学家张仲景建立“舌苔”概念，奠定了舌诊作为辩证论治的基础。海洋生物实验室的微生物生态学家Jessica Mark Welch 也赞同舌苔影响或反映人体健康/疾病的观点。“医生常说的第一句话便是‘伸出舌头’，舌头蕴藏着大量微生物，它是医学的传统参考点之一。”谁是下一个张仲景，帮助我们了解这些社群是如何工作？在新研究中，研究人员使用了Borisy实验室开发的组合标记和光谱成像-荧光原位杂交（CLASI-FISH）技术，这项技术包括用多个荧光团标记给定类型的微生物，极大地扩展了单一视野下同时识别和定位的不同种类微生物的数量。Borisy说：“我们的研究是新颖的，因为以前没有人能够以区分所有不同细菌的方式来观察舌头上的生物膜，可视化它们如何排列自己。以前大多数关于细菌群落的研究仅基于DNA测序，但是要获得DNA序列，你首先得研磨样本提取DNA，这会破坏所有神奇的空间结构。利用我们的CLASI-FISH技术成像，我们可以在保留空间结构的同时识别细菌。”研究人员先取得了21名健康人舌头上主要细菌种类的测序数据，在测序分析指导下，通过CLASI-FISH以主要的属和备选物种为目标，获得了微生物群结构的全面视图：包括游离细菌、与宿主上皮细胞结合的细菌和组织成复合体的细菌——结构复杂的多层生物膜。研究人员发现17个细菌属在舌头上很丰富，80%以上的人都有。群落结构呈斑块状，由单一类群控制的空间定位域组成。尽管它们的形状不同，但它们通常都有几十到几百微米长，有一个上皮细胞核心和一个清晰的边缘。所有受试者的舌头都有由放线菌、罗氏菌和链球菌三个属组成的复合体。放线菌经常位于核心附近，而罗氏菌则经常出现在朝向复合体外部的大斑块中。链球菌在最外部形成一层薄皮，在内部也形成静脉或斑块。这项研究结果展示了我们舌头上的结构微生物群落模型。首先，细菌细胞单独或成群地附着在舌头表面的上皮上。在种群生长过程中，不同的类群相互推动，在支持其生理需要的微环境中迅速繁殖。这种差异性生长导致在更大、更成熟的结构中观察到斑块镶嵌组织。这些图像还显示，一些能够还原硝酸盐的类群——放线菌、奈瑟菌、罗氏菌和韦荣球菌——在舌复合体中很突出。这强化了一种推断，即人类舌头表面的小突起是为了促进细菌的生长，这些细菌将唾液中的硝酸盐转化为亚硝酸盐，因为细菌的人类宿主基因不能编码亚硝酸盐。

高盐饮食不仅对人的血压有害，而且对免疫系统也有害。这是波恩大学医院领导下的一项最新研究的结论。这篇发表在Science Translational Medicine杂志上的文章发现喂食高盐饮食的小鼠患有更严重的细菌感染。每天额外摄入六克盐的人类志愿者也表现出明显的免疫缺陷。这个量对应于两顿快餐的盐含量。根据世界卫生组织（WHO）的建议，每天五克盐，这是成年人应摄入的最大盐量。它大约相当于一茶匙的量。然而实际上，许多人大大超过了这个限制。文章作者，波恩大学实验免疫研究所的Christian Kurts博士解释说，“我们首次证明过量摄入盐分，也会显著削弱免疫系统的重要组成部分”。这一发现出乎意料，因为之前有一些研究指向相反的方向。例如，食用高盐饮食的实验动物中某些皮肤寄生虫的感染可以更快地治愈：巨噬细胞在有盐的情况下特别活跃，因此一些医师认为氯化钠具有一般的免疫增强作用。文章另外一位作者Katarzyna Jobin说：“我们的结果表明这种看法是不准确的。”造成这种情况的原因有两个：首先，人体使血液和各个器官中的盐分浓度保持基本恒定。否则，重要的生物学过程将受到损害。唯一的主要例外是皮肤：它起着人体盐分库的作用。这就是为什么额外摄入氯化钠对某些皮肤疾病如此有效的原因。但是，身体的其他部分没有这种作用，它们的盐分被肾脏过滤掉并排泄到尿液中。这就是第二种机制起作用的地方：肾脏具有激活钠盐排泄功能的氯化钠传感器。然而，这种传感器还会引起所谓的糖皮质激素在体内积聚。这反过来又抑制了粒细胞的功能，粒细胞是血液中最常见的免疫细胞类型。粒细胞像巨噬细胞一样，是清除细胞的重要细胞。但是，它们不攻击寄生虫，而主要攻击细菌。作者解释说：“我们能够在患有李斯特菌感染的小鼠中证明这一点。” “我们以前让它们摄入高盐饮食，在这些动物的脾脏和肝脏中，我们计算出致病性病原体数量会达到100到1000倍。”李斯特菌是细菌，例如在受污染的食物中发现，会引起发烧，呕吐和败血症。喂高盐饮食的实验小鼠泌尿道感染的愈合也要慢得多。氯化钠似乎也对人体免疫系统有负面影响。作者说：“我们检查了志愿者，他们除了每天摄入六克盐以外还多摄入了六克盐。” “这大约是两顿快餐中所含的数量，即两个汉堡和两份炸薯条。”一周后，科学家从他们体内抽血并检查了粒细胞。在测试对象开始进食高盐饮食后，免疫细胞对细菌的抵抗力要差得多。在人类志愿者中，过多的盐摄入也会导致糖皮质激素水平升高。抑制免疫系统就不足为奇了：最著名的糖皮质激素：可的松传统上用于抑制炎症。 “只有通过对整个有机体的调查，我们才能发现导致盐摄入量增加导致这种免疫缺陷的复杂控制回路，” Kurts强调说， “因此，我们的工作也说明了纯细胞培养实验的局限性。” 

