细胞的衰老通常被认为是细胞失去其功能的一种状态,并有助于组织老化和疾病,但希伯来大学的研究人员意外的发现,当β细胞在正常老化过程中进入这一状态时,一个导致衰老的细胞程序可让它们的功能更好,而不是更糟。这一研究发现公布在Nature Medicine杂志上。在这项研究中,研究人员检测了一个名叫p16的基因的活性,已知该基因可激活细胞中一个称为衰老的程序。衰老可阻止细胞分裂,因此对于癌症的预防起重要作用。在衰老过程中,p16基因在人类和小鼠胰腺β细胞中的活性增加,并限制了它们分裂的潜能。这种活性被认为是有负面影响的——这些细胞如果缺乏这种能力就可以导致糖尿病,因为β细胞是负责分泌胰岛素的细胞,当血糖水平很高时,它们的损失会导致糖尿病。然而,衰老的β细胞是否可以继续发挥作用,还是完全未知的。研究人员惊讶地发现,在正常的衰老过程中,p16和细胞衰老实际上可改善β细胞的主要功能:葡萄糖刺激之后的胰岛素分泌。因为在小鼠的正常老化过程中,胰岛素分泌增加,并且是由p16活性升高所驱动的,因此这些细胞当中的一部分实际上开始发挥更好的作用。研究人员还发现,糖尿病小鼠β细胞中的p16激活和衰老,可促进胰岛素分泌,从而部分逆转疾病和改善小鼠的健康。在人类细胞中进行的类似实验表明,衰老诱导的胰岛素分泌增强,在小鼠和人类之间是保守的,并指出在这两种生物中p16基因是主要的驱动因子。Ronny Helman在希伯来大学从事博士后研究的时候,完成了这项研究,他指出:“这些研究结果表明,我们所说的衰老实际上是一个连续的过程,从一个成熟的过程开始——这个过程实际上可提高细胞和组织的功能,以损害再生潜能为代价。这对于我们如何考虑糖尿病中的β细胞功能和障碍,有着重要的影响。”这些研究结果的新颖之处在于,它们首次表明,在健康衰老的过程中,β细胞的功能实际上得以提高,至少在某些方面。这项研究还为“在衰老过程中β细胞发生了什么,即它们的分裂和再生能力、以及发挥作用的能力之间的一个权衡”,提供了一个基本的了解。更普遍的是, p16和细胞衰老——直到现在都被视为对损伤、压力和肿瘤发展的应激,但在胰岛β细胞的情况中,实际上随着年龄的增长,它们也调节正常功能组织的成熟,。衰老可调节胰岛素分泌,这一发现可能对糖尿病的理解和治疗有着广泛的意义。它突出了β细胞功能和胰岛素分泌增强的一个新机制,并表明,影响细胞分裂和衰老的药物,可能影响β细胞功能,变得更好或更坏。目前给癌症患者的药物,可以诱导衰老,但它们对胰岛素分泌的影响,并没有得到很好的研究。鉴于这些研究结果,我们可以想象,可激活衰老的工具,应该可以实现更好的糖尿病治疗。
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2019.05.23
抗体,无论对于基础研究还是转化研究而言,都有着巨大的应用潜力。然而,近年来它们也处于风口浪尖,重复性问题引发整个科学界的关注。近日,《BioTechniques》就发表了题为“Antibodies: will their star continue to rise?”的文章。由于特异性和选择性高,抗体一直被誉为诊断和治疗领域的新星。基于抗体的疗法可预防肾移植时的排斥。针对传染病,一些令人兴奋的项目也在进行当中。最近的临床试验表明,广谱中和抗体有望更好地治疗HIV,而多种Zika抗体也已开发出来,用于检测和治疗Zika病毒。当然,即使是新星,也并非完美。目前应用于研究的抗体主要有三种:杂交瘤单克隆抗体、重组单克隆抗体以及多克隆抗体。每种抗体都有其自身的优缺点,适用于不同类型的研究。杂交瘤单抗精确可重复,但在成本、专业和时间方面有着较高的要求。此外,它们的特异性可能会逐渐丧失,因为一些杂交瘤容易发生遗传漂变。重组单抗带来了更好的控制,但在开发过程中对专业知识的要求很高。多克隆抗体能够与多个表位结合,但存在供应量有限的问题,无法严格定义克隆组成,因此可能存在批间差。然而,所有抗体都普遍存在重复性的问题。人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas)计划曾开展了一项抗体可靠性研究。他们检测了5,000多种商业抗体,发现超过50%不能用于说明书上的应用。这会浪费大量的经费和时间,后果很严重。Abcam公司的产品开发负责人Alejandra Solache博士认为:“目前有许多种抗体鉴定和验证工具,这使得我们能够更好地评估抗体特异性,并实现更精准的蛋白质检测。不过,随着技术的广泛使用,我们发现曾经信赖的一些试剂并没有那么特异。这导致我们开发、测试和使用抗体的方式发生了重大转变。”Absolute Antibody的业务开发总监Michael Fiebig表示:“杂交瘤的稳定性不大好。如果你今天购买了一个杂交瘤产品,一年内又买了一个,这两者可能大不同。纯度,组成,或者是完全不同的分子。”与此同时,抗体的销售渠道也很复杂。“抗体市场非常多样化,许多公司只负责转售抗体。你可能不知道你的抗体来自哪里,以及如果使用过程中遇到了问题,你应该去找谁,”Fiebig补充说。这些问题虽然得到了重视,但接下来何去何从,人们也说不清。有些人建议逐步淘汰多克隆抗体,但其他人不同意。还有人建议生产所有单克隆抗体的重组形式。Fiebig表示:“我们可以利用重组方法来克服单克隆生产过程中的所有问题。未来,我们将看到向重组单克隆抗体的转变,这最终将由终端用户来推动。”此外,生产商也在想方设法改善他们的产品。“我们最受欢迎的产品是新版本的传统抗体,”Fiebig指出。“许多杂交瘤不稳定,因为它们是B细胞与癌细胞的融合。通过我们正在采用的重组方法,你可以获得精确定义的产品,并避免杂交瘤固有的一些杂质,如额外的轻链或重链。”使用重组克隆抗体是确保重复性的好方法,而使用敲除(KO)细胞系则是确认特异性的好方法。总而言之,研究人员和生产商需要共同努力,才能选到合适的抗体。Solache解释说:“生产商在生产和验证抗体时需要使用最合适的技术,让研究人员对质量充满信心。研究人员也需要站在科学的前沿选择新型抗体,同时尽量选择文献中确认有效的抗体。”展望未来,随着技术的不断改进,人们将以新方式去使用抗体,回答新型的科学问题;同时确保抗体经过验证,所得到的研究成果是可以重复的。抗体,这颗新星有望冉冉升起
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2019.05.23
抗肿瘤蛋白p53可以决定一个细胞的生死:若检测到细胞基因组损伤,该蛋白就会促使细胞自杀。慕尼黑工业大学(TUM)最新研究表明,这种先天性癌症防御只有在特殊的蛋白质,即分子伴侣,允许它发生时才能起作用。没有副作用的癌症疗法是只攻击肿瘤细胞:现在,对医生和病人来说仍然是一个梦想。但是自然之手早就开发出了这种集中的抗肿瘤方案并且我们每一个细胞都装备了它:当检测到基因组严重损伤时,细胞就会自我毁灭,从而阻止肿瘤的生长。如今,慕尼黑的一个研究小组破译了这个复杂的调节机制,它涉及到许多不同的蛋白质。在生物技术中,分子伴侣(chaperones)是可以确保其他蛋白质正确折叠,从而保持功能的蛋白质。在实验室里,研究人员证明了两组“守护者”蛋白,Hsp70和Hsp40以及Hsp90,通过影响其三维结构来控制肿瘤抑制蛋白p53的功能。“我们知道这种调节机制存在已经有一段时间了,肿瘤抑制蛋白p53起着关键作用。目前尚不清楚分子伴侣在调节细胞机制中所起的作用,”生物技术学教授Johannes Buchner解释说。近距离观察分子机器生化学家研究了在含有p53的溶液中加入分子伴侣Hsp40和Hsp70后试管中会发生什么。结果是,p53失去了与DNA结合的能力,这意味着它的生物活性也停止了。荧光显示结构但是,是什么让这一切起作用的呢?为了回答这个问题,科学家们用荧光染料标记p53,从而监测单个p53分子的结构。在孤立状态下,p53呈现折叠样,在Hsp40和Hsp70的影响下则完全展开,在这个过程中消耗能量。当加入Hsp90时,观察到了相反的效果:它将未折叠的p53恢复到其活跃的折叠形式。“我们对伴侣蛋白的巨大影响感到非常惊讶,”Buchner 回忆道。“细胞有一个极其复杂的调节机制,伴侣蛋白确保肿瘤抑制蛋白正确排列。”只要这些分子“护卫”可用,p53就保持未折叠和生物活性。但是,如果细胞受到压力,分子伴侣必须在另一个地方加以镇压,p53就会折叠,与DNA结合,必要时会触发细胞自杀。据Buchner说,对这种分子相互作用的理解将来可能有助于更好地理解蛋白质的作用,并为癌症治疗找到新的攻击点。
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2019.05.23
SR9009(又名Stenabolic)是一种商业健美减肥药物,有研究表明其可在动物身上产生广泛的健康益处,包括降低肥胖和2型糖尿病的风险。 到目前为止,研究人员——以及以营养品的形式销售这种化合物给人使用的公司——往往将这种影响归因于SR9009在改变人体生理时钟方面的作用,特别是它通过一种叫做“REV-ERBS”的蛋白质起作用,这种蛋白质将新陈代谢和生理节律联系起来。然而,宾夕法尼亚大学医学院首次同类研究,研究人员发现SR9009可以在不涉及REV-ERBS蛋白的情况下影响细胞生长和代谢功能。文章发表在PNAS杂志。为了进一步探索REV-ERB的作用,Lazar实验室的研究人员开发了一种条件敲除技术,使他们能够在没有REV-ERBs蛋白(REV-ERB-α和REV-ERB-β蛋白)的小鼠和细胞中进行研究。研究小组发现,SR9009居然可以降低REV-ERBs缺失的两种不同细胞类型的细胞活力、重新连接细胞代谢和改变基因转录。“发现具有重要意义,因为之前的一些研究得出结论,生物钟影响新陈代谢或细胞生长,通过这些化合物产生与糖尿病、肥胖和癌症相关的益处,”该文章通讯作者,糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所所长Mitchell Lazar博士说。“但这需要重新考虑,因为我们的研究表明,这些化合物的作用与时钟因子无关。”2012年,当一组研究人员发现SR9009时,他们把这种化合物描述为时钟蛋白REV-ERBS的调节器。从那时起,多个研究小组使用SR9009作为REV-ERBS激动剂,并在动物模型中发现,该化合物对代谢功能的影响可导致有利于与肥胖、糖尿病、心脏健康和运动相关的健康。研究还发现了与细胞活性相关的癌症方面益处。Lazar指出,这一发现不仅对在研究中使用这种化合物的研究人员意义重大,而且对公众也是如此。自从具有潜在健康效益的消息出现以来,商业实体已经开始生产和销售SR9009(这并没有得到美国食品药品监督管理局的批准),并宣传它是通过昼夜节律起作用,可以帮助人们提高运动耐力,并带来其他健康效益。“我们的研究结果使人们对该化合物是否通过作用于REV-ERB和时钟机制而起作用产生了强烈的怀疑,”Lazar说。“尽管REV-ERB可能负责某些生物活性,但许多化合物对细胞增殖和代谢的影响并不需要它。”
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2019.05.22
