2019年9月3日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心何爱彬组在《Nature Cell Biology》在线发表了题为Profiling chromatin state by single-cell itChIP-seq的文章，报道了利用一种全新的普适性，易操作的单细胞ChIP-seq技术解析早期胚层和器官发育中细胞命运的选择决定机制，并将这一方法命名为itChIP（simultaneous indexing and tagmentation-based ChIP-seq）。该工作首次解析了小鼠胚胎干细胞退出全能性，向三个胚层分化过程中的表观调控时空规律。同时，通过整合单细胞转录组和单细胞ChIP-seq数据，研究者揭示了心脏干细胞向心肌和内皮细胞分化过程中细胞类型特异性增强子对细胞命运决定的调控机制。多细胞生物体由具有相同基因组的不同细胞类型组成，在器官组织发育过程中，细胞状态和细胞命运决定的机制一直是领域普遍关心的问题。 无论在发育过程还是疾病状态下，表观遗传因素（不改变DNA序列的情况下）在细胞命运决定中起着指导性作用。细胞类型和功能异质性往往通过调控基因表达来实现。目前研究多集中在单细胞转录组水平，单细胞水平解析表观调控机制也鲜有报道，而从单细胞、全基因组范围研究组蛋白修饰和转录因子如何控制细胞谱系发生、命运决定则尚属空缺。研究这一问题，需要在单细胞水平解析全基因组范围内DNA-蛋白质的相互作用图谱，染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）技术是捕获蛋白质-DNA相互作用的有效手段，然而目前单细胞ChIP-seq技术仍面临诸多挑战，极大限制了人们对细胞命运特化的调控机制的认识。为了解决这一技术难题，何爱彬课题组利用Tn5转座酶切割DNA，切割完的DNA直接带上可供PCR扩增的DNA序列。巧妙之处在于，研究人员用甲醛交联样品，然后在高温下用SDS处理细胞，这样能使全基因组染色体变得松散，同时不会影响蛋白质与DNA的结合。在这种处理下，Tn5能均匀地切割染色体并提高抗体结合效率，而且不会产生对开放区域的偏好性。采用单细胞itChIP-seq技术，研究人员成功捕获了100，500以及10,000个细胞多种组蛋白修饰以及DNA-结合蛋白在基因组的结合图谱。通过单细胞itChIP对近2,000个上胚层样细胞（epiblast-like cells, EpiLCs）的H3K27ac（标记激活型增强子的组蛋白修饰）的信号进行分析，研究者揭示在发育过程中，外胚层和内胚层的命运可能提前决定（尚未观察到基因表达或者表型出现），而中胚层分化最后发生。为了进一步证明单细胞itChIP适用于细胞数量很少的珍贵胚胎组织样品，研究人员对胚胎期第7.75和第8.25的NKX2-5谱系的心脏细胞同时进行了单细胞的RNA-seq和单细胞H3K27ac itChIP实验。通过对这两个不同维度的单细胞数据进行整合分析，研究人员发现了在心脏干细胞向心肌细胞和内皮细胞两个不同谱系分化过程中，增强子表现出谱系特异性的激活和关闭。虽然基因表达呈现出平滑的逐渐上调和下调（线性变化）的渐变趋势，但是增强子却表现出骤变式（指数级变化）的激活或者失活，这一现象说明增强子比其调控的基因表现出更强的时空特异性。因此，单细胞itChIP不仅适用于上千个单细胞的捕获，同时也可用于捕获起始量只有几十个单细胞的样品，这为研究稀少细胞样品例如植入前胚胎等的表观调控异质性提供了新的技术手段。北京大学分子医学研究所博士生艾珊珊和北大-清华生命科学联合中心博士生熊海清为论文共同第一作者，何爱彬研究员为本文的通讯作者。该研究获得了科技部干细胞专项、国家自然科学基金委的和生命科学联合中心的支持。

身体两侧对称和分节现象的产生是动物演化史上极为重要的事件。分节的出现意味着身体的结构有了分区，功能上也就有了分工。但是，这类体型复杂的动物何时出现？自达尔文以来，一直是古生物学家和演化生物学家关注的焦点。“寒武纪大爆发”中出现了大量的以三叶虫为代表的具分节的两侧对称动物，因此，寒武纪常被称为“三叶虫时代”，长期以来，大家推测在寒武纪之前的埃迪卡拉纪（中国称为“震旦纪”，6.3-5.4亿年前），它们应该有更加古老的祖先，但是一直没有找到可靠的化石证据。近期，中国科学院南京地质古生物研究所早期生命团队陈哲研究员、周传明研究员、袁训来研究员和弗吉尼亚理工大学肖书海教授在中国三峡地区大约5.5亿年前的地层中发现了一类特殊保存的新的动物化石，该动物的遗体和它最后行进的拖痕（印迹）同时保留在一块岩石上。这一新的化石证据表明在埃迪卡拉纪已出现了具有运动能力、并且身体分节的两侧对称后生动物。该成果以“分节的三叶形两侧对称动物及其遗迹揭示早期动物的演化”为题发表在2019年9月4日的英国《自然》（Nature）杂志上。化石发现于湖北三峡地区埃迪卡拉系灯影组的石板滩生物群中。自2013年开始，科研人员用了近5年的时间对新发现的化石进行详细的研究，并将其命名为夷陵虫（Yilingia，新属）。夷陵虫身体长条形，两侧对称，呈三叶形，具有明显的身体分节，也具有了前后和背腹的区别。更加奇特的是，部分标本中动物的实体与它的遗迹同时保存在一起，再现了一条行进中的虫子的“最后时刻”。这是一类全新的动物化石，在地质历史时期和现代都没有发现形态相同的动物，研究者以它的发现地点湖北省宜昌市夷陵区给它取了一个新名字“夷陵虫”，推测可能是环节动物或节肢动物。传统的埃迪卡拉生物群曾被认为是身体没有真正分节、缺乏运动能力、走向演化盲端的生物类群。虽然在埃迪卡拉纪也发现了许多生物运动产生的遗迹化石，但是，造迹生物是什么一直是一个谜。夷陵虫是目前在寒武纪之前发现的唯一的身体分节，具有运动能力，并可以形成连续的遗迹的两侧对称动物。夷陵虫的发现为两侧对称动物身体分节在埃迪卡拉纪的出现提供了直接的化石证据，也为探索该时期众多遗迹化石的造迹者提供了重要证据。该发现也显示，能够自由运动的底栖动物在埃迪卡拉纪已经出现，并对海底沉积物进行了改造。表明“寒武纪大爆发”时期以底栖动物为主体的生态系统在这一时期已经开始建立，并逐渐取代了前寒武纪统治地球数十亿年的微生物席基底，对地球表面系统造成了深远的环境和生态影响。该项目得到了中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委、美国自然科学基金和美国国家地理学会的联合资助。 