干细胞，能演变为多种特定的组织，并越来越多地用于临床应用，如替代骨或软骨。癌组织中也有干细胞，参与癌症的发展和转移。神经是调节干细胞生理和再生过程的基础。然而，对于再生组织和癌症中干细胞与神经元之间的相互作用现在还知之甚少。组织再生中干细胞类型的比较由苏黎世大学口腔生物学研究所教授Thimios Mitsiadis领导的一个研究小组现在发表了两项研究，第一项研究比较了神经细胞与两种不同的人类干细胞的相互作用，这两种干细胞分别是牙髓干细胞和骨髓干细胞。两者都能分化为骨、软骨和脂肪细胞等多种细胞类型。人骨髓干细胞是从骨骼中分离出来的，是骨再生的来源。拔下来的牙齿是牙髓干细胞的来源，牙髓干细胞是一种很有前途的替代物。干细胞与神经支配研究人员利用“芯片类器官”技术，即依靠模仿人体器官和组织基本功能的小型3D芯片装置，证明这两种类型的干细胞都能促进神经元生长。牙髓干细胞比骨髓干细胞产生了更好的结果：它们诱导出了更多的延长神经元，形成密集的神经元网络，并与神经建立密切的联系。“牙髓干细胞产生特定的分子，这些分子是神经元生长和吸引神经元的基础。因此，干细胞能被丰富的神经支配，”Mitsiadis说。这种延伸网络形成和大量接触表明，牙齿干细胞与面部神经建立了功能性联系。“因此，这些干细胞代表了两种有趣的功能，1再生功能，2使神经均匀地分布在面部组织。”文章的共同作者Pierfrancesco Pagella说。癌干细胞也能招募神经元在第二项研究中，研究人员检测了神经与口腔侵袭性肿瘤成釉细胞瘤中的癌干细胞之间的相互作用。他们首先证明成釉细胞瘤具有干细胞特性，并受面部神经元刺激活动。当成釉细胞瘤细胞被分离放置在“芯片类器官”装置中时，它们不仅保留了干细胞的特性，而且吸引了神经并与神经建立了联系。“看来神经是肿瘤干细胞生存和行使功能的基础，”Pagella解释说。“这些结果为癌症治疗创造了新可能——用药物改变神经元和癌症干细胞之间的通讯。我们希望为癌症的有效治疗开辟长远的道路。”Mitsiadis补充说。“先进的分子和成像工具以及芯片类器官技术的结合，为揭示神经元的隐藏功能及其在健康和病理条件下与各种干细胞类型的相互作用提供了有利的条件。”

哺乳动物都有快速眼动和非快速眼动（REM/NREM）两种睡眠模式。脑干和下丘脑被认为是睡眠的重要调节器。更细节的机制还不完全清楚。已知位于脑干亚区的下外侧被盖核（sublaterodorsal tegmental nucleus，SubLDT）能调节REM和NREM，于是筑波大学的研究人员试图在这里挖掘促进NREM睡眠的神经元，根据他们在《Current Biology》发表的最新研究，一种产生神经降压素的神经元参与NREM睡眠调节。“用微阵列分析测量小鼠SubLDT中几个基因的表达水平，”文章通讯作者Yu Hayashi副教授说。“SubLDT神经元的一个子集高选择性地表达Nts基因，该基因编码神经肽‘神经降压素’。人工激活这些SubLDT神经元能够促进NREM睡眠。”NREM促睡眠神经元在三种脑干结构中都有，这些结构（三叉神经中脑核、中脑导水管周围灰质和前庭内侧核）以前没有被证实参与睡眠调节。这些区域都表达Nts，直接给予小鼠神经降压素也能诱发NREM睡眠样脑活动。这项发现不仅提供了脑干参与促进NREM睡眠的直接证据，还强调了神经降压素的关键作用。更有意思的是“Nts表达神经元是否有助于睡眠和其他已知的神经降压素信号功能之间的调节。由于Nts表达神经元的反应因时间不同而不同，所以我们也打算研究昼夜节律对这些神经元的影响，”第一作者Mitsuaki Kashiwagi说。更广义的是，这些结果可以告诉我们哺乳动物复杂睡眠结构的进化。未来也许会试着研究不会经历REM和NREM睡眠的脊椎动物是否也有类似的Nts表达神经元。