这一发现揭示了哺乳动物通过营养感知信号调控肠道上皮细胞抗菌防御功能这一现象并进一步阐述了其分子机制。对于哺乳动物而言,饥饿与感染等因素严重威胁个体生存乃至种群延续。在长期进化过程中,那些在饥饿导致的营养匮乏状态下仍能维持相对正常免疫防御功能的个体将具有显著的存活优势。于是在应对饥饿和感染等威胁中,机体新陈代谢与免疫防御系统之间发展出多层次多结点的高度协同作用。近年来许多研究发现,经典免疫细胞如T细胞和巨噬细胞能够整合多种营养介导的分子信号来调控细胞代谢,进而影响免疫功能。肠道上皮细胞作为肠道免疫防御系统的一道防线,在抵抗肠道病原菌感染过程中发挥了重要作用。在生物体内,胃肠道先感知营养波动,其中位于肠腔侧的单层肠道上皮细胞尤为关键。与已知的营养信号调控经典免疫细胞功能相比,营养信号如何调控肠道上皮细胞免疫功能并保护机体抵抗肠道病原菌感染尚不清楚。来自清华大学免疫学研究所胡小玉课题组在发表题为“Nutrient sensing by the intestinal epithelium orchestrates mucosal antimicrobial defense via translational control of Hes1”的论文, 报道了哺乳动物肠道上皮细胞通过营养感知信号mTOR控制Hes1蛋白翻译来调节肠道α?防御素的生物活性,进而保护机体抵抗肠道病原菌感染这一代谢-免疫调控环路,揭示了营养感知信号与宿主防御功能在肠道上皮细胞中相互协调作用的生物学意义。研究显示小鼠持续饥饿后,肠道各种抗菌肽表达经过了显著的重新洗牌,matrix metalloproteinase 7 (MMP7)激活的成熟α-defensins经过短暂的下降后又恢复了高度激活的状态,而其他抗菌蛋白水平则持续大量减少。这一研究发现公布在Cell Host & Microbe杂志上,并将作为期刊5月份的封面文章。这一发现揭示了哺乳动物通过营养感知信号调控肠道上皮细胞抗菌防御功能这一现象并进一步阐述了其分子机制。这些结果表明,与营养充足的状态相比,营养缺失造成肠道抗菌肽谱的剧烈变化。在营养匮乏状态下,持续活化的α-defensins可以帮助机体抵抗肠道病原菌的入侵。转录组学和翻译组学等机制研究显示,营养缺失过程中MMP7-α-defensins轴线的回补依赖于肠道上皮细胞mTOR信号介导的Hes1蛋白翻译调控。饥饿状态导致Hes1蛋白水平显著下调,从而抵消了Hes1对转录活化因子Atoh1的转录抑制,间接导致Mmp7基因表达上调以及α-defensins活化状态的维持。该研究提示了饥饿状态下mTOR-Hes1-Atoh1-Mmp7-α-defensins轴线对于宿主抵抗肠道病原菌入侵具有至关重要的作用,并揭示了Hes1作为重要表达调控分子参与肠道Metabolism-Translation-Transcription抗菌防御环路的轴心作用。有意思的是,在饥饿状态下提供氨基酸等物质会打乱此机体内在防御环路,反而削弱肠道抗菌免疫功能,提示代谢与免疫之间错综复杂的交互作用。这研究的意义主要有以下两方面:1)该研究首次将哺乳动物肠道上皮细胞的营养感知系统与宿主防御功能联系起来,将代谢免疫研究拓展到了肠道上皮细胞领域;2)该研究暗示了这种营养感知信号调控抗菌防御的作用机制在哺乳动物进化过程中的生物学意义,为更好地理解宿主与微生物协同进化提供了线索。胡小玉课题组从2014年开始,就将揭示肠道上皮细胞维持免疫稳态的作用机制作为重点研究方向之一。科学问题之一是肠道上皮细胞如何应对肠道微生物的入侵和感染,前期研究发现肠道上皮细胞表达的Hes1通过调节黏膜微环境来维持共生菌菌群平衡的作用机制(Guo et al, Mucosal Immunology 2018)。此次报道的研究是课题组对肠道上皮细胞维持肠道稳态研究的延续,同时也为今后继续系统深入地研究肠道上皮细胞的代谢与免疫功能互作奠定了坚实基础。
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2019.05.22
与其在干草堆里找针,不如把整个干草堆吹到一边,只留下一根针。佐治亚大学工程学院的战略研究人员开发了一种新型微流体装置,目的是将难以捕捉的循环肿瘤细胞(CTCs)从全血样本中分离出来CTCs从癌性肿瘤中游走出来,流经血流,可能导致新的转移性肿瘤。从血液中分离出CTCs为了解、诊断和预后转移癌提供了一种微创的替代方法。但大多数研究都受到技术挑战的限制,即在污染最小的情况下捕获完整和可用的CTCs。“一个典型的7到10毫升的血液样本可能只含有少量的CTCs,”电气和计算机工程学院教授、该项目的主要研究者Leidong Mao说。“他们和数以百万计的白血球一起藏在全血中。获得足够的CTCs以便科学家研究和理解它们,这是一项挑战。”循环肿瘤细胞也很难分离,因为在几百个CTCs样本中,单个细胞可能呈现出许多特征。一些类似于皮肤细胞,而另一些类似于肌肉细胞。它们的大小也会有很大的差异。Mao说:“人们经常把找到CTCs比作大海捞针。”但有时候针甚至不是针。”为了更快、更有效地分离出这些稀有细胞进行分析,Mao和他的团队发明了一种新的微流控芯片,它可以捕获血液样本中几乎每一个CTCs——超过99%的——比大多数现有技术都高出很多。该小组称其CTCs检测的新方法为“集成铁流体动力细胞分离”( integrated ferrohydrodynamic cell separation,iFCS)。他们在《Royal Society of Chemistry's Lab on a Chip》期刊上概述了他们的发明。康奈尔医学的细胞和发育生物学助理教授、该项目的合作者Melissa Davis说,这种新装置在治疗乳腺癌方面可能是“变革性的”。“医生只能治疗他们能检测到的东西,”Davis说。“我们通常无法检测出CTC的某些亚型,但使用iFCS设备,我们将捕获CTCs的所有亚型,甚至确定哪些亚型在复发和疾病进展方面最有用。”Davis认为,这种设备最终可能使医生能够比现有方法更早地评估患者对特定治疗的反应。虽然大多数捕获循环肿瘤细胞的工作都集中在识别和分离血液样本中潜伏的少量CTCs上,但iFCS采取了一种完全不同的方法,通过消除样本中不是循环肿瘤细胞的所有物质。该设备的大小与USB驱动器差不多,它的工作原理是通过比头发直径小的管道将血液输送出去。为了准备用于分析的血液,研究小组在样品中加入了微米大小的磁珠。样本中的白血球附着在这些珠子上。当血液流过该装置时,芯片顶部和底部的磁铁将白细胞及其磁珠吸引到一个特定的通道,而循环的肿瘤细胞则继续进入另一个通道。该装置在一个微流控芯片中结合了三个步骤,这是对现有的各个步骤需要单独装置技术的一个进步。“第一步是过滤掉血液中的大碎片,”化学系的博士生、该论文的合著者Yang Liu说。“第二步是耗尽多余的磁珠和大部分白细胞。第三步是将剩余的白细胞集中在通道中央,并将CTCs推到侧壁上。”文章共同一作Wujun Zhao说:“我们的集成设备的成功之处在于,它能够富集几乎所有的CTCs,不管其大小和抗原表达情况如何。我们的研究结果有可能为癌症研究界提供当前基于蛋白质或基于大小的浓缩技术可能遗漏的关键信息。”研究人员说,他们的下一步工作包括使iFCS自动化,并使其在临床环境中更易于使用。他们还需要通过临床试验。Mao和他的同事希望更多的合作者加入他们,并将他们的专业知识用于这个项目。
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2019.05.22
美国罗格斯大学的研究人员近日发现了一种基因,可以调节果蝇的午睡倾向。当温度较低时,它可以抑制果蝇的睡眠欲望。在炎热的夏天,你也许需要中午打个盹,才能应付下午繁忙的工作或学业。不过到了冬天,这种午睡的愿望就不那么强烈,我们似乎可以一天12小时不宕机。那么,究竟是哪些遗传因素,在控制着午间小憩?美国罗格斯大学的研究人员近日发现了一种基因,可以调节果蝇的午睡倾向。当温度较低时,它可以抑制果蝇的睡眠欲望。这个称为daywake(dyw)的基因以此来促进积极的生存行为,比如觅食或求偶。这项研究成果于近日发表在《Current Biology》杂志上。通讯作者为罗格斯大学先进生物技术与医学中心的Isaac Edery。在自然界,许多动物都有午间小睡的习惯。人们认为,这是一种进化,可以避免它们暴露在正午火辣的阳光下。对于人们来说,这种短暂的午睡可以帮助巩固记忆和促进学习,因此在气候温暖的地区特别受欢迎。不过,白天睡眠过多似乎与某些疾病相关,包括糖尿病和帕金森病。Edery认为:“daywake基因促进了行为的灵活性,在天气炎热的时候可躲避正午的阳光,而在天气凉爽的时候又可以参与一些有益的活动。这可能有助于果蝇离开非洲的家园,在世界各地的温带地区成功繁殖。”dyw编码了一种保幼激素结合蛋白,其作用是日间特异性抗午睡基因,在夜间或没有光的条件下对睡眠几乎没有影响。dyw基因的旁边是period(per)基因,后者被认为参与了果蝇昼夜节律的调节。值得注意的是,dyw基因的活性可通过per基因中dmpi8内含子的低温增强剪接(cold-enhanced splicing)而增强。功能上整合的dmpi8-dyw基因单元可作为“行为温度适应器”。随着每日温度的下降,白天暴晒的风险降低,dyw基因的表达增加,这使得果蝇午睡减少。“尽管daywake基因不存在于人类中,但我们的结果强化了一个观点,即夜间睡眠和日间睡眠是受到不同机制控制的,它们在健康和生存中发挥了不同的功能,”Edery补充说。Edery还指出,一个基因中的序列会影响附近基因的活性,这本身就是一个新发现。这有望进一步揭开果蝇及其他生物的调控机制。
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2019.05.21
瑞典和英国科学家组成的研究小组利用“瑞典双胞胎登记”提供的35035对双胞胎的遗传信息研究了“养狗的继承性”问题。这项新研究表明,遗传变异可以解释超过一半的养狗习惯变化,意味着,你领养一只狗的选择很大程度上受到了你个人的基因组成的影响。 狗是第一种被驯养的动物,与人类有着至少15000年的密切关系。今天,狗是常见的宠物,被认为可以提高主人的福祉和健康。研究小组将双胞胎的基因组成(来自瑞典双胞胎登记——世界上大的双胞胎登记)与狗的所有权进行了比较。研究结果首次发表在Scientific Reports中,目的是确定养不养狗具有可遗传性。“我们惊讶地发现,一个人的基因组成似乎对他们是否拥有一只狗有着重要的影响。这些发现对于理解狗与人之间在历史上和现代的互动有着重要的意义。在世界各地,狗和其他宠物早已成为家庭的组成部分,但它们如何影响我们的日常生活和健康却鲜为人知,”这项研究的主要作者、乌普萨拉大学(Uppsala University)医学科学和生命科学系的流行病学教授Tove Fall说。“也许有些人天生就喜欢照顾宠物。”利物浦大学(University of Liverpool)的人类与动物互动讲师、该研究的合著者Carri Westgarth补充道:“这些发现很重要,因为它们表明,在某些研究中报告的养狗对健康的好处,可能部分是由所研究人群的不同基因所解释的。”研究双胞胎是众所周知的,可以揭示环境和基因对我们生物学和行为的影响的一种方法。因为同卵双胞胎共享他们的整个基因组,而非同卵双胞胎平均只共享一半的遗传变异,所以比较两组之间“是否有狗”的对内一致性可以发现遗传是否在养狗中起到作用。研究人员发现,同卵双胞胎中养狗的一致性要比不同卵双胞胎大得多,这支持了这样一种观点,即遗传确实在养狗的选择中起着重要作用。“这类双胞胎研究不能确切地告诉我们涉及哪些基因,但至少第一次证明了遗传学和环境在决定狗的拥有权方面起着同等的作用。下一个显然的步骤是试图确定哪些基因变异影响了这一选择,以及它们与人格特征和其他因素(如过敏)的关系,”该研究的高级作者、瑞典卡罗琳斯卡研究所医学流行病学和生物统计学系的副教授Patrik Magnusson说。“这项研究对理解狗的驯化的深刻而神秘的历史具有重大意义,”动物考古学家、该研究的合著者、利物浦大学考古学、古典学和埃及学系人类古生态学主任Keith Dobney说。“数十年的考古研究帮助我们更好地了解狗进入人类世界的时间和地点,如今,现代和古代的基因数据允许我们直接探索狗为什么和如何进入人类世界?”