乳腺癌是危害女性健康的第一大恶性肿瘤。其中三阴性 (雌、孕激素受体阴性，生长素受体阴性) 乳腺癌是临床上最难治愈的乳腺癌，尚没有靶向治疗手段。这类乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，具有发病年龄早、恶性程度高、器官转移率高、病人5年存活率最低等特点。三阴性乳腺癌不表达激素受体和生长素受体，对于现有的激素或生长素抑制药物不响应，由于没有特异的分子标记物，目前临床上没有靶点药物和针对性的治疗方法。这类乳腺癌分化程度低，被认为有可能是从干细胞起源的病变。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组的最新研究成果: “Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinct group of breast cancers”。该研究鉴定了新的三阴性乳腺癌分型标记和治疗靶点PROCR，为乳腺癌诊断和治疗提供了新的理论依据和实践方案。这一研究发现公布在9月3日的Cell Research杂志上。 曾艺研究组长期从事“成体干细胞与癌症发生”研究，前期的工作首次鉴定了小鼠乳腺中存在的多潜能干细胞，其表达protein C receptor (Procr) 标记分子（Wang et al, Nature, 2015）。在此基础上，这项研究进一步考察了PROCR在乳腺癌中的表达与功能。通过对约570例各亚型乳腺癌样本进行PROCR的免疫组化染色，发现了PROCR在TNBC样本中特异性地高表达。PROCR高表达的病例约占TNBC病人的一半，相比PROCR低表达的病例表现出更差的预后。并且，遗传性BRCA1突变引起的TNBC（以往研究发现这些TNBC起源于管腔上皮细胞的去分化）主要存在于PROCR低表达的病例中。这些证据提示PROCR高表达的TNBC是一类新的TNBC亚群。利用病人移植瘤（Patient-derived xenograft，PDX）模型，研究人员发现PROCR阳性细胞富集了这类亚群中的肿瘤干细胞。由于PROCR是细胞膜表面分子，针对该分子设计的抗体药物不需要进入细胞内就能起作用，是理想的药物靶点。研究人员通过噬菌体展示，筛选制备了PROCR的具有拮抗能力的人源单克隆抗体。在PROCR高表达的三阴性乳腺癌病人的移植瘤(PDX)模型中，该抗体能够非常显著地在小鼠体内抑制肿瘤的生长。该抗体（靶向肿瘤干细胞）与化疗药物（杀伤其它肿瘤细胞）联用展现了更卓越的肿瘤抑制效果。该研究为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的思路和临床前实验依据。 这项研究由中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）曾艺研究组与复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏研究组合作完成。生化与细胞所博士后王代松、复旦大学附属肿瘤医院副教授胡欣为本文共同第一作者，曾艺研究员和邵志敏教授为该论文的共同通讯作者。感谢生化与细胞所李林研究员、陈剑峰研究员、姜海研究员、葛高翔研究员、李典范研究员等对相关实验的指导和大力支持。该工作获中国科学院先导项目、国家基金委及上海市科委资助。

约翰霍普金斯大学的一组研究人员利用小鼠和人类细胞开展研究，发现了TDP-43在细胞中的正常作用，及TDP-43异常聚集致病的原因。他们发现TDP-43通常负责阻止神经细胞利用不必要的遗传物质RNA片段——隐藏外显子(cryptic exon)来合成蛋白质。当TDP-43在这些细胞内聚集成团，它的功能失常，会解除对隐藏外显子的刹车，引起一连串事件来杀死脑细胞或脊髓细胞。这一研究发现公布在Science杂志上。对几乎每一位罹患致命性神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻人症）的患者，及许多额颞痴呆(FTD)患者进行尸检，均可以发现一种病理学标志——TDP-43蛋白质团块。“TDP-43在健康和病变细胞中的作用一直是个谜，我们希望解开这一谜题将为预防和治疗ALS及FTD开辟一些新途径。”约翰霍普金斯大学病理学教授Philip Wong博士说：“大约10年前，科学家们首次描述TDP-43团块常出现在FTD或ALS患者退化脑细胞或神经细胞中。但对于这些团块是疾病的因还是果，它们确切的作用是什么却并不清楚。”论文的第一作者、Philip Wong实验室研究生Jonathan Ling说：“一些人认为这些聚集物本身是有毒的。另一种理论认为，这些聚集物只是阻止了TDP-43做它该做的事情，而这是个问题。”为了阐明哪种理论是正确的，Ling删除了实验室培养小鼠和人类细胞中的TDP-43基因，并检测到了RNA链的异常加工。具体说来，细胞通常会阻拦隐藏外显子成为合成蛋白质的最终RNA组成部分。而他们发现实际上在这种情况下，隐藏外显子充当了合成蛋白质的蓝图。没有阻断隐藏外显子反而将它们纳入其中，导致了研究细胞中与一些关键过程有关的蛋白质出现异常。当研究人员研究ALS和FTD患者的大脑尸检结果时，证实了在退化脑细胞中不仅有TDP-43聚集，还有隐藏外显子。而在健康人大脑中，他们看不到隐藏外显子。研究人员说，这些结果表明了当TDP-43聚集在一起时，它不再起作用，会好像这里根本没有TDP-43一样导致细胞功能异常。TDP-43只识别一种特殊隐藏外显子，而另一些蛋白可以阻断许多类型的外显子，因此Ling和Wong接下来测试了当他们添加其中一种阻断蛋白，直接靶向缺失TDP-43细胞中的隐藏外显子时会发生什么。事实上，添加这种蛋白使得细胞能够阻断隐藏外显子，远离疾病。Ling说：“我们或许很快就可以在有大量TDP-43聚集的患者中修复这一问题，这真是激动人心。”但Ling也谨慎地表示，对于TDP-43在ALS和FTD中的作用仍然有一些未解的问题。“我们解释了在TDP-43缺失后会发生什么，但我们仍然不知道起初它们为什么会聚集。”Wong的研究小组正在计划开展一些研究来解答这些问题，并通过其他一些测试来了解如何治疗人体中的TDP-43病理现象。ALS协会估计，有3万美国人罹患ALS，每年新确诊者超过5,000人。当前没有治愈这一疾病的方法，大多数人在确诊后能够生存2-5年。同样，在美国大约有5万人受累于FTD，这一疾病也没有任何的治疗方法，导致了患者的寿命缩短。