G蛋白偶联受体（GPCRs）在细胞信号转导中起重要作用，也是许多疾病的重要治疗靶点。GPCRs与细胞外激动剂结合后，通过招募不同的G蛋白（Gs、Gi、Gq等）介导多种生理功能，从而刺激多种信号传导途径。GPCR与特异性G蛋白的选择性偶联对受体的生物学作用至关重要。到目前为止，决定单个GPCR如何识别不同G蛋白亚型的分子细节仍不清楚，从而限制了对GPCR信号转导机制的理解。3月20日发表在《Science》杂志上的一篇文章，来自中国科学院上海药物研究所吴蓓丽和赵强领导的小组，中国科学院生物物理研究所孙飞领导的小组，莫纳什大学Denise Wootten领导的小组，用低温电子显微镜（cryo-EM）测定了人胰高血糖素受体（GCGR）与其同源激动剂胰高血糖素（glucagon）及其不同类别G蛋白（Gs或Gi）复合物的两种结构。这些结构首次提供了GPCR与不同G蛋白亚型相互作用的详细分子图，意外地揭示了许多控制G蛋白特异性的分子特征，从而大大加深了对GPCR信号机制的理解。GCGR是B型GPCR家族的一员，通过触发肝脏中葡萄糖的释放对葡萄糖稳态至关重要，使其成为2型糖尿病和肥胖症的潜在药物靶点。尽管GCGR通过Gs信号传导发挥其典型的生理作用，但它也可以与其他G蛋白如Gi和Gq结合。2017年和2018年，中国科学院上海药物研究所的科学家确定了全长GCGR与负变构调节剂或部分肽激动剂结合的晶体结构，为B类GPCRs的信号识别和调制提供了见解。这一次，科学家们通过解决GCGR与两种具有相反生物活性的转导蛋白结合的复杂结构，取得了进一步的进展。本研究为多效GPCR-G蛋白偶联和G蛋白特异性的研究提供了有价值的见解。值得注意的是，它揭示了GCGR的第六跨膜螺旋（helix VI）在两个G蛋白结合的GCGR结构中采用类似的向外移动，形成一个共同的结合腔来容纳Gs和Gi。这与基于先前确定的GPCR-G蛋白复合物结构的假设相反，该假设认为helix VI的位置差异是Gs和Gi耦合特异性的主要判别因子。在GCGR-G蛋白复合物结构中观察到的共同G蛋白结合囊与GCGR的信号多聚性相一致，并允许激活各种途径的最大效率。尽管GCGR通过共同的囊袋与两种G蛋白偶联，但其作用模式不同，这就解释了G蛋白的特异性。GCGR与Gs之间的相互作用界面比Gi大得多，因而Gs与受体的结合亲和力较高。这为GCGR与Gs的优先耦合提供了结构基础。基于GCGR-Gs和GCGR-Gi复合物的结构，科学家们利用诱变、G蛋白活化和细胞信号转导等技术进行了广泛的功能研究，探讨了受体-G蛋白结合界面关键残基在Gs和Gi活化中的作用。结果表明，受体胞内环和残基侧链的构象差异足以指导G蛋白的选择性。受体的第二个胞内环（ICL2）和helix VII/VIII连接的相互作用在Gs偶联中起着关键作用，而另外两个胞内环（ICL1和ICL3）和受体疏水性胞内结合腔对Gi识别更为重要。这些发现扩展了对GPCR激活、多效性偶联和G蛋白特异性的认识，为药物的发现提供了新的机会，通过设计有偏见的配体来选择性地阻断一个特定的信号通路，从而减少副作用。

N6-甲基腺嘌呤（6mdA）是细菌中广泛存在的DNA修饰，不过自2016年以来，发表在《Nature》、《Cell》等杂志上的多项研究证实，6mdA也存在于哺乳动物中，如小鼠胚胎干细胞、人类神经胶质瘤细胞。然而，现在事情又有了反转。瑞典林雪平大学的研究人员近日在《Science Advances》杂志上发文称，之前那些表明6mdA存在于哺乳动物细胞中的研究很可能是污染了，而目前没有足够的证据表明这种修饰存在于哺乳动物中。传统的观点认为，5-甲基胞嘧啶（5mC）修饰是哺乳动物中唯一的甲基化形式。不过，2016年发表的一篇论文改写了这一理论，表明细菌中常见的6mdA修饰也存在于小鼠胚胎干细胞中。不过，其他几项研究却没有在小鼠胚胎干细胞中发现6mdA的存在。一时间，哺乳动物基因组中6mdA的研究迷雾重重。之前的研究表明，6mdA在哺乳动物细胞谱系特化中具有潜在作用。为了进一步阐明其作用，研究人员在体外将人幼稚辅助性T细胞（NTH）分化成辅助性T细胞亚群。然而，与之前的研究相反，他们发现TH分化过程中6mdA的丰度并没有发生变化，并观察到分化T细胞中的6mdA水平与未甲基化的全基因组扩增DNA相同，这表明6mdA不存在于T细胞中。他们还从6个人类细胞系中分离出DNA并分析6mdA水平，发现2个细胞系的6mdA水平高于背景噪声。出乎意料的是，这两个293T细胞系培养物却具有不同的6mdA水平，表明研究人员观察到的6mdA信号并非细胞本身所固有。之后，他们进一步分析发现，这两个6mdA水平升高的细胞系被支原体污染，而支原体这种细菌本身富含6mdA修饰。当他们用支原体抗生素Plasmocin处理细胞系后，6mdA的信号降低至全基因组扩增（WGA）阴性对照的水平。通讯作者Colm Nestor表示：“我们意识到，这些技术检测到的‘6mdA信号’只是噪声。不过，由于一些复杂的技术问题，几种方法中的背景噪声不是随机的，而似乎是真实信号。”