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2019.05.21
莱斯大学的研究人员发现某些癌细胞通过进食它们邻近细胞的“言语”,而获得30%到60 %的燃料。这一研究成果公布在eLife杂志上,文章通讯作者、莱斯大学化学和生物分子工程系助理教授Deepak Nagrath指出:“我们最初的假设是,癌细胞根据从肿瘤附近微环境中的细胞那里接收到的通信信号,而改变它们的新陈代谢。但是,我们却意外地发现,它们可将这些信号直接转换成能量。”这些结果是Nagrath及其学生、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和其他机构的合作者,共同进行的一项为期四年的研究的一部分,这项研究关注外来体(exosomes)在肿瘤代谢中的作用。Exosomes是由蛋白质、microRNA和核酸组成的一个小包块,细胞将这些物质排放到环境中,与相邻的细胞交流,并影响它们的行为。莱斯大学人类疾病系统生物学实验室主任Nagrath发现,一些癌细胞能够利用这些信息包,作为能量来源供应肿瘤的生长。Nagrath的研究团队专门分析各类肿瘤独特的代谢谱。他最近一系列的研究结果是关于癌症代谢,可追溯到为德国化学家Otto Warburg在1924年的发现:与正常细胞相比,癌细胞在称为糖酵解的代谢过程中产生更多的能量。几十年来,获得诺贝尔奖的“Warburg效应”,让科学家们相信,所有的癌症都依赖于糖酵解。例如:Cancer cell:切断癌细胞的代谢能量供应线;吕志民教授Cell子刊癌症代谢重要发现。在最近几年,Nagrath的实验室和其他人已经证明,实际情况要复杂得多:每一种癌症都有一个独特的代谢谱。Nagrath的工作旨在更好地了解这些代谢谱及其在肿瘤转移和耐药性中的作用,他最终希望用这些知识来开发更有效的癌症疗法。这项外来体研究开始于四年前,因为越来越多的人认识到,外来体可能在调节肿瘤代谢中发挥作用。文章第一作者Hongyun Zhao指出:“越来越多的证据表明,外来体能促进癌细胞和肿瘤周围微环境中其他类型细胞之间的串扰。一些研究表明,外来体有调节肿瘤细胞代谢的潜力,但大多数的研究都集中在癌细胞本身产生和释放的外来体。我们决定研究基质细胞的外来体——这种类型的细胞普遍存在于肿瘤微环境中,以探究基质细胞外来体是否影响癌细胞的能量消耗。”Zhao的第一个实验涉及培养基质细胞、提取它们的外来体并将它们暴露于癌细胞,然后进行监控以了解代谢的变化。Nagrath说,试验表明,癌症通过消耗直接来自于外来体的氨基酸,为自己提供能量,还需要一系列的后续试验,来排除其他的可能性。Zhao说:“我们的研究结果表明,外来体不仅提高了肿瘤中的‘Warburg效应’现象,而且外来体也在它们的货物中包含现成的代谢产物,癌细胞在其代谢过程中直接使用它们。”Nagrath说,Zhao的一些后续试验也指出了可能的新治疗方案。例如,在一些测试中,Zhao将癌细胞培养物暴露于已知可阻止外来体信号吸收的药物。试验表明,癌细胞的代谢活性明显下降,从而有助于证明肿瘤正在使用外来体作为燃料。Nagrath说,本试验中使用的药物——肝素、细胞松弛素D、乙基异丙基阿米洛利和choloroquine,已经由美国食品和药物管理局批准用于其他用途,这表明它们也可能是有用的化疗药物。他说:“破坏癌细胞的胞外体代谢适应,可能提供了一种新的治疗途径。”
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2019.05.21
发育中的卵细胞会进行测试,以选择最健康的能量制造机器,并传给下一代。一项最近发表在Nature杂志上,关于果蝇的新研究,展示了这种潜规则“面试”是如何进行的。 这项工作的重点是线粒体,这是一种细胞器,它将我们吃的糖、脂肪和蛋白质转化为人体数百万细胞所需要的能量。在纽约大学医学院和多伦多大学的研究人员的带领下,研究小组首次使用直接成像技术观察,母体生殖细胞会仔细筛选哪些线粒体可被允许传递给下一代。“我们的研究结果证实了卵细胞会进行线粒体选择的理论,”该文章的通讯作者,霍华德休斯医学研究所研究员,细胞生物学系主任,纽约大学朗格尼医学中心斯格鲍尔生物分子医学研究所所长Ruth Lehmann博士说。“这些发现为线粒体疾病的治疗提供了新的途径,这些线粒体疾病包括导致肌肉无力、神经系统问题的肌病以及各种形式的糖尿病。”线粒体是特殊的细胞器,因为它有自己的DNA,称为线粒体DNA(mtDNA)。与位于细胞核中的更大的DNA(基因组)不同,一般情况下,mtDNA只通过母亲的卵细胞传递给下一代mtDNA也比核DNA更容易在其DNA代码中产生随机变化或突变,这些变化或突变随着人的年龄增长而积累,在生殖细胞发育过程中也会发生从而导致遗传性疾病,在美国出生的4300名儿童中,大约有1人会得这种遗传疾病直接观察“面试”过程Lehmann说,该领域长期面临的一个问题是无法区分“好”线粒体和“坏”线粒体,这阻碍了我们理解线粒体是如何分类和遗传的。新研究是在果蝇(Drosophila melanogaster)身上进行的,让果蝇携带有好(有功能的)和有坏(突变的)的线粒体,并带有不同的荧光标记,将它们区分开。果蝇具有许多与人类相同的线粒体选择的细胞特征,它已成为生物学研究的关键模式生物。为了保护自身的功能,线粒体通常会连接成长的相互连接的管道,每个管道都包含许多mtDNA分子。mtDNA编码13种对能量(如三磷酸腺苷-ATP)生产有重要作用的蛋白质。在这些管内,由于有遗传缺陷的线粒体中的mtDNA不能编码这13种蛋白的任何一种,它们需要通过“借用”同一管内其他正常mtDNA编码的功能蛋白而存活。研究小组通过观察果蝇卵细胞选择线粒体的过程,发现这一过程是由线粒体融合蛋白Mitofusin水平的特定时间的下调触发的,Mitofusin蛋白会促进线粒体的融合。在Mitofusin蛋白水平下降的情况下,线粒体会分裂成碎片,平均每个碎片包含的完整线粒体DNA要少很多。这迫使每个线粒体在能量生产方面独立运作,而含有突变mtDNA的碎片线粒体将不能产生ATP。作者说,基于这种竞争,不好的线粒体被消除,成熟卵细胞中的线粒体库能够更好地支持一个健康的胚胎。通过观察荧光探针,研究小组揭示了果蝇卵母细胞发育过程中消除坏线粒体的时间范围。新发现的时间点反过来揭示了筛选机制,因为这种选择只发生在线粒体分裂的发育阶段。这项研究进一步确定了有缺陷的线粒体是通过线粒体自噬去除的,这是一种标记废弃物质以进行销毁的过程,涉及到Atg1和BNIP3蛋白。作者说,这不仅是在女性生殖细胞中,对缺陷线粒体进行选择时所必需经过的一个线粒体分裂阶段,而且当在非生殖细胞中进行人工诱导,在非自然条件下促进线粒体分裂时,也会触发选择。这一发现为正在进行的研究奠定了基础,这些研究正在探索是否可以通过短暂阻断融合来诱导人体组织中的线粒体碎裂,就像“DNA清洁剂”一样,用于治疗由mtDNA突变引起的疾病,这些mtDNA突变会随着年龄的增长而积累。
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2019.05.20
加州大学洛杉矶分校(UCLA)生物工程师和他们的同事开发了一种新型胰岛素,可以帮助那些使用这种药物治疗糖尿病的人预防低血糖。 目前正在对这种治疗方法进行潜在的临床试验评估,如果成功,可能会改变糖尿病的治疗方法。这项研究发表在《PNAS》上。胰岛素是一种在胰腺中自然产生的激素。它帮助身体调节葡萄糖,葡萄糖通过食物被消耗并为身体提供能量。当一个人的身体不能自然地产生胰岛素(1型糖尿病),或者不能有效地使用产生的胰岛素(2型糖尿病)时,就会发生糖尿病(影响全世界4亿多人)。在这两种情况下,医生会开出常规剂量的胰岛素来控制疾病。一般来说,使用胰岛素的人需要用血糖仪或连续血糖监测系统监测血糖水平,然后相应地计算胰岛素剂量。同时,定期摄入碳水化合物对保持血糖水平正常很重要。这两个需求都必然会受到人为错误的影响,这可能会造成潜在的破坏性后果。当血糖过低时,过量的胰岛素会造成低血糖。这可能导致癫痫发作、昏迷,甚至在极端情况下导致死亡。作为一项安全检查,加州大学洛杉矶分校领导的研究小组开发了一种叫做i-胰岛素(i-insulin)的“智能”胰岛素,它可以防止血糖水平过低。在体内,胰岛素起着“钥匙”的作用,帮助葡萄糖从血液中进入细胞。当胰岛素附着在细胞表面时,它会激活细胞内一种叫做葡萄糖转运蛋白的蛋白质,然后葡萄糖转运蛋白来到细胞表面,然后这个分子把血液中的葡萄糖带到细胞中。研究小组在胰岛素中添加了一种额外的分子来制造新型智能胰岛素。这种被添加的分子,被称为葡萄糖转运抑制剂,在化学上阻止了到达表面的葡萄糖转运分子。它的存在并不能阻止所有葡萄糖进入,也不能阻止转运分子。相反,它属于动态过程的一部分,取决于有多少抑制剂和葡萄糖分子存在。“我们的新胰岛素就像一把‘智能’钥匙,”该研究的主要负责人、加州大学洛杉矶分校工程学院生物工程教授Zhen Gu说。“胰岛素可以让葡萄糖进入细胞,但是添加的抑制剂分子可以防止血糖正常时过多的进入细胞。这使血糖保持在正常水平,并降低了低血糖的风险。”“这种智能胰岛素也能对高血糖水平做出快速反应,”该研究的合著者、Gu研究小组的博士后研究员Jinqiang Wang补充说。“例如,饭后,当血糖水平上升时,血液中的胰岛素水平也迅速上升,这有助于使血糖水平正常化。”研究小组在1型糖尿病小鼠身上测试了智能胰岛素。一次注射后,i-胰岛素将血糖控制在正常范围内长达10小时,三小时后第二次注射低血糖保护得到延长。“下一步是在决定是否进行临床试验之前,进一步评估改良胰岛素系统在动物模型中的长期生物相容性,”合著者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院糖尿病护理中心主任John Buse博士说。“如果意识到这一点,这将是糖尿病护理领域最令人兴奋的进展之一。”Gu说:“新胰岛素有潜力根据反应时间和下一剂用药前它在体内的维持时间进行优化。它还可以通过其他方法给药,例如自动监测血糖水平的皮肤贴片或药片。”作者已经申请了这项技术的专利。