褐飞虱是我国和许多亚洲国家当前水稻上的首要害虫，这种昆虫通常虫体体色为黄褐色，但也经常会出现黑色个体，在维持其多样性和生态适应性方面可能起着重要作用。体色对于自然界中的生物具有重要的意义，起到了拟态、保护、警戒等作用。昆虫的体色也存在遗传性和可塑性，造就了千姿万态的昆虫世界。褐飞虱是我国和许多亚洲国家当前水稻上的首要害虫，这种昆虫通常虫体体色为黄褐色，但也经常会出现黑色个体，在维持其多样性和生态适应性方面可能起着重要作用。近日，浙江大学农学院的张传溪教授和生科院周耐明教授团队揭示了，一种名为elevenin的神经肽，在褐飞虱体色可塑性发育中发挥关键作用，是褐飞虱体壁黑化的抑制因子。这项研究发现刊登在著名杂志《美国实验生物学学会联合会会刊》（FASEB Journal），论文第一作者为浙江大学农学院博士生王斯亮和王伟伟，通讯作者分别是农学院的张传溪教授和生科院的周耐明教授。最早国外科学家在软体动物海兔的腹神经节的L11神经元中首次发现编码Elevenin神经肽的基因的存在，目前elevenin在软体动物（蜗牛等）、环节动物（沙蚕等）、节肢动物（鳌虾、昆虫等）中均有发现，但是有关的功能研究非常少。研究人员对褐飞虱的elevenin基因进行敲减，发现若虫会全部发育为黑色个体，而用人工合成了elevenin成熟肽注射后，下一龄体色又会由黑色恢复为黄褐色；对自然状态黑色个体注射合成肽，同样能使其发育为黄褐色个体。“一正一反”两条验证途径，证明了elevenin是褐飞虱体壁黑化的抑制因子, 是褐飞虱的“美白素神经肽”。目前科研人员，对褐飞虱为什么会存在体色偏黑的个体还无法解释。但是黑色通常是生物界的重要隐蔽色，就好像人们会穿黑色的“夜行衣”来隐藏自己。昆虫会通过使自己的体色与周围环境相近，从而躲避天敌，保护自己，比如绿色的毛毛虫隐藏在绿叶中。在自然界中，光线照射产生的阴影广泛存在，而黑色的个体可能更容易隐藏在阴影中保护自己。其次，从黑色的物理特性考虑，可能具有增加热量吸收的作用。在一些蛾类中，人们发现颜色偏黑的蛹，具有较高的体温。在寒冷的环境中，黑色可能有助于昆虫增加对外界热量的吸收，维持新陈代谢等生命活动。深入研究发现，elevenin对体色的调控是通过与体壁细胞上特异性受体G蛋白偶联受体NlA42结合, 再与细胞内Gq和Gs蛋白偶联，激活下游PLC/Ca2+/PKC信号通路和AC/cAMP/PKA信号通路，进一步调控酪氨酸黑色素合成通路，从而最后使体色发生变化的。王斯亮在接受采访时说，本研究以褐飞虱为例，揭示了神经肽对昆虫体色调控的分子机制，为内分泌调控体色可塑性提供了一个典型的例子，为后来的研究提供参考。

细菌对常见抗生素的耐药性越来越强。通常，抗性是由抗性基因介导的，抗性基因可以简单地从一个细菌群跳到另一个细菌群上。一种常见的假设是抗性基因主要在使用抗生素时传播，这由达尔文理论支持：只有在实际使用抗生素的情况下，抗性细菌才具有优于其他细菌的优势。在无抗生素的环境中，抗性细菌没有优势。这就解释了为什么健康专家担心过量使用抗生素并要求对其使用进行更多限制。然而，由苏黎世联邦理工学院和巴塞尔大学的科学家领导的一个研究小组发现了一种额外的，以前未知的机制，耐药性在肠道细菌中传播，这不依赖于抗生素的使用。这一研究发现公布在Nature杂志上。“限制使用抗生素非常重要，而且确实是正确的做法，但仅靠这一措施并不足以阻止耐药性的蔓延，”文章作者Médéric Diard说，“如果你想控制抗性基因的传播，你必须先从抗性微生物开始，防止它们通过更有效的卫生措施或疫苗接种传播。” Diard与苏黎世联邦理工学院微生物学教授Wolf-Dietrich Hardt一起领导了该研究项目。两种抗性机制相结合持久性细菌，也称为persisters，是这种新发现的耐药性扩散机制的原因。之前科学家们发现，这些细菌就像携带抗性基因的细菌一样，可以在抗生素治疗中存活下来。它们处于暂时的休眠状态，可以将其新陈代谢降至最低，从而阻止抗生素杀死它们。就沙门氏菌而言，当细菌从肠道内部穿透身体组织时，细菌就会处于休眠状态。可以保持数月不被发现。如果条件有利于细菌存活，感染可再次发作。因此研究人员指出，即使persisters不引起新的感染，它们仍会产生不良影响。在沙门氏菌中，两种抗性机制的组合是常见的：persisters也携带含有抗性基因的小DNA分子（质粒）。遗传信息库在对小鼠的实验中，研究人员证明，肠道中的休眠沙门氏菌可以将其抗性基因传递给同一物种的其他个体细菌，甚至传递给其他物种，例如来自正常肠道菌群的大肠杆菌。他们的实验表明，一旦它们从休眠状态中醒来，遇到其他易受基因转移影响的细菌，那些persisters就能非常有效地分享它们的抗性基因。“通过利用它们的宿主细菌，抗性质粒可以在转移到其他细菌之前在一个宿主中存活很长时间。这加速了它们的传播，”Hardt解释说。更重要的是要注意无论抗生素是否存在，这种转移都会发生。研究人员现在希望将他们的发现用于小鼠，并在经常遭受沙门氏菌感染的家畜（如猪）中更密切地探索这些发现。科学家们还想研究是否有可能通过益生菌或接种沙门氏菌疫苗来控制牲畜种群的耐药性传播。