研究人员分析了以往通过DNA免疫沉淀测序、质谱和单分子实时测序检测哺乳动物细胞中6mdA的实验结果。他们发现，每种方法都存在局限性或缺陷，使得表观遗传标记的假阳性结果很高，这似乎印证了瑞典研究人员提出的6mdA不存在。作者在文中写道：“我们表明，RNA和细菌污染、抗体交叉反应性及其他技术限制已经导致人们一而再地错误鉴定出哺乳动物DNA中的6mdA。”他们认为，在评估哺乳动物的6mdA水平时，细胞污染已成为一个特别复杂的问题，尤其是支原体。“随着DNA和RNA修饰家族的不断扩大，未知修饰的丰度会越来越低，那么即使采用多种互补方法，也仍然存在错误鉴定的可能性。我们建议使用经过修饰和未经修饰的DNA标准品，作为今后研究罕见DNA修饰的最低标准，并在使用前全面验证抗体特异性。”Nestor补充说，研究人员在研究罕见的现象时必须谨慎选择检测方法，并思考他们测量的东西是否真正存在。“现在，我们可以毫无疑问地说，6mdA并不存在于哺乳动物中，”他说。“如果人们停止研究根本不存在的东西，那么可节省大量时间和成本，同时也避免了失望

英国MRC伦敦医学科学研究所领导的一项新研究表明，富含糖类的饮食对健康的负面影响与肥胖无关。研究人员发现，喂食富含糖的饮食的果蝇存活时间会缩短，但并不是由于出现糖尿病样代谢问题引起的，相反，研究表明过量糖分引起的早期死亡与天然废物尿酸的积累有关。这一发现公布在Cell Metabolism杂志上。我们都知道摄入过多的糖是不健康的。它增加了我们发生代谢性疾病（例如肥胖症和糖尿病）的风险，并且可能使我们的预期寿命缩短。人们普遍认为寿命的缩短是由代谢缺陷引起的，但这项对果蝇的新研究表明并非如此。该研究的主要研究人员Helena Cochemé博士说：“就像人类一样，高糖饮食的果蝇表现出许多新陈代谢疾病的特征。例如，它们变得对脂肪和胰岛素产生抵抗力。众所周知，肥胖和糖尿病会增加人类的死亡率，因此人们一直认为，这就是过量糖对果蝇生存造成的损害”。但是，糖也像盐一样，会引起脱水。实际上，口渴是高血糖和糖尿病的早期症状。 Cochemé博士说：“水对我们的健康至关重要，但是在代谢研究中水的重要性常常被忽略。我们惊讶的发现，喂食高糖饮食的果蝇如果仅仅增加水的来源，就不会出现寿命缩短的现象，但是它们仍然会表现出与高饮食糖有关的典型的代谢缺陷”。基于这种水效应，研究小组决定重点研究肾系统。他们发现量的饮食糖会导致果蝇积聚称为尿酸的分子。尿酸是嘌呤分解的最终产物，嘌呤是我们DNA的重要组成部分。但是尿酸也容易结晶，在飞行中会产生肾结石。研究人员可以通过用饮用水稀释结石的形成，或通过用药物阻止尿酸的生成来预防结石。反过来，这可以防止因富含糖的饮食而导致的生存期缩短。那么，这是否意味着只要我们喝大量的水，我们就可以吃所有想要吃的含糖食品？Cocheme博士说：“不幸的是，当我们给食糖的果蝇加多饮用水时，它们的寿命可能更长，但它们仍然不健康。例如，在人类中，肥胖会增加患心脏病的风险。但是我们的研究这表明嘌呤途径的破坏是高糖喂养果蝇存活的限制因素。这意味着糖过早死亡不一定是肥胖症本身的直接后果。”为了了解饮食糖对人体健康的影响，德国基尔大学的研究人员探讨了饮食对健康志愿者的影响。这项研究的另外一位作者Christoph Kaleta说：“让人惊讶的是，就像果蝇一样，我们发现人类饮食中的糖摄入与肾脏功能恶化，以及血液中嘌呤水平升高有关。”尿酸的积累是人类肾结石以及痛风（一种炎症性关节炎的形式）的直接已知原因。尿酸水平也会随着年龄的增长而增加，并且可以预测诸如糖尿病等代谢性疾病的发作。Cochemé博士总结道：“探索这一发现如何转化到人体，以及嘌呤途径是否也有助于调节人类的生存，将是非常有趣的。” “有大量证据表明，我们吃的食物会影响我们的预期寿命和与年龄有关的疾病的风险。通过研究嘌呤途径，我们的团队希望找到促进健康的新治疗策略。”

最近来自日本的一组研究人员发现，精神病可能是由于大脑深处的特殊神经细胞问题，以及某种学习行为引起的。研究人员希望这能为精神病或精神分裂症患者的妄想症提供新的见解，以期找到帮助他们的方法。这一发现公布在3月18日的Nature杂志上。精神病是一种历史悠久的心理疾病。早在公元前4世纪就在希波克拉底的医学著作中描述过，患者出现幻觉，妄想和精神错乱的精神状态对他们的心灵构成了生存威胁。由国际神经智能研究中心（IRCN）和东京大学医学研究生院等处的研究人员组成的团队最近提出，精神病可能是由于大脑深部区域，也就是在称为腹侧纹状体，与辨别学习（discrimination learning）有关的区域中出现了神经信号缺陷。