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2019.05.20
最近发表在开放获取期刊《BMC医学》(BMC Medicine)上的一项研究显示,澳大利亚、爱尔兰、意大利、英国和美国现行的疫苗政策可能不足以实现和维持消除麻疹的目标,并且不足以预防未来麻疹的再度出现。想要在这些国家实现并维持中长期的消除麻疹目标,可能还需要在现有政策的基础上按各国情况进一步加强免疫力度。麻疹消除的定义是在某一区域或其他特定地理范围内没有出现麻疹达12个月或以上。意大利布鲁诺·科斯勒基金会和博科尼大学的一个研究团队利用计算机模型模拟了7个国家(澳大利亚、爱尔兰、意大利、新加坡、韩国、英国和美国)中麻疹免疫状况的演变。作者集中分析的国家都具有常规两剂麻疹接种项目,且小学接种率都较高,但各国在人口特征和疫苗接种史上有所不同。研究的目标是评估如果对现有防疫策略进行调整会产生什么效果,同时评估随时间推移高收入国家中易患麻疹的人口比例。作者的预测远至2050年,预测结果表明如果现行的疫苗政策不变,新加坡和韩国的麻疹易感人口比例将保持在7.5%以下,这两个国家过去的疫苗覆盖率都很高。此前的研究推测,无免疫力的人口比例(即大易感率)需要低于7.5%,才能保证麻疹处于消除状态。2018年,针对麻疹易感人口比例的研究显示,这一数字在英国为3.7%,在意大利为9.3%(意大利是几国中一个高于7.5%的国家)。在澳大利亚、爱尔兰、英国和美国,常规接种项目的覆盖率需要持续达到95%以上,才能保证易感人口比例到2050年依然低于7.5%。研究的作者Filippo Trentini博士说:“近年来,我们目睹麻疹在多个国家卷土重来,其中甚至包括世界卫生组织(WHO)已经认定的已达成麻疹消除目标的国家。这次麻疹再现主要是因为疫苗接种的覆盖率不理想。作为麻疹发病率高的国家之一,意大利政府已经强制要求儿童在进入小学前接种麻疹疫苗。我们调查了这一政策及其他政策在7个高收入国家中加强疫苗接种率的潜力。”研究的共同作者Stefano Merler博士补充道:“我们的结果表明,除了现行的疫苗接种计划,本研究中的大部分国家都能从入学强制接种政策中大大获益。我们发现这一政策对英国、爱尔兰和美国在未来几十年中保持稳定的免疫水平尤为重要,只有这样才能保证人群中具有免疫力的比例足够高,从而预防未来的疾病爆发。想要切实有效,入学强制接种需要覆盖至少40%的人群。”
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2019.05.20
一项新的回顾性临床研究显示,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的液体活检和组织活检结果具有可比性,证明了液体活检在监控患者治疗效果上的临床作用。这些研究数据将于本周在欧洲癌症研究协会(EACR)的液体活检会议上公布。巴塞尔大学医院、波尔图大学以及圣若昂医院的研究人员对159名非小细胞肺癌患者的组织样本和液体活检样本进行分析。对于在诊断同时进行新一代测序(NGS)分析的94名患者,88%的组织和血浆样本呈现出相同的临床相关突变。不过,尽管在初次组织活检后立即开展液体活检,两者的一致性非常高,但研究人员观察到,在后期开展NGS分析时,两者的一致性降至72%。他们认为,这种不一致是由治疗期间新突变的形成而引起的。赛默飞世尔科技的Luca Quagliata博士也参与了这项研究。他表示:“当医生通过放射扫描监控疾病进展时,可能需要几周甚至几个月的时间才能观察到明显的复发迹象。相比之下,多项研究已经强调,液体活检能够鉴定与耐药性相关的遗传标志物,甚至在临床症状出现之前。”此外,研究人员还在29例血浆样本中检测到临床相关突变,包括EGFR、ALK和BRAF突变,它们不存在于初次的组织活检样本中。总的来说,他们在9个不同的靶基因中检测到与临床相关的变异,证明了NGS在癌症分析中的价值。意大利那不勒斯INT-Fondazione的细胞生物学和生物治疗主任Nicola Normanno博士认为:“液体活检能够更好地概括癌症的异质性,这对于多发性转移患者尤为重要。”他本人没有参与这项研究。“我们在日常临床实践中通过液体活检来监控患者对治疗的反应。通过使用这种方法,我们为靶向治疗的患者提供更加个性化的治疗方案。这项研究是一个很有价值的例子,说明了在常规实践中使用液体活检的潜力,”他补充说。
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2019.05.17
饮食中缺乏维生素A的人更容易受到皮肤感染困扰,但维生素如何影响皮肤免疫力尚不清楚。在Cell子刊《Cell Host & Microbe》发表的一项研究中,德州大学西南分校的研究人员发现了一种以前未知的表皮杀菌蛋白,这种蛋白需要维生素才能起作用。研究人员发现抵抗素样分子(resistin-like molecule,RELM)家族中的一种蛋白质——RELMα——可以作为一种抗生素快速杀死细菌。小鼠制造的RELMα和相应的人类RELM家族蛋白都由膳食维生素A刺激。“RELMα是抗菌蛋白中,被证明需要膳食维生素A才能杀死细菌的。这一发现为我们提供了一个重要线索,即皮肤如何防御感染,以及如何通过饮食调节皮肤防御,”文章作者、免疫学主席Lora Hooper博士说。皮肤科医生使用合成维生素A(称为维甲酸)来治疗痤疮、银屑病和其他皮肤疾病,尽管这些药物的作用方式一直是个谜。“皮肤是人体大的器官,负责保护我们免受感染,”皮肤病和免疫学助理教授Tamia Harris Tryon博士说。“如果皮肤免疫系统崩溃,就会导致感染。来自链球菌等细菌的皮肤感染是人们来到急诊室的最常见原因之一,”在Hooper实验室完成博士后培训的医生科学家Harris-Tryon博士补充说。Hooper博士以其对寄生在肠道中的共生细菌或“好”细菌的研究著称,好细菌有助于消化和控制感染。Hooper博士说,研究小组在人体组织和小鼠身上,证明了饮食和皮肤先天免疫之间一种以前不被认可的联系,提示了为什么维生素A衍生物是治疗皮肤病的有效方法。除了确定RELMα的独特特征——它需要膳食维生素A杀死细菌,研究小组还发现,饮食中缺乏维生素A的小鼠没有产生RELMα。研究人员还发现,与普通小鼠相比,缺少RELMα的小鼠更容易感染,皮肤表面上的细菌种类也不同。Harris Tryon博士补充道:考虑到维甲酸类药物在皮肤病学中的使用频率,我们的研究结果的意义可能是巨大的。皮肤是我们和环境之间的重要接口,保护我们免受感染和炎症。了解细菌和微生物群(与我们一起生活的细菌群的术语)如何影响皮肤疾病(如银屑病和痤疮)的研究才刚刚起步。我们的工作有助于定义皮肤用来在微生物群和宿主之间建立健康关系的分子。”为了研究微生物群如何影响免疫力,研究人员使用Hooper博士的无菌小鼠品系(从出生时就没有接触过细菌的小鼠)并确定当这些小鼠接触到细菌时开启的基因。Harris-Tryon博士解释说:“当皮肤遇到细菌时,细胞会做出反应,产生有助于保护皮肤免受感染的分子。”研究人员也提出了一些警告:“这项研究让我们更好地了解了饮食如何影响皮肤抵御细菌感染的能力,但需要更多的研究来确定这些发现如何影响患有炎症性皮肤病(如痤疮和银屑病)的患者。”
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2019.05.17
美国NIH国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助的一项新研究表明,流感病毒蛋白质的不断变化的“头部”具有意想不到的致命弱点。这一团队发现并鉴定了一种天然存在人体抗体中的结构,该抗体可以识别和破坏病毒进入机体、感染细胞的一部分血凝素(HA)蛋白。这一研究成果公布在5月16日的Cell杂志上,研究人员证明了这种抗体:FluA-20能与HA蛋白上球状头部区域(与抗体短暂接触)紧密结合。范德比尔特大学医学中心的James Crowe和Scripps研究所的Ian Wilson等人领导了这项研究,他们从接种过许多流感疫苗的人体那里分离出FluA-20抗体。通过在一系列实验,他们发现FluA-20可以“进入”HA三聚体分子中难以接近的部分,并使其分解,从而防止病毒从细胞传播到细胞。这一发现令人感到惊讶,因为这个三聚体HA区域被认为是稳定的,而且不能被抗体接近。此外,这个区域与HA头部的其它部位不同,出现变化的几率很小,在毒株之间保守性强。因此理论上,针对该精确区域,基于抗体的治疗剂将对许多甲型流感病毒株有效。同样,引发针对该靶标的抗体的疫苗可以提供针对任何流感病毒株的长期保护,可以减少每年季节性流感疫苗接种的需要。在小鼠研究中,研究人员发现当小鼠接触导致人类疾病四种不同甲型流感病毒亚型时,FluA-20可以预防感染或疾病发生。实验中使用的两种病毒H1N1和H5N1是第1组流感亚型,而另外两种,H3N2和H7N9是第2组的成员。目前的流感疫苗必须含有来自两种亚型的病毒组分,帮助引发匹配的抗体。能够产生针对两组成员的有效抗体的单一疫苗可以提供广泛的多年抗流感保护。
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2019.05.17