加州大学圣地亚哥分校的生物工程师开发出一种新方法，可以显著延长基因回路的寿命，用于指导微生物生产和输送药物，分解化学品和作为环境传感器等功能。由于各种突变，合成生物学家们插入微生物的大多数回路在一段时间后（通常是几天到几周）会完全从微生物中断或消失。而最新的这项研究证明，可以让遗传回路保持更长时间。这一研究发现公布在9月5日的Science杂志上，这种方法的关键是研究人员能够完全替换一个携带遗传回路的子群体，重置突变时钟，同时保持回路运行。“我们已经证明，我们可以稳定基因回路，而不会陷入对抗进化的过程，”加州大学圣地亚哥分校生物工程和生物学教授Jeff Hasty说，“一旦我们停止在单个细胞水平上对抗进化，我们就会发现，只要我们想要，就能保持代谢昂贵的遗传回路。”目前这项合成生物学项目的目的是开发新型癌症疗法。“作为合成生物学家，我们的目标是开发基因回路，使我们能够利用微生物进行广泛的应用。然而，现如今的现实是我们插入微生物的基因回路容易因进化而失效。这个时间可能是几天，几周或几个月，即使采用最佳的电路稳定方法，也只是一个时间问题。一旦基因回路失去了功能，除了重新开始之外没有什么可做的，”文章的第一作者，加州大学的Michael Michael说，“我们的工作表明还有另一条道路，不仅仅是在理论上，而是在实践中，我们已经证明，有可能阻止回路破坏突变。我们找到了一种方法来对突变时钟进行重置。”如果这一方法可以针对生命系统进行优化，那么其影响可能对许多领域都很重要，包括癌症治疗，生物修复以及蛋白质和化学成分的生物生产。2016年的一篇Nature论文中，由Hasty领导的加州大学圣地亚哥分校的研究人员和麻省理工学院的同事一起报道了一种“synchronized lysis circuit（同步裂解回路）”方法，可用于传递由肿瘤内和周围积聚的细菌产生的治癌药物。这些协调作用仅在达到预定密度的细胞时才发生，这要归功于遗传回路中的“群体感应”功能。之后大约10％未爆炸的细菌群开始再次生长。当密度再次达到预定密度时，将触发另一次药物输送爆炸，并且由研究人员的同步裂解回路编码的过程重新开始。然而，挑战在于，这种遗传循环，以及合成生物学家创造的其他遗传循环，最终都会在细菌中停止起作用。罪魁祸首就是由进化过程驱动的突变。为此研究人员不得不寻找其它方法，研究人员使用微流体装置研究了种群的动态，这些装置允许不同亚种群之间的受控相互作用。下一步将是将该方法与标准稳定方法相结合，并证明该系统在活体动物模型中有效。“我们正在融合一个极其稳定的药物输送平台，对细菌疗法来说具有广泛的适用性，”Hasty表示。

有史以来最大规模的古代人类DNA研究，以及来自古代印度河流域文明的个体第一个基因组，以前所未有的细节揭示了中亚和南亚人口随时间变化的血统。这些成果公布在9月5日的Science和Cell杂志上，也回答了有关农业起源和南亚和中亚印欧语言来源的长期问题。同期Science杂志还发表了点评文章，指出“这个数据集的规模令研究人员能比先前跨越更多时空点进行基因组比较，令他们能更完美地应对，在几年前还一直无法回答的问题。”生活在很久之前人类保存至今的基因遗存可为古代人群的活动和互动，以及重大文化创新（如耕种、放牧或语言等）的全球性传播提供一个清晰的视窗。“通过这么多样本，我们可以发现种群之间的微妙相互作用，以及种群内的异常值，这种情况在过去几年中只有通过技术进步才有可能实现，”文章的通讯作者之一，哈佛医学院Blavatnik研究所的David Reich说。这项研究由北美，欧洲，中亚和南亚的遗传学家，考古学家和人类学家共同完成，分析了524名从未研究过的古代个体的基因组。这项工作使全球公布的古代基因组总数增加了约25％。研究人员通过将这些基因组相互比较，并与之前测序的基因组进行比较，将信息与考古学，语言学和其他记录放在一起，这样从中石器时代填写了许多关于谁生活在该地区不同地区的关键细节。这项研究不仅记录了欧亚草原、近东和东南亚各人群间的基因交换，它还揭示了一个反映了与在古代欧洲所见有着类似且平行基因组模式的人群历史，这些发现或能阐明印欧语言文化的传播。“这些研究涉及古欧亚大陆最深刻的两种文化转变——从狩猎和采集到农业的过渡，以及今天从不列颠群岛到南亚的印欧语言的传播，还有人们的运动，”两位论文的共同第一作者，博士后研究员Vagheesh Narasimhan说，“这些研究特别重要，因为中亚和南亚是世界上未充分研究的地区。”研究人员还发现，现代亚洲人的主要血统来源于近东的农耕者（他们是在“印度河流域文明”衰落后到来的）以及来自欧亚草原的一群被称为“Yamnaya”的青铜时代的牧民。先前的研究显示，同样这些人也迁移到东欧地区，这可能促成了特征上密切相关的印度-伊朗和巴尔托-斯拉夫语言的广泛播散。