在Sho Yagishita和Kauo Kasai教授的带领下，研究人员分析了小鼠预测其环境中未来奖励的方式，这种行为被称为奖励学习，人类和其他哺乳动物也有这种行为。奖励学习涉及将化学信使多巴胺释放到大脑中称为多巴胺D1受体（D1R）的受体蛋白上，发出预期奖励的信号。具体来说，研究团队搜索了第二个多巴胺信号，该信号仅在预期的奖励未能兑现时出现，也就是奖励落空（reward omission）。研究人员怀疑这种奖励落空的信号存在于大脑腹侧纹状体区域的神经元中，该神经元包含与D1R对应的多巴胺D2受体（D2R）。巧合的是，D2R是迄今为止几乎所有抗精神病药物的主要大脑受体。研究小组表明，奖赏落空会触发这些神经元中的信号下降，即多巴胺水平下降，持续时间不到一秒钟。这些下降似乎有助于辨别学习的过程，其中包括所有动物（包括人类）如何判断先前学到的奖惩。为了探究它们之间的联系，研究人员首次使用先进的光遗传学技术，人为地增加或减少了信号，并测量了它们对小鼠如何评估奖励的影响。光遗传学是一种通过精细控制的激光激活人工光敏蛋白，开启或关闭神经元活动的方法。Yagishita说：“我们最初观察到这会导致某些突触结构（称为棘突）在D2R神经元内扩展并发送信号。” “我们经过了多年的探索，然后才发现辨别学习是一种认知过程，可以改善多巴胺浸泡后的奖励学习。”为了建立与精神病的联系，研究人员采用了一种著名的精神病诱导药物：甲基苯丙胺，发现辨别学习和多巴胺药敏都受到损害。结果，即使在没有奖赏的情况下，小鼠也表现出夸张的行为和多巴胺反应，就像人类精神病一样。因此研究人员可以使用能阻止D2R活性的抗精神病化合物来预防这些缺陷。Yagishita说：“如果D2R信号和辨别学习受损，受试者可能无法为其环境中的物体或人赋予适当的意义，他们的恐惧或不安全感可能会填补空白。” “例如，迫害妄想是由于错误地将恶意意图分配给没有威胁的陌生人。”作者认为，这些发现为精神病打开了一个以前未知的窗口。他们的数据表明，抗精神病药D2R可以通过特异性地恢复多巴胺的浸润并将学习的辨别能力恢复到正常水平，来逆转精神病诱发剂的作用。他们的假设是，歧视性学习障碍会导致无法准确预测环境，从而导致明显的精神病或精神分裂症症状。Kasai评论说：“大脑似乎具有幻想或妄想思维的内在能力，但内置的控件（例如D2R歧视学习）可帮助我们纠正错误的判断。” “我们的研究提出了这样的可能性：当这些纠正控制失效时，我们可能会失去与现实的联系，并可能进入病理性的螺旋式下降。”展望未来，Kasai总结道：“我们希望建立一种通用的学习模型，用来适应临床认知障碍，这也可以为下一代AI（人工智能）带来新的规则。”

有个令人费解的现象，失眠或者睡眠障碍往往是神经退行性疾病的症状，最近宾夕法尼亚大学发表在Current Biology杂志上的一篇文章揭示了这种联系的一种可能解释。研究人员发现，无论是果蝇还是斑马鱼，这些动物的睡眠都需要防止脑细胞异常蛋白聚集的信号途径。尽管这一机制存在于两个进化距离较远的物种中，但它也可能存在于人类中，也许能为睡眠障碍和神经退行性疾病治疗提供新思路。“睡眠碎片化是白天过度疲劳最常见的诱因之一，尤其在老年人中，其特征是反复的睡眠中断，”该项目的主要研究者，睡眠与时间生物学副教授Nirinjini Naidoo博士说。“现在我们知道了一个主要的睡眠调节途径，我们将有可能针对它改善零碎的睡眠。”近年来，科学家们发现长期睡眠不足会增加患老年痴呆症的风险，而患有老年痴呆症的人患睡眠障碍的风险更高。睡眠障碍也是帕金森病、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆和其他神经退行性疾病的共同特征。然而，神经退行性疾病的发病机制与睡眠障碍的关系一直不清楚。但有一个实验动物线索，即大脑在睡眠期间会启动“蛋白质平衡”过程，该过程会清除异常和潜在有害的蛋白质聚集体，例如那些在神经退行性疾病中扰乱大脑的蛋白质聚集体。在这项新研究中，Naidoo和她的同事们仔细研究了一种称为PERK信号通路的重要蛋白质平衡过程，不需要的蛋白质聚集体的形成会激活该通路，导致细胞暂停大多数蛋白质的组装。科学家们发现，当他们使用小分子化合物来阻断这条通路的一个关键组成部分抑制果蝇或进化距离较远的斑马鱼的PERK信号时，这两组动物的睡眠都比正常的少很多。在果蝇身上用基因技术阻断PERK也带来了类似的结果，而反过来——迫使PERK的大量产生——会使果蝇睡得更多。随后，他们对果蝇中能产生一种关键的促醒激素的一群神经元进行了研究。结果发现，在晚上，仅仅降低这些神经元中的PERK就足以使果蝇睡眠减少，而增加PERK则使它们睡眠更多。