卵巢癌是英国妇女的第五大常见癌症,每年大约有7100个新例。然而,这种癌症很难诊断,因为它生长在腹腔内,几乎是看不见的。如果及早发现,卵巢癌对化疗就有着较好的反应。然而,一旦它发生转移(扩散),就会对化疗产生耐药性,并且更加具有致命性。来自牛津大学的一个研究小组发现了一种能使卵巢癌扩散的酶。当卵巢癌扩散时,它经常转移到网膜——覆盖小肠的脂肪组织围裙。卵巢癌患者最常见的死亡原因就是营养不良,因为生长的肿瘤阻塞了肠道。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上,牛津大学MRC Weatherall分子医学研究所的Ahmed Ahmed教授说,“网膜富含脂肪细胞,以前的研究发现,这些细胞产生的游离脂肪酸,可增加癌症的扩散。然而,我们发现,只有当一种叫SIK2的酶存在时,卵巢癌细胞才会增殖,这个酶在燃烧脂肪以产生能量的过程中发挥作用,这个过程对于癌细胞在网膜中生存是必需的。”“我们继续对SIK2研究发现,这种酶在网膜的继发性肿瘤中的水平,明显高于卵巢原发肿瘤网膜中的水平。”一系列实验证实,SIK2不仅在不断生长的卵巢肿瘤中发挥了关键作用,而且也在它们到大网膜的转移扩散中发挥作用,在那里它们变得更加致命。进一步的研究发现了一些过程——被医学研究人员视为“通路”,涉及支持卵巢癌发展和传播的SIK2。Ahmed教授说:“SIK2是对未来治疗的一个重要靶标,因为它给癌细胞提供了能量,也促使它们的数量增加。我们的实验表明,抑制SIK2可破坏这些途径,在人体中这会减少癌细胞扩散和‘复发’的可能性。”在另外一项研究中,这一研究组发现一种名为SOX2的蛋白质在卵巢癌患者输卵管中的水平更高,在一些卵巢癌高危人群(例如携带BRCA1和BRCA2基因突变的人)中的水平也较高。卵巢癌可以提早四年就被检测到,只有三分之一的癌症患者得到了早期诊断。SOX2测试不仅可以帮助早期检测癌症,而且在某些情况下,可使我们能够在肿瘤癌变前检测到它。早期治疗可极大地提高患者的生存几率,所以早期检测是必不可少的。然而,仍有很多工作要做,因为要检测输卵管中的SOX2并不是件容易的事情。Lord Maurice Saatchi表示:“通过解释这些非常详细的过程,牛津研究团队的工作,为致力于治疗和战胜癌症的研究人员,提供了新的途径。我们了解的越多,我们就越接近于战胜不仅仅卵巢癌这一种癌症,而且战胜所有类型的癌症。”慈善机构Ovarian Cancer Action的首席执行官Katherine Taylor指出:“我们必须通过让卵巢癌的治疗更加有效,来挽救更多女性的生命。在过去的30年中,卵巢癌治疗进展甚微,因此这些研究结果是非常有希望的,并为致力于卵巢癌研究的科学家,提供了两个领域的焦点。早期发现和有效治疗是至关重要的,这些发现有望使我们更接近于这两个目标。”
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2019.05.16
淀粉,一种复杂的碳水化合物,是许多哺乳动物重要的营养来源。人类种植水稻、小麦、玉米、土豆和燕麦。老鼠在我们的垃圾堆里梳理比萨饼和面包碎片。野猪掘食块茎根。 现在,一项新的研究正在调查,对淀粉的追求如何驱动饥饿的哺乳动物进化适应。这项有关46种哺乳动物的研究,重点针对一种叫做淀粉酶的生物化合物,它由人类和其他动物产生,用来分解淀粉。研究发现,在哺乳动物进化过程中,教身体如何制造淀粉酶的遗传机制一直像变色龙一样。它在不同的动物身上以不同的方式进化,并且它能够迅速地变化,与动物吃什么相一致。研究发现,含淀粉饮食的哺乳动物比不含淀粉的哺乳动物(至少在所研究的物种中)有更多的淀粉酶基因拷贝,该基因携带构建淀粉酶的指令。这项研究也证明了与淀粉酶有关的进化变化——包括淀粉酶基因的复制和唾液中产生淀粉酶的能力——可能独立于某些不同的物种。这种现象被称为趋同进化,通常意味着一种特别有用的适应。研究结果发表在5月14日的eLife上。总的来说,这项研究描绘了哺乳动物淀粉酶进化历史的丰富画面,从人类、狗和家猫到刺猬和环尾狐猴,以及在脸颊内储存食物的狒狒。“淀粉酶是饮食可能改变我们基因的代表。这很有意思,”Omer Gokcumen博士说,他是纽约州立大学布法罗分校文理学院的生物科学助理教授。“我们在淀粉酶基因中看到的重复提供了一种非常灵活和快速的基因功能进化方式,这种进化机制还未被重视。”牙科医学院口腔生物学教授Stefan Ruhl博士说:“过去的研究已经探索了人类和狗等特定物种的淀粉酶进化,但我们的研究具有更广阔的前景。我们对进化树不同分支的几十种哺乳动物进行了研究,发现当涉及到唾液中的淀粉酶时,遗传学和生物学可能会对我们吃的东西做出反应。”这项研究由Gokcumen,Ruhl和作者Petar Pajic领导。调查结果详情:含淀粉饮食的哺乳动物似乎在基因上适应了更多的碳水化合物:在所研究的物种中,那些食谱中含有淀粉的哺乳动物通常比食肉动物和食草动物(其饮食严格排除淀粉)拥有更多的淀粉酶基因拷贝,后者携带制造淀粉酶的指令。吃碳水化合物的人类、家鼠、褐鼠、狗、猪和野猪有很多副本,而以肉为食的哺乳动物如美洲狮和以昆虫和蜗牛为食的刺猬则很少。这一点很重要,因为这种基因类似于工厂中的模具:你拥有的单位越多,理论上你能产生的淀粉酶就越多。至于淀粉酶基因的额外拷贝是如何进化的,“就像鸡和蛋一样——我们不能真正分辨出是什么先发生的,”Ruhl说。“饮食中的淀粉可能导致更多的淀粉酶,而消化淀粉的能力可能导致淀粉摄入量增加,等等。”在某些情况下,与人类密切接触——以及获得人类食物——可能刺激了对淀粉的适应。这项研究证实了其他研究小组过去的发现,与人类生活在一起的老鼠和家养狗,其淀粉酶基因的拷贝数比它们的野生表亲(分别是狼和野生啮齿动物)要多。褐鼠(褐家鼠)——一种通常被称为街鼠或下水道鼠的物种——也有许多淀粉酶基因拷贝。淀粉酶的遗传扩展可能独立于多物种发生:根据遗传证据,研究得出结论,小鼠、大鼠、狗、猪和人类可能在进化过程中的不同时间独立地获得了淀粉酶基因的一些额外副本,而不是从同一祖先那里继承所有副本。这种现象被称为趋同进化,可以表示一种特别有用的适应。唾液中的淀粉酶比以前已知的更为广泛(例如,有些宠物狗会产生这种酶):大多数淀粉酶是在胰腺中产生的,但有些动物也会在唾液中分泌它。新的研究发现,这种能力比以前所知的更为普遍,并提出唾液淀粉酶作为另一种适应,可能是通过趋同进化在某些物种中产生的。当科学家们测试了22种哺乳动物唾液中的淀粉酶时,他们在15种物种中发现了它,其中包括6种以前不知道唾液中含有淀粉酶的物种。也许不足为奇的是,狒狒和恒河猴长时间将食物储存在脸颊囊中,它们是被测的哺乳动物唾液淀粉酶产生最多的物种之一。宠物狗是新近被鉴定为唾液淀粉酶生产者的品种之一。虽然并非所有的狗都有淀粉酶,但研究发现它存在于一些品种,如英国奶油金毛猎犬、拉布拉多犬和斗牛犬。该研究的作者Pajic说:“这项研究提供了迄今为止哺乳动物谱系中淀粉酶是如何在遗传水平和唾液蛋白表达水平上进化的最全面的图像。从更广泛的理论立场来看,它还揭示了进化的速度有多快,简单的事物,比如你吃的食物,可能会促使其他不相关的物种以同样的方式进化(比如你的猫和狗)。”对于不在脸颊储存食物的动物来说,唾液中有淀粉酶其进化优势还不清楚。但是Ruhl说,一种理论是,它可以帮助动物和人类识别淀粉类食物是否值得食用。“人类有很多唾液淀粉酶,但为什么呢?”他说。“不像狒狒在腮帮子里简化消化食物,我们人类在口中保存食物的时间不足以让任何实质性的消化发生。一个想法是唾液淀粉酶进化来帮助我们的祖先检测淀粉:否则他们就无法品尝淀粉。淀粉酶释放淀粉中的糖,这可能有助于动物对富含淀粉的食物如土豆或玉米产生偏好。”唾液淀粉酶的其他假设用途包括清除牙齿中的粘性淀粉残留物“唾液中的淀粉酶可能是一种生物化学牙刷,大自然为我们提供的,”Ruhl笑着说。“它有助于调节口腔微生物群的组成。”
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2019.05.16
干细胞如何免受病毒的影响? 新发现可能有助于研究提高干细胞的免疫反应,这些干细胞是具有成为专门组织潜力的早期细胞,可用于治疗疾病或修复受损组织。这项研究发现了启动免疫系统关键部分的方法,即对抗干细胞中的病毒的干扰素反应。爱丁堡大学的研究人员研究了小鼠胚胎中的干细胞,以了解干细胞如何在成为专门细胞之前,对病毒产生抵抗力。研究小组发现了一种被称为线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signalling protein,MAVS)的蛋白质,它可以激活干细胞的这种免疫反应。一种叫做miR-673的小分子被发现可以调节MAVS蛋白的开启和关闭。实验中,将miR-673从干细胞中移除时,MAVS蛋白的产生被恢复,从而启动抗病毒反应。研究人员说,同样的机制也可能在人类身上起作用。但是这种抗病毒反应也许不存在于胚胎干细胞中,因为它会扰乱发育。研究人员希望他们的发现能使干细胞的使用效率更高,直到有一天,这些干细胞会被给予病人,以替换那些因帕金森氏症或糖尿病等退行性疾病而丢失或受损的细胞。这项研究发表在《eLife》杂志上,由Wellcome资助。爱丁堡大学生物科学学院的Jeroen Witteveldt参与了这项研究,他说:“揭示这种重要的抗病毒机制是如何被关闭的,以及如何以控制的方式重新打开它,可以使干细胞治疗更有效。”
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2019.05.16
近日,奥地利科学院分子医学研究中心(CeMM)的研究人员Christoph Bock在基因组生物学会议上发言称,新的基因组工具组合可以帮助研究人员梳理疾病的因果关系。他认为,单细胞RNA-seq和ATAC-seq等方法可以帮助人们深入了解疾病发展过程中发生的情况,但它们无法建立因果关系。Bock指出,目前有四种方法可建立因果关系。一种方法是生化方法,但他认为这是一种保守的方法。第二种方法依赖孟德尔随机化(Mendelian randomization),但这种方法需要大量的数据,而Bock认为有时很难获得。Bock本人倾向于使用第三种和第四种方法,也就是分别利用时间序列分析和扰动方法来研究因果关系。时间序列分析依赖格兰杰因果检验(Granger causality)。这种方法很有用,不过限于形式化证明。他认为,基于CRISPR的扰动和单细胞测序能够大规模发现功能证据。Bock及其同事就以慢性淋巴细胞白血病(CLL)为疾病模型开展了一项时间序列分析。早前,他们对55名CLL患者的88个样本开展了ATAC-seq分析,并在《Nature Communications》上发表了结果。全基因组染色质开放性图谱显示了两个疾病亚型的分离:IGHV未突变的uCLL和IGHV突变的mCLL。之后,他们在8个不同的时间点评估了7名CLL患者对ibrutinib(Bruton酪氨酸激酶抑制剂)的反应。他们采用了ATAC-seq、单细胞RNA-seq以及细胞表型分析的组合,重建了患者接受治疗时体内发生的事件顺序。值得一提的是,研究人员发现多名患者出现了相同的调控机制。其中,NF-κB的结合减少,之后是PAX5和IRF4等转录因子的调控活性下降。不过,他们表示不同患者的时间快慢有差异。这项研究成果于上个月发表在预印本网站BioRxiv上。与此同时,Bock认为借助高通量的CRISPR基因编辑也能够梳理因果关系。他和同事将CRISPR-Cas9筛选与单细胞RNA-seq相结合,开发出一种称为CRISPR液滴测序(CROP-seq)的方法。这种方法综合了混合筛选(pooled screens)和芯片筛选(arrayed screens)的优势。他指出,CRISPR混合筛选特别适合明显的表型,但不支持复杂的分子读数。CRISPR芯片筛选支持这样的读数,但通量有限。CROP-seq结合了四大关键要素:将向导RNA作为标签序列,开展高通量的单细胞RNA-seq检测,通过计算方法分配单细胞转录组,以及通过生物信息学方法来分析和解释向导RNA诱导的转录图谱。他们随后在T细胞受体上验证了这种方法。在开发出这个工具之后,Bock表示他们一直在努力改进它。他补充说,CROP-seq可与任何单细胞RNA-seq方法或多组学分析结合使用,并且可以扩展到全基因组范围的分析,应用于体外和体内筛选。目前已有200多个实验室尝试了这种方法。