全世界大约有十九亿成年人超重，其中六亿人属于肥胖。从1980到2014年，全球的肥胖率已经翻了一番。随着超重和肥胖的人越来越多，相关疾病的发病率也越来越高，亟需开发新的肥胖症治疗策略。我们身体中存在着两类颜色截然不同的脂肪细胞，白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪负责储存多余的热能以备不时之需，棕色脂肪会燃烧脂肪将其转变为热量。人类的棕色脂肪曾被认为只存在于婴儿时期，不过现在我们知道成年人也有棕色脂肪，它们可以加速代谢燃烧热量。正因如此，棕色脂肪一直是肥胖研究的热点。来自杜克-新加坡国立大学的研究人员发现了一种调控棕色脂肪的关键lncRNA，为治疗肥胖症提供了新的靶标。这一研究发现公布在Cell Metabolism杂志上。长非编码RNA（lncRNA）最近被视为机体内的重要控制元件，涉及了多种不同的生物学功能。杜克-新加坡国立大学助理教授孙磊（Lei Sun）领导研究团队，对小鼠脂肪组织中的lncRNA进行了全面分析，并由此鉴定了棕色脂肪正常发育必不可少的lncRNA。“我们希望了解棕色脂肪的独特之处，”孙磊博士解释道，“驱动或引导棕色脂肪发育的机制有助于治疗肥胖症，我们很高兴找到了这样的机制。”孙磊博士早年毕业于北京大学，在凯斯西储大学（Case Western Reserve University）获得博士学位。他曾在Whitehead生物医学研究所从事博士后研究，随后加入Duke-NUS任助理教授。研究人员通过RNA-seq从头建立了小鼠脂肪组织的转录组，鉴定了一千五百种lncRNA。深度RNA分析揭示了四百多个组织选择性的lncRNA基因，这些lncRNA受到脂肪形成因子的动态调控。值得注意的是，lnc-BATE1是建立和维持棕色脂肪及其产热能力的关键。它介导棕色脂肪的反式激活，以及白色脂肪基因的抑制。人们可以在此基础上想办法，利用lncRNA使棕色脂肪的生产最大化，让肥胖症患者可以更快的减轻体重。之后，这一研究组又在Nature Metabolism上发文，发表了环状RNA参与脂肪生成调控方面的研究论文。他们首先通过circRNA测序技术分别在人体和小鼠脂肪组织中检测脂肪特异性的circRNA，结合保守性等分析，筛选出41种circRNA分子进行QPCR和Sanger测序验证。最终筛选到circTshz2-1和circArhgap5-2，并鉴定为体外脂肪分化中必不可少的调节因子。体内实验中，研究者将靶向circArhgap5-2的腺病毒shRNA递送到小鼠腹股沟组织中，结果显示该circRNA的表达涉及全局脂质生物合成和代谢且对维持细胞脂肪相关基因转录是必需的。研究者还证明了circArhgap5-2的促脂肪形成功能在人脂肪细胞中是保守的，对应人类同源分子是circTshz2-1。该研究结果为circRNA作为脂肪细胞分化和代谢的重要调节因子提供了重要的证据。

霍华德休斯医学研究所Janelia研究院的研究人员追踪每个细胞在大脑中的分支路径，确定它的去向以及它连接的细胞，构建了包含1,000个神经元的小鼠大脑神经元连接图谱。这一重要发现公布在Cell杂志上，研究小组报告说，这些神经元如果端对端放置，伸展超过80米，大约相当于两辆校车的长度。两年前，当Jayaram Chandrashekar和他的同事开始他们的神经绘制工作时，神经科学家对哺乳动物大脑的哪些区域相互交谈还只有一个大概的观点。但信号如何传递的，基础设施如何构建的，实际上还是一个谜。神经环路的绘制可以帮助科学家更好地了解大脑的连线方式，以及信息如何通过它传播。 2017年10月，名为MouseLight的神经元追踪项目团队发布了前300个神经元的数据。现在，他们已经大大扩展了数据集，为该集合增加了700多个。“这是迄今为止最大的数字神经元数字集合，”Chandrashekar说。而且，目前这一研究团队已经简化了他们的神经追踪过程。首先，研究人员将病毒注入小鼠大脑，让少数神经元发光。然后，他们使用光学显微镜捕获照明神经元的高分辨率图像。计算机程序将20,000个结果图像拼接在一起，形成大脑的三维地图。“这就像把两万块乐高积木拼凑在一起，”Chandrashekar说。与Janelia科学计算小组合作开发的算法和软件可以帮助科学家们追踪各个神经元的相互交织的路径。目前，追踪单个神经元大约需要一天，而几年前，这还需要一到两周的时间。初步数据揭示了关于小鼠大脑如何接线的新线索。在一些地区，神经元聚集成离散的类别，还有一些地区，神经元还不能划分为特定类型。 Chandrashekar说，信息在大脑中传播的方式尚不清楚，但它是未来研究的目标。尽管如此，大部分大脑区域，也就是大约7千万个神经元的大脑仍然是未知的领域。Karel Svoboda等人估计，即使模糊地观察整个大脑的布线方案——相当于捕获主要地标的旅游地图，还需要追踪大约100,000个神经元。到目前为止，MouseLight一直专注于重建Janelia科学家研究的大脑中的一些区域的神经元：运动皮层，下丘脑，和丘脑。例如，Svoboda使用MouseLight数据识别小鼠中不同的运动控制途径。不过，该项目仍在不断发展。 MouseLight团队在线分享了他们不断扩展的数据集，Chandrashekar希望其他科学家加入他们的神经追踪工作。

9月2日，国际学术期刊Nature Microbiology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳研究组的最新工作：“ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection”。该研究揭示了内质网定位的E3泛素连接酶Hrd1通过招募去泛素化酶Usp15，特异性促进细菌感染中TLR4诱导的炎症反应，成为LPS或者盲肠穿刺诱导败血症休克的重要新靶点。 位于细胞表面的Toll样受体4（TLR4）对于细菌引起的NF-κB活化和炎症因子分泌非常关键，王红艳研究组前期鉴定一系列位于细胞膜的受体VEGFR-3、位于细胞浆的激酶STK4（又称MST1）和下游YAP、位于细胞核的TET3及RUNX1在抗细菌或病毒感染中的关键功能（Immunity 2014， J Clin Invest 2015， Cell Reports 2016 & 2019，JBC 2016）。但是至今很少有报道提出特定细胞器定位的关键分子能参与TLR4通路和巨噬细胞的抗细菌感染功能。 王红艳研究组的博士生路瑶和邱颖为本文共同第一作者，她们通过对280多个E3泛素连接酶的筛选，鉴定出内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体，促进细菌感染导致的炎症反应。内质网（ER）是分布最广的细胞器，可以和细胞内多种细胞器接触传递信号等功能。研究人员证实内质网定位的Hrd1对TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的产生影响不显著，主要调控了TLR4诱导的炎症反应。作为E3泛素连接酶，Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15，并对Usp15上第21位的赖氨酸残基进行K27型的泛素化修饰。与经典的Hrd1参与内质网应激降解错误折叠蛋白的功能（即ERAD）不同，被泛素化的Usp15不被降解，而是失去Usp15去泛素化酶活性，不能对IκBα去泛素化，最后导致NF-κB的过度活化。在巨噬细胞中特异性地敲除Hrd1可以保护小鼠免于LPS或者盲肠穿刺诱导的败血症休克。这项工作不仅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻译后修饰的新机制，而且有希望为Hrd1及Usp15相关疾病的治疗提供新的靶点。 王红艳研究员、武汉病毒所和上海大学的魏滨教授、生化与细胞所胡荣贵研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委“杰出青年”和重点项目、科技部重大科学研究项目、中科院先导项目等的资助。特别感谢生化与细胞所李党生研究员、何勇宁研究员、黄旲研究员、上海科技大学钟桂生教授、伦敦帝国理工学院Rosemary Boyton教授的合作和支持。致谢生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台、动物平台的长期支持和优质的科研技术服务。