在这些神经元中的一个子群中，研究人员证实，提高或降低PERK有抑制或增加促醒激素产生的作用。“这表明PERK可能在多个脑回路中对睡眠进行调节。”文章作者Sarah Ly说。这一发现标志着科学家首次发现了一种将睡眠与蛋白质平衡联系起来的特殊的双向生物学机制。研究结果还指出，清醒可能会增加脑细胞中的蛋白质聚集，从而导致更多的PERK信号。这最终有助于通过加强睡眠和进行有效的蛋白质管理来逆转脑细胞压力。这项研究说明，动物为何需要睡眠？睡眠的保守功能可能是减轻由清醒引起的细胞压力。作者认为，进一步研究睡眠与蛋白质平衡之间的关系，有可能发现改善睡眠质量、降低老年痴呆症和其他神经退行性疾病风险、有效减缓大脑老化的新治疗策略。

DNA 6mA（N6-甲基腺苷）作为DNA的第二种修饰形式，是哺乳动物基因组表观遗传调控的重要组成。基因组6mA的水平在生物体内具有调节组织发育、性别比例、基因表达、X染色体失活等多种作用，阐明其调控机制是解码这一新型修饰碱基生物学功能的关键。2016年，耶鲁大学Andrew Xiao首次报道ALKBH1在真核生物中具有DNA 6mA去甲基化酶活性，而后一系列的研究表明人源ALKBH1的异常表达导致了多种发育缺陷和癌症的发生。然而，ALKBH1的生化机理和分子机制并不清楚。Cell Research 正式发表了中国科学院生物物理研究所许文青/梁栋材课题组与中国农业大学陈忠周课题组合作的题为Structural basis of nucleic acid recognition and 6mA demethylation by human ALKBH1 的研究论文，在ALKBH1的核酸底物识别及6mA去甲基化机制研究方面取得进展。这项研究首次报道了人源ALKBH1 free状态以及ALKBH1-Mn2+-α-KG复合物的高分辨率晶体三维结构。ALKBH1区别于AlkB家族其它蛋白，具有多个新的结构特征。其独有的Flip0区域，位于活性中心的口袋附近，对于ALKBH1底物识别和发挥6mA去甲基化酶活性中起着至关重要的作用。远离活性中心且带正电荷的Flip1，在面向活性中心的一侧有大量的碱性氨基酸残基，形成一个较大的正电荷区域，这些碱性残基的突变使ALKBH1丧失了与DNA的结合能力。此外，ALKBH1结合α-KG后活性中心附近的Tyr184和Glu236向活性中心移动并通过氢键与Arg344形成稳定的三角形结构，保证了ALKBH1 执行6mA去甲基化酶的活性。此外，在ALKBH1结构中Flip1、Flip2含有很长一段Loop，其构象变化与位于Flip2上的Tyr177、Trp179一起参与了DNA 6mA的识别和结合。在这个工作中，研究人员还发展了一种新颖、稳定且高通量的6mA去甲基化的体外酶促方法。通过这个方法对不同底物进行初筛，结合三维结构分析和质谱测定结果表明，ALKBH1的优先底物是凸起状或气泡状的非配对dsDNA，Bulge或Bubble；而不是ssDNA或dsDNA。这种对局部不配对特征的核酸修饰碱基去甲基化在生理学上有重要意义。这项研究工作为ALKBH1的底物选择机制、催化反应机理和生理功能的探究提供了结构基础，并为相关疾病的药物设计提供了重要依据。

一株植物从根到叶，每个细胞都包含一份完整的基因信息，但是植物是如何创造出如此多样组织的呢？，像叶子能将光转化为化学能并产生氧气，像根能从土壤中吸收养分。答案在于组织细胞中的蛋白组模式。蛋白质是每个细胞的主要执行者。它们是生物催化剂，在细胞内和细胞间传递信号，形成细胞的结构等等。知道组织中存在哪些蛋白重要，明确蛋白质的数量更重要。慕尼黑工业大学蛋白质组学与生物分析学教授Bernhard Kuster说：“例如光合作用蛋白质主要存在于叶片，虽然种子中也有，但含量低了一千倍。”Julia Mergner博士和Bernhard Kuster教授的团队以模式植物拟南芥（thale-cress）为研究对象，采用生化和高通量分析方法，进一步了解了拟南芥的分子组成。从拟南芥获得的基础研究结果往往可以应用到农作物上本文大多数数据是通过液相色谱-串联质谱的方法获得，这种方法可以在一个实验中同时分析数千种蛋白质，之后用生物信息学方法分析这些数据。“我们首次对拟南芥的蛋白质组进行了全面的定位，即对来自拟南芥模型所有组织的蛋白质进行定位，”Bernhard Kuster说。“这使我们对复杂植物的生物学有了新的认识。”研究工作的所有结果都总结在一个虚拟的分子图谱中，该图谱提供了很多问题的初步答案，比如：1.植物中大约27000个基因中有多少能编码蛋白（>18000个基因能编码蛋白）？2.这些编码的蛋白在植物内的位置（如花、叶或茎）？3.这些蛋白的数量大概是多少？所有数据都可以通过在线数据库ProteomicsDB免费获取，该数据库还包含慕尼黑工业大学团队在2014年解码的一个人类蛋白质组的蛋白质目录。可以预见，拟南芥与其他植物的分子图谱有相似之处。“因此，该图谱也应该对其他植物的研究有所启发，”Kuster说。