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2019.05.15
来自科隆大学、VIB、根特大学、雅典Alexander Fleming医学研究中心和东京大学的研究小组合作进行的一项研究发现了一种导致类风湿性关节炎的新分子机制。 研究人员发现巨噬细胞(一种免疫细胞类型)的死亡可以引发这种疾病。此外,他们还发现了A20蛋白在预防巨噬细胞死亡和关节炎中的关键作用。这些发现为这种使人不断衰弱的疾病的治疗开辟了新可能性。了解关节炎类风湿性关节炎(RA)是一种慢性和进行性炎症性疾病,影响关节,引起疼痛肿胀,最终导致骨侵蚀和关节畸形。社会上1-2%的人群受它影响,非常痛苦,逐渐丧失生活质量。目前还没有治愈RA的方法,但大多数患者的病情进展可以通过消炎药物减缓。导致这种疾病的潜在分子机制仍不清楚。了解这些机制是非常重要的,可能有助于开发治疗RA的新疗法。细胞死亡和炎症Manolis Pasparakis教授和Apostolos Polykratis博士(科隆大学)、Marietta Armaka博士(Alexander Fleming医学研究中心)、Yoshitaka Shirasaki博士和Yoshifumi Yamaguchi博士(东京大学)以及Geert van Loo教授和Arne Martens(VIB)的合作为该疾病背后的谜题增添了新内容。他们的共同努力建立在VIB-根特炎症研究中心的早期研究的基础上,该中心证明A20蛋白通过预防炎症抑制关节炎。现在,研究人员表明,炎症反应是由一种特殊的免疫细胞,即巨噬细胞,死于一种叫做坏死性凋亡(necroptosis)的特殊炎症促发的细胞死亡引起的。研究人员发现可以通过阻止necroptosis来阻止类风湿关节炎的发展。Geert van Loo教授说:“我们确定了这些巨噬细胞死亡的原因,并可以证明蛋白质A20中特定部分对预防细胞死亡和RA发展的重要性。”Marietta Armaka博士强调:“我们揭示了特定类型的巨噬细胞消亡如何影响滑膜成纤维细胞的激活,滑膜成纤维细胞是一种关键的细胞类型,它协调了RA软骨和骨组织的破坏。”新疗法这项研究证实了A20在控制炎症方面的重要作用,但现在也表明,防止细胞死亡应该是A20预防关节炎的关键。Manolis Paspalakis教授强调:“从治疗的角度来看,这是一个非常重要的发现,因为它表明抑制细胞死亡的药物可以有效治疗RA,至少在部分患者亚群中,巨噬细胞死亡可能是潜在的触发因素。”目前,几家制药公司正在开发新的药物来抑制细胞死亡,这有望辅助治疗包括类风湿关节炎在内的几种炎性疾病。
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2019.05.15
来自农业研究局(ARS)和Boyce Thompson研究所(BTI)的科学家们在刚刚发表的《Nature Genetics》一文中,重点讨论了这个问题。位于纽约伊萨卡的ARS植物、土壤和营养研究实验室的分子生物学家James Giovannoni和BTI生物信息学科学家Zhangjun Fei完成了栽培番茄及其野生亲缘植物的泛基因组(pan-genome)构建,绘制了近5000个以前未记录的基因。基因组是生物体基因及其功能的生物学图谱。但是一个基因组通常代表一个单一的品种,然后作为其他物种的参考基因组。这个泛基因组包含了725个不同栽培和近缘野生番茄的所有基因,并提示有4873个基因在原始参考基因组中缺失。虽然栽培番茄有广泛的物理和代谢变异,但在其驯化和育种过程中存在着几个严重的瓶颈。这意味着今天的番茄遗传基础很窄。泛基因组有助于确定哪些超出参考范围的附加基因可用于作物育种和改良。在现代,育种家主要关心产量、货架期、抗病性和耐压力等性状,这些性状对种植者具有重要的经济意义。番茄是最常吃的蔬菜之一(尽管从植物学上讲,它们实际上是水果)全球年产量达1.82亿吨,价值超过600亿美元。2017年,美国人均新鲜番茄消费量为20.3磅,加上人均加工番茄消费,总量为73.3磅。在美国,番茄是仅次于土豆的第二大食用蔬菜。“构建这个泛基因组最重要的发现之一是,一种罕见版本的TomLoxC基因,它的DNA基因启动子版本大不相同。这种基因通过催化一些含脂挥发物的生物合成来影响水果的风味,这些挥发物很容易挥发并有助于香气的产生,”Giovannoni解释说。此外,研究人员发现了一个新的作用,TomLoxC它还促进脱辅基类胡萝卜素(apocarotenoids)的生产,一种从包括维生素A前体在内的类胡萝卜素衍变过来的有机化学物质,是影响包括环境压力在内的植物多种反应的信号分子。这些化合物还具有多种花香和水果味,对番茄味道很重要。在古老或传家宝栽培的大型番茄品种中,仅有2%的品种里存在罕见的TomLoxC,而91%的野生番茄(主要是茄属植物,即栽培番茄的野生前身)都携带TomLoxC。越新的品种越是如此。Giovannoni补充说:“在番茄驯化过程中,似乎有很强的选择压力反对或至少没有选择这种版本的TomLoxC。如果在现代番茄中,增加该基因版本,可能会重燃种植者对改良风味的兴趣。”在广泛的可用的特定遗传信息的帮助下,育种家应该能够更快速地工作,以改善大量市售番茄的风味,同时保留使它们成为经济上有利作物的特性。番茄全基因组中新发现的基因,为番茄基因组库增加了大量的信息,并为番茄的改良提供了更多的机会。这些基因在不同番茄群体中的存在和缺失,为人类选择所需性状重塑番茄基因组提供了重要的线索。科学家们预计,新研究在番茄基因组库中添加近5000个基因(番茄生物学和果实质量中的作用已经确定),将提供更多改造机会。
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2019.05.15
研究揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。 2019年5月2日,国际肿瘤学学术期刊Carcinogenesis在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所-长征医院联合转化医学中心王跃祥研究组题为“Oncogenic ERBB2 Aberrations and KRAS Mutations Cooperate to Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression”的转化医学研究成果,该研究揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC)其发现难、进展快、致死率高,病人早期没有明显症状,一旦发现多数已失去手术指征,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。成功的靶向治疗已使许多肿瘤(如肺癌、乳腺癌、胃肠道间质瘤等)患者的5年生存率大幅提高,PDAC中急需发现有药可用的治疗靶点,当前5年生存率小于6%。KRAS是PDAC重要的驱动基因,但绝大部分PDAC癌前病变,如胰腺上皮内瘤变已含有KRAS激活突变,提示从癌前病变进展为PDAC需要KRAS以外的分子机制。博士研究生李张在王跃祥研究员的指导下,系统分析了PDAC基因组测序数据,发现约8.5%的PDAC含有ERBB2的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2基因改变频率位于100个酪氨酸激酶基因的首位。有趣的是,含有ERBB2基因改变的PDAC同时含有KRAS突变,并且ERBB2基因改变与PDAC病人的不良预后相关。研究团队利用一些列体外、体内PDAC模型证明了PDAC中ERBB2基因改变具有致癌性,加速了PDAC恶性进展,降低了癌细胞对KRAS的依赖性。研究团队利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,证明联合应用ERBB2抑制剂和KRAS抑制剂显著抑制人源PDAC的生长,为靶向ERBB2的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。
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2019.05.14