大阪大学眼科医生Kohji Nishida领导的研究小组称，日本一名患有角膜疾病的女性已成为世界上第一个接受由诱导性多能干细胞iPS制成的角膜进行移植手术的人。角膜是一种覆盖眼睛的透明层，含有可修复损伤，保持视力的干细胞。这些角膜上皮干细胞是角膜最外层的细胞，可以在受损时修复眼睛。但是此种细胞很容易受到外界各种因素的干扰，可以被疾病、化学物质或烧伤造成的创伤所破坏。一旦角膜上皮干细胞受损，就有可能导致视力下降，甚至失明。目前，来自死亡捐赠者的角膜移植被用来治疗受损或病变的角膜，但高质量的角膜组织来源依然极为稀缺。在这项研究中，研究人员对一位40多岁患有角膜疾病的女性进行了角膜移植手术。用于移植的是诱导多能干细胞（IPSCs），这些干细胞取自成体供体，重编程为未分化状态，然后诱导形成角膜干细胞。今年3月份，日本卫生部批准了Nishida对这位患者及其他三人进行手术。这次临床计划由Nishida带领的研究团队负责，手术对象是4名角膜上皮干细胞疲劳症患者。第一次移植是在7月25日进行的，第二次移植预计在今年晚些时候进行。据日本时报报道，Nishida在8月29日的新闻发布会上说：“我们只进行了第一次手术，我们正在继续仔细监测病人。”手术的第一步是从排异性很低的正常人身上抽取血液制作iPS细胞，然后用正常人的ips细胞制成角膜细胞，第三步是用角膜细胞生成厚度约0.05毫米的膜状物，最后再把这种膜状物移植到角膜上皮干细胞疲劳症患者的眼睛上。在整个手术过程中，大约会移植300～400万个细胞，移植后的细胞会持续不断地生成角膜细胞，既确保了角膜的透明性也有望恢复患者的视力。此外临床研究还评价了手术的安全性问题。Nature杂志指出，患者在移植后的一个月后视力得到改善。研究人员希望这种视力恢复可以持续一生，Nishida说。这种新的治疗方法可以成为一种恢复患者视力的实用方法，此前患者不得不等待死者捐献者进行角膜移植。目前约有1,600人在日本等待此类手术，而2016年JAMA眼科调查估计全球有1270万人需要进行角膜移植手术。 iPSC角膜开发人员表示他们希望在五年内在诊所进行手术。

一项重要的新研究指出，婴儿期，儿童期和成人的体重指数（BMI）受到随着年龄增长而变化的不同遗传因素的影响。由伦敦帝国理工学院，萨里大学和芬兰奥卢大学的科学家组成的国际研究小组发现，婴儿的BMI受一系列不同的遗传变异的影响，这些遗传变异对于成年后的体重没有影响。不过研究也表明，与成人BMI相关的一些遗传变异在儿童时期，也就是4-7岁左右开始发挥作用，这表明成人肥胖的起源可能存在于童年的这个关键阶段。这一研究发现公布在Science Advances杂志上。这也就是说在这个早期阶段可以进行干预，帮助预防晚年不健康的体重轨迹。“我们的研究表明，近四百种成年人肥胖风险增加的遗传变异似乎从4岁左右开始在儿童发育的重要阶段就生效了，”文章的通讯作者，帝国理工学院公共卫生学院的Marjo-Riitta Jarvelin教授表示。“随着年龄的增长，我们吃的食物和生活方式等环境因素对肥胖发展的影响越来越大。这些外在因素似乎逐渐揭示了我们从早年生活向不健康方向发展的肥胖的遗传因素。这项研究证明了成人肥胖的起源在于儿童早期，并且在整个生命过程中都有明确的窗口，这应该被应用于在肥胖预防中。”这项研究作为早期生长遗传学联盟的一部分，该联盟将多个全基因组关联研究的数据结合起来，确定与人类发育有关的遗传变异。具体来说，研究人员分析了超过22,000名儿童的BMI和2周龄至13岁的增长率等，并将其与基因构成的变化进行了比较，从而他们识别出了与BMI中的峰值和谷值相关的常见遗传变异，以及相关的儿童期时间。BMI（身体脂肪的指标）并不是遵循一个人生命中的线性路径，而是有三个不同的变化时期。出生后，约9个月的时候体重指数迅速上升，之后达到峰值，然后再次下降，直至5-6岁，这个时期被称为“肥胖反弹点”。然后BMI稳步增加，直到成年早期。之前的研究表明肥胖反弹是决定晚年肥胖的关键时期，新研究的结果有助于解释这些发现。研究人员还发现了一种新的遗传变异——基因LEPR和LEPROT的基因组区域的变异，这些变异对婴儿BMI有影响，在成人中，这个遗传区域参与调控一种叫做瘦素的激素的活性水平，瘦素是由脂肪细胞产生的，可以减少食欲。证据还表明，在早年生活中它起着促进大脑发育的作用。研究揭示这些新变异似乎与成人体重调节无关，因此其影响可能仅限于婴儿期。“这表明，与儿童时期和成年后的BMI相比，婴儿期BMI有明显的生理过程，”Jarvelin教授说，“我们希望进一步探索婴儿期基因组成的这种变异，更好地了解它在发育中的作用。“如果我们能够解释早年生活中发生的事情，那么就可以开始理解为什么有些人会变得肥胖，有些人甚至喝水都会变胖。这可能让我们能够解决这些问题。”奥卢大学的Sylvain Sebert博士补充说：“我们希望下一步国际间合作努力将有助于进一步解决肥胖的早期风险。”