　一篇来自Stowers医学研究所的《Science》文章首次描述了原子分辨率下的内源性、功能性神经元淀粉样蛋白结构。　 这项研究指出，淀粉样蛋白由自身聚集的Orb2组成。Orb2是果蝇版本的mRNA结合胞质多糖基化元件结合（CPEB）蛋白，这种蛋白与长期记忆储存有关。很长时间以来，淀粉样蛋白被误解是由于蛋白质变质或错误折叠才会产生的没用的东西，它们的形成是随机的且不受调控的过程，在阿尔兹海默、帕金森、亨廷顿和克雅氏病中，这些异常聚集的蛋白质有神经毒性。 Stowers研究所副科学主任Kausik Si解释，我们发现淀粉样蛋白可以在非常特定的时间以及非常特定的细胞中，以非常特定的方式形成。2003年，Si和他的导师Eric Kandel发现神经系统中存在一种具有适应性功能的淀粉样蛋白。通过小鼠和果蝇的后续研究，Si等人发现，CPEB和Orb2蛋白自聚集体（淀粉样蛋白）对突触的正常功能至关重要：CPEB/Orb2在脑内以不同功能和结构状态存在，最初是一个单体，在突触上抑制翻译，随着记忆形成，这些单体自组装成生物化学活性聚集体，促进突触翻译。这种转换对记忆内存的持久性是必要的。本文的第一作者Ruben Hervas在研究院期间研究导致疾病的淀粉样蛋白。“我想利用我的生物物理学背景来研究其他淀粉样蛋白的结构特征——那些好的蛋白质，”他说。2016年Hervas进入Si实验室，研究Orb2结构的最佳方法是用内源蛋白质，而不是重组蛋白（从细菌中提取的），但这困难很多。重组Orb2与内源性Orb2不同，因为它们不具有生物活性。原始的神经系统环境对保持蛋白的活性构象及其最有趣的特性非常重要。这些特性与蛋白质的自我聚集，以及形成与记忆相关的生物活性淀粉样结构能力有关。这个蛋白质很大，大约有700个氨基酸，通过X射线晶体学解决的淀粉样结构通常只是由少量氨基酸组成的肽。因此，新结构使用的是低温电子显微镜。Hervas和同事用了大约300万个果蝇头才纯化出了Orb2样品。这些Orb2以单体、低聚物或自聚集丝（淀粉样）的形式存在。首先，研究人员证实Orb2丝状物能够进一步促进丝状物的形成，它们在单体状态下抑制蛋白质翻译，在寡聚体和丝状物状态下激活蛋白质的翻译。这些纯度超过97%的样品，研究人员用2.6埃的的分辨率解析了内源性果蝇Orb2的结构。内源性Orb2形成三倍对称的淀粉样纤维，长约75纳米。Orb2在交叉β淀粉样结构中聚集，31种氨基酸组成的原丝核心发卡状褶皱通过亲水界面堆积。这样一个蛋白是如何帮助储存记忆的呢？作者总结，与致病的淀粉样蛋白的疏水核心不同，Orb2有个亲水核心，因此能够保持稳定，同时调节记忆基质。小鼠和人类有四种CPEB亚型，每个亚型都有几个变种。现在，研究人员开始从人类内侧颞叶提取CPEB蛋白，先确定其结构，然后再利用小鼠模型建立记忆和蛋白质结构之间的联系。 

据世界卫生组织统计，目前新冠肺炎全球确诊病例已超过12万例，具备大流行特征。除了呼吸道标本，哪些标本也可能携带新型冠状病毒（SARS-CoV-2），这是大家都关心的。中国疾病预防控制中心、北京地坛医院和青岛市疾病预防控制中心的研究人员本周在《美国医学会杂志》（JAMA）上发文称，在感染者的肺泡灌洗液、鼻腔、痰液、粪便和血液样本中可检测到SARS-CoV-2病毒，但在尿液中检测不到。研究人员从205名新冠肺炎确诊患者中采集了1,070个样本，并利用RNA提取和实时定量PCR（RT-qPCR）来寻找新型冠状病毒的序列。如果通过40个或以下的RT-qPCR循环可检测到病毒RNA，则样本被视为阳性。而且，RT-qPCR的循环阈值越低，病毒拷贝数就越高。利用这种方法，研究人员从72个痰液样本（72/104）、5个鼻拭子样本（5/8）和126个咽拭子样本（126/398）中检测到SARS-CoV-2 RNA。尽管在72个尿液样本中未检测到病毒，但他们却从29%的粪便样本中检测到病毒（总共153个粪便样本）。于是，研究人员尝试对4个粪便样本进行后续培养和电子显微镜分析，以寻找活病毒。他们认为这相当重要，因为一旦在粪便中发现活病毒，就意味着SARS-CoV-2可能通过粪便途径传播。阳性率最明显的是支气管肺泡灌洗样本，这些样本是通过向支气管肺泡内注入生理盐水随后吸出而收集的。