全世界有超过7000万人长期感染丙型肝炎病毒(HCV),这使他们很可能患上肝癌或肝硬化。目前还没有预防感染的疫苗,主要是因为这种病毒只会自然感染人类和黑猩猩,实验室研究困难。分子生物学副教授Alexander Ploss实验室的研究生Jenna Gaska说:“我们想更好地了解,丙型肝炎病毒在动物身上复制需要什么,这些知识可以帮助开发出改进的动物模型,帮助我们研究病毒并开发出一种疫苗。”如果通过基因工程使老鼠产生人类蛋白质,使病毒进入肝细胞,那么它们可能会感染丙型肝炎病毒。然而,实际情况是,一旦进入体内,丙型肝炎病毒就不能复制,除非它的基因组被改变或者小鼠的免疫系统被抑制。在目前的研究中,Gaska和他的同事们研究了动物的抗感染性是否是由一种叫做亲环蛋白A(cyclophilin A)的蛋白质引起的,在人类中这种蛋白质是HCV在宿主肝细胞内复制所必需的。研究人员发现,老鼠版本比人类版本在促进病毒复制方面效率要低得多。研究人员通过将老鼠版本变异得更像人类亲环蛋白A,显著提高了其在人类细胞中工作的能力。现在,通过这些微小的变化,老鼠亲环蛋白A可以促进病毒复制,其水平与人类亲环蛋白A相当。Gaska说:“当我们把这种‘人源化’的老鼠亲环蛋白A注入肝癌细胞,我们发现通常不复制的丙型肝炎病毒,病毒复制增加。”Gaska和他的同事还测试了不同版本的亲环蛋白A在鼠肝细胞中的含量,这些细胞中含有进入和复制HCV所需的几种其他蛋白质。尽管人类亲环蛋白A和其中一个突变体的添加对复制的影响大,但其水平仍远远低于人类细胞中的水平。这表明,仍然需要额外的元素来允许丙型肝炎病毒在鼠细胞内以及最终在活鼠体内大量复制。“找到所有元素将是我们未来工作的主题,我们希望将拓展研究丙型肝炎病毒和开发有效疫苗的免疫小鼠模型,”该研究的通讯作者Ploss说。德国TWINCORE实验和临床感染研究中心教授Thomas Pietschmann说:“这真的是一项非常有趣和令人兴奋的研究,也是开发一种可驯服的HCV小动物模型的重要一步。有意思的是,人类亲环蛋白也能增强丙型肝炎病毒在原代肝细胞中的感染和复制,当然,最终也会增强其在体内的复制。此外,这些发现为深入研究亲环蛋白A对丙型肝炎病毒依赖性的分子机制提供了新的机会。”
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2019.05.14
EPFL的研究人员发现癌细胞利用外泌体彼此交流,并通过周身血流发送信息。这一突破为癌症免疫治疗技术的应用开辟了新的可能性。“这是一个巨大的惊喜,我们没有想到会在血液外泌体中发现如此多的黑色素瘤癌细胞标记,”Hubert Girault解释说,他是EPFL Valais Wallis物理和分析电化学实验室的负责人。Girault教授和他的团队几乎是偶然发现的。他们的研究结果发表在《Chem》杂志上,提供了对癌细胞如何相互交流和在身体周围发送信息的洞察力。所有的生物细胞都会分泌小于100纳米的外泌体(微囊泡),内含核酸、蛋白质和标记物形式的大量信息。外泌体执行细胞间信号传递,在细胞间传递信息。在科学家Horst Pick博士的指导下,EPFL的博士助理Yingdi Zhu利用细胞培养和质谱技术分离出黑色素瘤癌细胞外泌体,在黑色素瘤生长的每个阶段识别外泌体中的癌细胞标记物。在分析黑色素瘤患者的血液外泌体时,研究人员惊奇地发现了大量的癌细胞标记物。血液收集并运输身体各部产生的所有外泌体,健康细胞通常产生少量的外泌体,而癌细胞则产生更多。但之前人们认为这些物质会被血液稀释,因此很难被发现。对Girault教授来说,在血液外泌体中发现大量的癌细胞标记物引发了许多关于癌细胞间信号传导的问题,到目前为止,人们认为癌细胞在体内不太可能具有长途沟通的能力。指示肿瘤的分期这种细胞间通讯被认为通过准备转移组织来促进癌细胞的扩散。Girault教授的研究小组还发现,这些标记物提供了肿瘤发展的迹象。能够识别这些标记意味着,一个简单的血液测试,而不是活检,就可以提供有关肿瘤的存在及其阶段的信息,甚至可以用来预测治疗反应。这将有助于加快诊断过程。在Ludwig癌症研究所,Ping-Chih Ho博士正在探索外泌体的踪迹,以开发疫苗设计和癌症免疫治疗的新方法。他还对这一发现感到非常惊讶:“我从未想过用外泌体来准确检测黑色素瘤可以做到。这一突破为癌症免疫治疗技术的应用开辟了新的可能性,我目前正与Girault教授一起开发这项技术。”
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2019.05.14
两个独立的研究团队近日发现,利用循环肿瘤DNA(ctDNA)可预测非转移性结直肠癌的预后和复发。这些研究成果于本周发表在《JAMA Oncology》杂志上(影响因子20.87)。在第一项研究中,美国、澳大利亚以及瑞典的研究人员关注了58名在瑞典医院接受过切除手术的I/II/III期结直肠癌患者,在其手术后几个月到几年内采集了300多份血液样本。他们利用Safe-SeqS分析搜索已知的肿瘤突变,发现13名患者的ctDNA呈阳性。研究人员随后发现,在13名手术后出现ctDNA的患者中,10名患者出现了疾病复发,这表明在手术切除肿瘤后开展ctDNA检测的潜在益处。平均而言,从血液中发现ctDNA比医生观察到临床症状要早三个月。在剩下45名无ctDNA的患者中,研究人员平均随访4年未发现疾病复发。研究人员认为,尽管这些结果还有待更大规模前瞻性试验的验证,但在术后监测期间对结直肠癌患者进行循环肿瘤DNA的检测,可以根据复发风险对其进行分层。在另一项研究中,奥胡斯大学医院、Natera等机构的研究人员利用超深度测序来定量近800个样本中的ctDNA水平。这些样本来自125名患有I/II/III期结直肠癌的患者,是在手术前两周和手术后几个月内采集的。同样,ctDNA的存在似乎与疾病复发一致。研究人员发现,ctDNA是结直肠癌复发的独立风险因素。例如,对于手术前检测的122名患者,他们在108名患者的样本中检测到ctDNA,包括40%的I期患者、92%的II期患者和90%的III期患者。他们指出,手术后ctDNA的再次出现与疾病的复发密切相关,通常比标准影像学检查更早发现。研究人员指出,若在手术后第一个月,患者的血液中就出现ctDNA,那么其复发风险尤其高。根据这些研究结果,他们得出结论,通过ctDNA分析可实现风险分层、化疗监测和早期复发检测,从而改变结直肠癌的术后管理。在同期发表的一篇社论中,MD安德森癌症中心的Scott Kopetz等人讨论了结直肠癌的研究成果,并指出它们“扩展了我们对ctDNA临床作用的认识,并且在未来获得更多前瞻性试验的数据后,ctDNA有望作为生物标志物用于结直肠癌的常规监测,以确定那些有望从化疗中受益的患者”
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2019.05.13
神经元里也有线粒体,线粒体在应激状态下产生能量来执行细胞功能和调节神经元存活。 Kasturba健康协会医学研究中心的Ashok Vaidya博士和塔塔基础研究所的Vidita Vaidya、Ullas Kolthur-Seetharam两位教授课题组合作,阐明神经递质5-羟色胺(又称血清素)在神经元的新线粒体生成(一种称为线粒体生物发生的过程)中具有不寻常的功能。5-羟色胺的作用涉及5-羟色胺2A受体,以及线粒体生物发生、SIRT1和PGC-1α的主调节器。5-羟色胺能减少神经元中的毒性活性氧,增强抗氧化酶,缓冲神经元免受细胞应激的破坏。这项研究发表在《PNA》上,揭示了5-羟色胺在神经元能量产生中的作用,直接影响了神经元如何处理压力。神经元中的线粒体功能对于决定神经元如何应对压力和衰老轨迹至关重要。这项工作提供了令人兴奋的证据,证明神经递质5-羟色胺可以直接影响神经元的动力,从而影响神经元的抗压方式。这项工作确定了治疗神经元线粒体功能障碍的新药物靶点,具有治疗神经变性和精神疾病的潜力。
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2019.05.13
一个国际研究小组发现了一种以前未知的视觉系统,这种系统可以让动物在黑暗的深海中保留色觉,过去人们曾认为深海动物们是色盲。这项研究发表在2019年5月10日《Science》杂志的封面上。 马里兰大学的生物学教授、论文的合著者Karen Carleton说:“这是第一篇研究各种鱼类的论文,并发现它们的视觉系统是多么的多样化和多变。决定我们眼睛光谱的基因对一组变异基因比较敏感,导致视觉系统进化比我们预期的要快得多。”脊椎动物的眼睛使用两种感光细胞——视杆细胞和视锥细胞。杆状细胞和锥状细胞都含有被称为视蛋白的光敏色素,视蛋白吸收特定波长的光,并将其转化为电化学信号,大脑将其解释为颜色。光感受器细胞中所表达的视蛋白的数量和类型决定了动物感知到的颜色。在这项新的研究之前,人们认为视锥负责色觉,视杆负责在昏暗的环境中检测亮度。这项新工作表明情况并非如此。通过分析101条鱼的基因组,研究人员发现有些鱼含有多种视紫质,这增加了它们拥有基于视紫质的颜色视觉的可能性。锥细胞通常含有表达多种视蛋白的基因,这就是为什么它们被用于色觉。但它们不像探测单个光子用于低光视觉的杆细胞那样敏感。在99%的脊椎动物中,杆细胞只表达一种光敏视蛋白,这意味着绝大多数脊椎动物在弱光条件下是色盲的。大多数深海鱼类的视力都遵循同样的模式,但新研究发现了一些明显的例外。通过分析生活在6500英尺深的浅表层水域的鱼的杆状和锥状细胞中表达视蛋白的基因,研究人员发现13条鱼含有不止一个视蛋白基因。其中四种,全部是深海鱼类,含有三个以上的杆状视蛋白基因。最引人注目的是银色洞鳍鲷,令人惊讶的是,它有38种杆视蛋白基因。这比研究人员在其他鱼类的锥细胞中发现的视蛋白还多,而且在已知的脊椎动物中发现的视蛋白数量也是最多的(相比之下,人类的视觉使用四种视蛋白)。此外,在银色洞鳍鲷身上发现的杆状视蛋白对不同波长的光敏感。Carleton说:“这太令人惊讶了。这意味着银色洞鳍鲷的视觉能力与我们想象的大不相同。那么,问题是,这有什么好处?这些鱼能用这些神奇的不同视蛋白做什么呢?”Carleton认为答案可能与发现正确的猎物有关。长期以来,人们一直认为生活在深水中的动物不需要色觉,因为只有蓝光能穿透600英尺深。但是,尽管没有阳光,深海并不是没有颜色的。许多生活在黑暗中的动物通过生物发光产生自己的光。这项新研究发现,在有多条视紫质的鱼中,它们的视紫质的特定波长被调整为与共享它们栖息地的生物发光生物发出的光谱重叠。Carleton说:“这可能是因为它们的视觉高度适应了它们捕食的不同物种发出的不同颜色的光。”值得注意的是,有三个以上杆视蛋白的四种鱼类是不相关的物种。这表明,基于杆状细胞的色觉可以被认为是深水色觉,它是独立多次进化,给生存带来一些好处。研究人员说,他们的下一步行动是将研究范围扩大到其他深海鱼类,并寻找可能进化出大量杆视蛋白的银色洞鳍鲷的浅水亲戚。