冬季的严寒和食物短缺对于温带地区非冬眠哺乳动物的生存是极大的挑战。恒温动物维持高而恒定的体温需要付出很高的代价。褐色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）产热（非颤抖性产热）是一种高效迅速的产热方式，受交感神经支配，在小型哺乳动物（包括冬眠动物）的体温调节中发挥关键作用。当动物受到寒冷等信号刺激时，支配BAT的交感神经末梢释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素通过作用于BAT细胞膜上的β3肾上腺素能受体，激活蛋白激酶A信号通路，即cAMP-PKA-pCREB通路，诱导线粒体内膜上的产热蛋白—解偶联蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1）的表达，提高非颤抖性产热能力，维持恒定的体温。动物体内的肠道微生物是否参与了动物的体温调节和代谢产热过程呢？中国科学院动物研究王德华研究组曾发现，对于动物越冬具有重要意义的聚群行为（huddling）可提高布氏田鼠（Lasiopodomys brandtii）肠道菌群的丰富度和多样性，增加有益菌而降低有害菌的数量，提高代谢产物短链脂肪酸的含量，为宿主提供能量来源，通过菌群移植等多个实验揭示了肠道菌群介导聚群行为的能量节省机制，为理解肠道菌群与宿主的协同进化提供了新的视角（Zhang et al., 2018, Microbiome 6: 103）。肠道菌群对于小型哺乳动物的越冬具有重要作用。该研究组最新的一项研究，进一步揭示了肠道菌群与宿主之间相互作用调控动物对寒冷环境的代谢适应机制。研究发现，布氏田鼠在低温环境下摄食量和产热增加，同时肠道中单胺类神经递质、增食类激素（ghrelin）、短链脂肪酸含量也明显增加，肠道菌群结构有明显改变。通过配对饲喂（pair-feeding）实验（即对低温暴露的动物饲喂与常温对照组相同的食物量），验证了低温导致了肠道菌群的改变，而非摄食量增加所致。那么，肠道菌群是如何影响动物的产热调节呢？通过菌群移植实验，结合药理学实验（注射β3肾上腺素能受体拮抗剂或PKA信号通路阻断剂），确证了低温菌群通过激活去甲肾上腺素—PKA信号通路，促进了产热蛋白UCP1的表达。此外，根据负反馈调控理论，进一步验证了宿主的神经递质去甲肾上腺素的增加反过来也会对肠道菌群的结构产生调节作用。这项研究表明“肠道菌群—肠—脑”互作调控动物对寒冷环境的适应能力，揭示了非冬眠小型哺乳动物与其共生菌群的协同进化机制。这项研究工作以 “The microbiota-gut-brain interaction in regulating host metabolic adaptation to cold in male Brandt’s voles (Lasiopodomys brandtii)”为题于2019年8月27日在线发表于the ISME Journal上。中国科学院动物研究所农业虫害鼠害综合治理研究国家重点实验室动物生理生态学研究组博士研究生薄亭贝和副研究员张学英为共同第一作者，王德华研究员和张学英副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和北京市自然科学基金面上项目的资助。

肯塔基大学的一项新研究证实，XX性染色体的存在增加了血液中循环的脂肪量，因此导致动脉变窄，最终引发心脏病和冠状动脉疾病的风险增加。这一研究发现公布在Nature Communications杂志上，这项研究也指出了新的治疗靶点。女性死亡的主要原因是冠状动脉疾病（CAD），但女性患上这一疾病的时间比男性晚10年。多年来，科学家将这种长达十年的疾病发展延迟归因于性激素的保护作用。目前已有大量证据表明雌激素和黄体酮等激素可以保护心脏，但科学家几乎没有发现关于遗传成分（X染色体）对心脏的影响。在这篇文章中，肯塔基大学医学院药理学和营养科学系研究员Lisa Cassis领导的研究小组分析了性染色体在心血管系统中的作用。研究团队聚焦小鼠的染色体效应，并且他们撇开了激素的影响，专注于XX染色体的研究。文章第一作者Yasir Al-Siraj介绍道，如果循环系统血液输送的脂质水平过高，它们将会在动脉壁内和动脉壁上积累，导致斑块积聚。这些斑块硬化，导致动脉变小，减少流向重要器官的血液。研究小组研究了从饮食中吸收并在肝脏中制造的脂质。Cassis说：“我们研究了我们的X性染色体如何影响血液和动脉中的脂质水平。”他们发现，XX性染色体组合有助于有效利用脂肪。Cassis解释说：“这表明通过XX性染色体，可以有效地从饮食中吸收脂质，并将其放入我们的脂肪细胞中，甚至可以在肝脏中制成脂肪细胞。”这一团队正在研究在肝脏和肠道中发生变化的基因，希望寻找药物开发的新靶点。如果他们能够找到影响动脉粥样硬化的靶基因，科学家们就可以探索现有药物的作用或开发新药物。Al-Siraj表示下一步是研究X染色体数量在动脉硬化中的作用。 “我们不知道我们的发现是否是由于存在两条X染色体或由于缺少Y染色体，”他说。这些发现也可能推动绝经后妇女的饮食选择。Cassis说，“如果它们是非常有效的脂肪吸收剂，显然，一旦进入绝经后，就需要注意脂肪含量。”

马里兰大学和美国国立卫生研究院的一项新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常组织中唯一已知的作用是保护某些经常分裂的细胞，如胚胎细胞，精子细胞，成体干细胞和免疫细胞。科学家认为端粒酶在所有其他细胞中被关闭，除了癌症肿瘤中，在癌细胞中，它能促进无限细胞分裂。这项新研究发现可以使癌细胞“永生”的端粒酶也可以预防肿瘤，减缓正常细胞死亡的关键阶段。也就是说在衰老过程关键时刻，正常成体细胞中的端粒酶会重新激活，缓解细胞老化的压力，减少可能导致癌症的DNA损伤。这一研究发表在9月2日的PNAS杂志上。领导这一研究的是马里兰大学细胞生物学和分子遗传学副教授Kan Cao，她表示，“这项研究重塑了目前对端粒酶在正常细胞中功能的认识，我们的工作首次表明端粒酶在成体细胞中的作用超过了促进肿瘤形成的作用。我们现在可以说，在细胞生命周期的关键点，端粒酶活化起着重要的作用。”端粒酶可防止端粒缩短，端粒是细胞染色体末端特有的DNA-蛋白质结构，可保护染色体免受损伤。当细胞大量分裂时，端粒酶在胚胎发育和干细胞分化过程中起着关键作用。在正常的成体细胞中，端粒酶被关闭，端粒随着每次细胞分裂而缩短，直到达到它们的临界长度。在关键的端粒长度，细胞停止分裂，死亡或引发导致恶性肿瘤的DNA损伤。在这项新工作之前，科学家们认为大多数成体细胞中的端粒酶表达只能导致无限的细胞分裂，就像在癌症肿瘤中看到的那样。Cao等人认为端粒酶可能在成年细胞中也发挥作用，他们观察到实验室与端粒缩短的同胞小鼠之间存在显著差异。小鼠是野生型小鼠和遗传修饰小鼠的后代，这些小鼠已经繁殖了许多代，没有产生端粒酶的能力。所有兄弟姐妹的端粒都异常短，但研究人员发现，没有遗传该基因从其野生型亲本产生端粒酶的小鼠表现出较短的寿命，会发生进行性组织萎缩和自发性癌症。为了解正在发生的事情，Cao和她的同事比较了兄弟小鼠的皮肤细胞，发现虽然两种细胞系的端粒相对较短，但来自端粒酶缺陷小鼠的细胞停止分裂的速度更快，比其它小鼠细胞更多地发生恶性转化。此外，研究人员发现，由于非端粒酶缺陷型小鼠的皮肤细胞接近关键端粒长度，它们会自然产生端粒酶突发，从而减缓端粒缩短过程，减少可能导致癌症的DNA损伤。这些结果表明，在细胞寿命结束时表达的端粒酶可以缓解衰老的影响，导致细胞逐渐死亡。研究人员还发现，重新激活在端粒酶缺陷细胞中表达端粒酶的基因可以挽救它们，延长它们分裂和减少DNA损伤的能力。为了确定他们在小鼠身上观察到的是否适用于人类，该团队对人体皮肤细胞进行了实验室研究。研究人员发现人类细胞在接近关键端粒长度时也表达了端粒酶。此外，不能表达端粒酶的人类皮肤细胞更快地达到关键的端粒长度，并且显示出比表达端粒酶的端粒长度更多的DNA损伤。研究人员的下一步是找出端粒酶表达是如何在细胞接近关键端粒长度时开启的，并探索端粒酶作为缓冲端粒缩短应激的缓冲机制。