以这种方式收集的15个样本中，14个（93%）检测结果呈阳性。相比之下，利用纤维支气管镜刷获得的13个活检样本中，只有6个（46%）通过RT-qPCR检测出阳性。根据研究人员的分析结果，在血液中很少发现这种病毒。对于307份血液样本，他们仅从1%的样本中检测到SARS-CoV-2病毒，也就是说，只有3份血液样本呈阳性。他们怀疑这些患者是全身感染。研究人员指出，这项研究中患者的年龄从5岁到67岁不等，并于1月初到2月中旬在北京、湖北省和山东省的三家医院接受治疗。“在整个治疗期间都采集了血液、痰液、粪便、尿液和鼻腔样本，”他们解释说。在这些患者中，大约19%患有严重疾病，而大多数被诊断出病毒感染的患者也出现了明显的症状，如发烧、疲劳和干咳。不过，作者告诫称，目前的结果并不能说明不同类型的阳性样本与患者症状或疾病严重程度之间的潜在关联，因为他们无法获得所有患者的详细临床数据。研究人员总结道，“有必要对具有详细的时间和症状数据的患者以及从不同部位连续采集的样本进行进一步的调查

肠道微生物群不仅对健康机体起着重要作用，而且对慢性疾病（如多发性硬化症，MS）也很重要。肠道内，食物、微生物群和它们的代谢产物与免疫系统发生互作，甚至可以影响到遥远的人体结构，比如大脑。肠道微生物群就像一个与环境相互作用并自给自足的内分泌器官。最新发表的《Cell》文章证明，一种短链脂肪酸丙酸（propionic acid）影响患者肠道介导的免疫调节。长期服用丙酸和MS药物可降低疾病复发率以及残疾风险。此外，核磁共振成像研究表明，丙酸可以减少神经元细胞死亡导致的脑萎缩。短链脂肪酸能抑制炎症反应此前波鸿鲁尔大学神经病学系的研究人员已经在细胞培养皿和动物模型中证实，短链脂肪酸（如丙酸或丙酸盐）能够增加肠道调节性T细胞的分化和功能。现在，这种结果已经在MS患者身上得到了验证：T细胞停止了过度的炎症过程，在自身免疫性疾病中（例如MS）自身免疫细胞数量减少了。在这项研究中，MS患者体内的微生物组分发生了改变。此外，血清和粪便中缺少丙酸在疾病早期最为明显。在以色列Bar-Ilan大学开发的用于微生物组功能分析的肠道模型的帮助下，新研究发现肠道微生物组丙酸盐相关的变化对调节细胞分化起关键作用。细胞功能增强的原因是它们线粒体功能发生了改变，能量利用率提高了。肠道将作为治疗靶点短链脂肪酸仅代表饮食产生的肠道细菌代谢产物的一小部分。利用新知识科学家希望开发创新食疗，以补充已知疗法。

这是全球第二例通过干细胞移植被治愈的HIV感染者，尽管这种治疗费用昂贵，而且只适用于一部分病人，但这是一个好的开始。HIV患者接受了带有抗HIV基因的捐赠者的干细胞移植，在停止抗逆转录病毒治疗30个月后，患者血液中无活跃的病毒感染。与第一例被治愈的HIV病人一样，该名患者体内虽然没有主动的病毒感染，但组织样本中仍残留着整合的HIV-1的DNA。研究人员认为，这些DNA可以被视为“化石”，因为它们不太可能复制病毒。今天的这篇文章代表，9年前在柏林病人身上首次报道的干细胞移植治疗HIV成功是可复制的。2011年，柏林患者接受了类似的治疗，三年半后报告被治愈了。柏林患者的治疗流程：首先接受全身辐射，然后接受两轮供体（携带抗HIV基因CCR5Δ32/Δ32）移植，最后进行化疗。移植的目的是用捐赠者的免疫细胞替换病人的免疫细胞，使病毒无法在病人体内复制，辐射和化疗的目标是销毁残留的HIV病毒。第二例伦敦病人在没有接受全身辐射的情况下接受了一次干细胞移植，然后进行了一种低强度的化疗药物方案。2019年报告说他体内的HIV已得到缓解。新文章提供了30个月的随访病毒载量血液测试结果，以及预测病毒再次出现的可能性的模型分析。患者停止抗逆转录病毒治疗后30个月的血液样本、29个月的脑脊液、精液、肠组织和淋巴组织均未检测到活动性病毒感染。CD4细胞计数正常，表明CD4细胞被来自抗HIV移植干细胞的细胞取代了。患者99%的免疫细胞来自捐赠者的干细胞。与柏林病人的治疗方法相比，伦敦病人代表了这一疗法朝低强度治疗迈出了一步，从二次移植改进到一次移植，从全身辐照到不需要全身辐照。谈到这项研究结果对CCR5抗艾滋病基因治疗的未来有什么影响，文章作者、英国牛津大学的Dimitra Peppa博士说，最近CCR5被基因编辑推上了世界瞩目的舞台，伦敦和柏林病人是在基因编辑之外的治疗中使用CCR5基因的例子。在基因编辑方法治疗艾滋病冲破伦理限制之前，干细胞移植不失为一个折衷方案。然而，伦敦病人真的永远被治愈了吗？没有抗逆转录病毒治疗病毒会不会反弹？尽管文章用大数据提供了额外的证明，但这些问题只有时间才能证明。