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2019.05.13
几乎90%的癌症患者死亡是由转移引起的。Uppsala大学的一项研究表明,核糖体(产生蛋白质的细胞器)的合成有助于细胞转移。研究结果为晚期癌症治疗策略提供了新可能。这项研究发表在《Nature Communications》杂志上。 随着肿瘤进展到晚期,它们会去分化,变得更具侵略性,并失去起源组织的特征。它们还具有迁移能力,使肿瘤扩散或转移到身体的远处,最终导致患者死亡。对于上皮性肿瘤的转移,肿瘤细胞经历一个被称为上皮-间充质转换(EMT)的过程,使细胞发展出迁移能力。在EMT过程中,细胞也失去了增殖能力,变得更像干细胞。这种显著的转变导致侵袭性的增强,以及逃避包括激素治疗在内的多种癌症治疗的能力。在目前的研究中,研究人员发现EMT有助于合成新核糖体,而核糖体有助于合成细胞功能所需的蛋白质。因此,研究认为,核糖体的生物发生可能不仅仅是一个促增殖的过程。“直到最近,核糖体被认为在蛋白质的生产过程中只起被动作用。我们的研究表明,核糖体可能具有复杂、活跃的作用,并建议更多地关注核糖体如何在健康和疾病状态下促进细胞生理学,”乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系的课题组长Theresa Vincent说,他和美国康奈尔大学Weill Cornell医学院的Scott C. Blanchard共同领导了这项研究。研究人员证明,通过抑制新核糖体的形成,侵袭性和激素不敏感的肿瘤可以部分恢复为良性和非转移型。“我们用一种叫做CX-5461的小分子来抑制人源肿瘤小鼠模型中的核糖体生物生成。我们发现原发性肿瘤从侵袭型转变为非侵袭型,并有可能恢复对激素治疗的敏感性。重要的是,CX-5461治疗也能显著减少肺部转移的数量。这表明,治疗不再有效的情况下,使用CX-5461可能会增强患者的激素治疗反应性。我们发现这是一个显著的突破,我们目前正在进行一些额外的验证研究,”Scott C. Blanchard说。原文检索:Ribosome biogenesis during cell cycle arrest fuels EMT in development and disease, Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-019-10100-8
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2019.05.10
这项由伦敦帝国理工学院领导并发表在《Nature》杂志上的研究分析了1985年至2017年间200个国家和地区城乡地区超过1.12亿成年人的身高和体重数据。身高和体重可以用来计算体重指数,这是一个国际公认的尺度,它告诉我们一个人的身高是否有健康的体重。来自全球1000多名研究人员组成的研究网络发现,从1985年到2017年,全球女性的体重指数平均上升了2.0千克/平方米,男性平均上升了2.2千克/平方米,相当于每个人体重增加了5-6千克。在这33年中,全球增长的一半以上来自农村地区的体重指数上升。在一些低收入和中等收入国家,农村地区占增长的80%以上。研究小组发现,自1985年以来,农村地区的平均体重指数男女均增加了2.1千克/平方米。但在城市中,男女比例分别增加了1.3千克/平方米和1.6千克/平方米。30年来体重指数的地理位置发生了显著变化。1985年,四分之三以上国家的城市男性和女性的体重指数高于农村男性和女性。随着时间的推移,许多国家的城乡体重指数之间的差距缩小甚至完全逆转。帝国理工学院公共卫生学院的文章通讯作者Majid Ezzati教授解释说:“这项大规模全球研究的结果推翻了人们普遍认为的观点,即更多的人选择居住在了城市是导致全球肥胖率上升的主要原因。这意味着我们需要重新思考如何解决全球健康问题。”研究小组发现高收入、中等收入和低收入国家之间存在重要差异。在高收入国家,研究表明,自1985年以来,农村地区的体重指数普遍较高,尤其是女性。研究人员认为,这是由于生活在城市之外的人们所经历的不利因素:低收入和受教育程度、有限的供应量和更高的健康食品价格,以及更少的休闲和体育设施。Ezzati教授说:“围绕公共卫生的讨论往往更多地集中在城市生活的消极方面。事实上,城市为改善营养、增加体育锻炼和娱乐以及全面改善健康提供了大量机会。这些东西在农村往往很难找到。”与此同时,低收入和中等收入国家的农村地区已经向高收入、基础设施更好、农业机械化程度更高和汽车使用量增加的方向转变,这些都带来了许多健康效益,但同时也导致了能源支出的降低和食品支出的增加,如果规范不到位,就会提供低质量的这些产品。所有这些因素都有助于农村地区体重指数的更快增长。“随着国家财富的增加,农村人口面临的挑战将转变为提供足够的食物到提供优质的食物,”Ezzati教授补充道。例外于全球趋势的主要是撒哈拉以南非洲,在那里,城市中的女性体重增长更快,这可能是因为更多的低能耗工作(如办公室工作)、更少的体力家务工作(如收集柴火和取水)、更短的通勤时间和更多的加工食品。农村和城市人口体重指数的区域和国家数据总结:欧洲(希腊、西班牙、立陶宛、捷克共和国、意大利、葡萄牙、塞尔维亚、法国、马耳他)和亚太(瑙鲁、新加坡和日本)等12个国家的女性在1985年至2017年期间的体重指数略有下降。在另一个极端,埃及和洪都拉斯的女性体重增加了5公斤/平方米以上。男性中,每个国家的体重指数都有所增加,其中圣卢西亚、巴林、秘鲁、中国、多米尼加共和国和美国的体重指数增幅大,均超过3.1千克/平方米。1985年,孟加拉国农村妇女的体重指数低,为17.7千克/平方米。同年,埃塞俄比亚农村男性的身体质量指数低,为18.4千克/平方米。来自美属萨摩亚南太平洋地区的城市女性的体重指数高,2017年为35.4千克/平方米。同一国家的农村男性肥胖指数高,2017年为34.6千克/平方米。2017年,撒哈拉以南非洲的城市女性和男性比农村女性的体重更重,边际贡献比其他任何地方都大,尤其是西非国家的女性,如尼日尔、布基纳法索、多哥和加纳。中欧和东欧国家的农村女性比城市女性重——白俄罗斯、捷克共和国和拉脱维亚相差约为1千克/平方米或更重。自1985年以来,这一差距基本保持不变。对于农村男性来说,农村与城市体重指数的大差距在瑞典。原文检索:Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults
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2019.05.10
对于越来越多的终末期肺病患者来说,肺移植是救命疗法,其严重局限于供体器官的数量。目前,高达80%的供体肺因虽然严重但也许可以修复的损伤而被拒绝。自20世纪60年代移植开始以来,临床医生和科学家一直在努力解决供体器官严重短缺的问题。现在,哥伦比亚大学和范德堡大学的一个多学科团队首次在临床相关模型中证明,严重受损的肺可以再生并满足移植标准。发表在Nature Communications杂志上的一项研究中,研究人员描述了一种交叉循环平台,该平台可以维持供体肺的生存能力和功能以及使受体肺在36至56小时保持稳定。“为了支持肺部恢复和证明细胞再生,我们必须采取一种完全不同的方法,并发展更微创的诊断,”该论文的作者Brandon Guenthart解释说。目前肺体外支持方法于6到8小时,这一时间对于可以使受伤的肺再生并改善其功能的治疗干预来说太短了。该团队由哥伦比亚大学生物医学工程和医学科学的MikATi基金会教授Gordana Vunjak-Novakovic以及范德堡大学的外科教授、哥伦比亚生物医学工程系的副教授Matthew Bachettaunjak-Novakovic共同领导,还开发了新的诊断工具,用于无创评估再生肺。他们预计,通过恢复目前不适合临床使用的严重受损的肺,这项研究将使可以移植的肺数量增加。长期以来,研究人员一直致力于开发新方法用于修复因损伤而不能用于移植的肺器官,以使终末期肺病患者能够活得更长更好。“我们很幸运地组建了一支由生物工程师、外科医生、肺科医生和病理学家组成的高素质跨学科团队,他们为体外供体肺设计了一个持久的生理支持系统,以及实现和监测肺恢复的新技术,”Bacchetta说。该小组先前的一项研究表明,交叉循环平台(cross-circulation platform)能在36小时内维持供体肺的生存能力和功能。研究人员能够使用他们先进的支持系统来完全恢复缺血损伤的肺功能并使其适合移植。在这项新的研究中,研究小组决定测试他们的平台技术的有效性,结合传统疗法和新的诊断方法,对最常见的导致供体肺排斥反应的损伤——胃内容物吸入肺部——进行诊断。这种损伤是由于胃物质进入呼吸道造成的,导致肺上皮严重损伤,从而使肺不能接受移植。目前,严重受损的供体肺不能用现有的设备或方法进行抢救。这项新的研究表明,胃内容物吸入损伤的肺可以在体外维持数天,可以接受反复的治疗干预,并有证据显示细胞的再生和功能的改善。在这个平台上再生的肺符合移植的所有标准。“七年来,我们一直在努力开发新的技术来维护和恢复捐献器官。本文介绍了肺生物工程的基础和转化研究的一个成就,这些研究已经集中到一个能够恢复严重受损肺的系统中。我们现在已经有了团队和技术,将更多的供体肺移植到病人身上,”Vunjak-Novakovic说。研究小组计划利用免疫抑制的临床相关大型动物模型,进行进一步的研究,以评估移植后肺部的功能能力和该方法的安全性。“我们设想,介入性交叉循环可用于研究心脏、肾脏和肝脏等其他受损器官的再生,通过抢救严重受损的器官扩大供体库,并获得更多可移植的器官。”Bacchetta补充说。原文检索:Recovery of severely damaged lungs using an interventional cross-circulation platform
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2019.05.10