髓母细胞瘤（medulloblastoma）是儿童中常见的恶性脑组织肿瘤，大约占儿童原发性脑肿瘤的20%。不过，肿瘤起始和复发的祖细胞身份仍然是难以捉摸的。近日，辛辛那提儿童医院医学中心等机构的研究人员对髓母细胞瘤的小鼠模型进行单细胞测序，发现部分胶质祖细胞在肿瘤发展和复发期间增殖，这些细胞表达了OLIG2基因，似乎与脑瘤的不良结果相吻合。这项成果发表在《Cancer Cell》杂志上。（图片来自原文）“OLIG2+胶质祖细胞是关键的肿瘤起始细胞，可能对癌症疗法的设计具有重要意义，”作者在文中写道。这篇论文的资深作者是辛辛那提儿童医院的鲁青（Richard Lu）教授。研究人员利用10x Genomics的液滴法单细胞RNA测序技术，对SHH（Sonic Hedgehog）髓母细胞瘤小鼠模型中的细胞开展转录组分析。通过分析各个髓母细胞瘤细胞的转录组，他们发现表达OLIG2基因的胶质祖细胞发挥着肿瘤起始作用。之后他们深入挖掘了肿瘤的细胞动力学，发现表达OLIG2（OLIG2+）的祖细胞有助于肿瘤发生，不过在成熟的髓母细胞瘤中基本保持休眠状态。另一方面，对于复发性或耐药性肿瘤，他们发现OLIG2+祖细胞再次富集。研究人员通过对SHH-MB亚型的分析发现，OLIG2表达的增强与患者存活率较差存在明显的关联。不过，他们并未在髓母细胞瘤的其他三个亚型中发现这种关联。他们通过操控小鼠的神经祖细胞和敲除Ptch基因，构建了SHH-MB的小鼠模型。之后，他们在不同时间点收集了小鼠小脑细胞，并利用10x Genomics单细胞RNA-Seq技术开展分析。这些细胞的转录组聚类成九组，与免疫细胞和脑细胞类型相吻合。通过追踪不同类型细胞的发育过程，研究人员观察到干性相关基因的表达随着时间的变化而不断上升和下降。“对于SHH髓母细胞瘤，我们证实了祖细胞的发育层次，并发现表达OLIG2的胶质祖细胞可作为肿瘤发作时的过渡扩增细胞（transit-amplifying cells），”作者写道。研究团队通过敲除基因或降低其表达量来阻止或延迟小鼠的肿瘤进展。后续实验表明，OLIG2调控了染色质图谱，并激活了HIPPO-YAP和AURORA-A/MYCN等癌症促进网络，从而促进髓母细胞瘤的生长。“OLIG2作为致癌信号激活因子以及肿瘤复发载体的功能作用表明，靶向OLIG2及其下游通路可以最大限度地减少治疗耐药性的发生并改善SHH-MB患者的预后，”作者总结道。

由美国、丹麦、澳大利亚、瑞典、荷兰等地的科学家组成的研究组通过对多达47万人的遗传信息进行全基因组关联分析（GWAS），指出基因组特征仅能部分解释同性性行为，人体中只有8%-25%的基因能解释同性性行为，不存在单一的“同性恋基因”，这一研究发现公布在Science杂志上，指出人类性行为的复杂性。拉德堡德大学的行为遗传学家Jacqueline Vink（未参与该项研究）说，“这篇论文的优势在于它使用了一个非常大的数据集，这些方法使研究人员能够找到与同性性行为相关的新基因，并更多地了解可能的生物途径。”耶鲁大学医学院的精神病学家和遗传学家Joel Gelernter（未参与该项研究）也表示赞同，“这项研究分析迄今为止这类特征的最大样本，并进行了细致的数据解析，表明同性性行为的遗传学与其他复杂性状的遗传相似，”因为许多基因都参与其中，每个基因都只对其自身产生非常小的影响。之前对家庭的研究表明，大约三分之一的性行为变异可以用遗传学来解释。一些科学家试图研究这些行为的遗传基础，但只能分析来自有限数量的参与者的数据。在这项研究中，研究人员收集了英国的生物银行数据库（408995人）和美国的23and me数据库（68527人）的个体遗传信息，询问他们回答有关性经历以及他们与同性或其他性别伴侣的交往程度。研究人员将至少发生过一次同性性行为的人群称为“非异性恋者”，其他称为“异性恋者”。“我们从客户那里得到的最重要的数据就是性取向/性行为，”23andMe的Fah Sathirapongsasuti在新闻发布会上说道。研究人员发现了两个与所有同性性行为显著相关的基因。之后当他们根据个人的性别分离数据时，他们又发现另外两个与男性同性性行为相关的基因和一个与女性同性行为相关的基因。作者说，这些在男性和女性中发现的差异表明，行为的某些变化可能与激素的影响有关。例如，其中一个基因与男性的秃顶有关，这受到激素水平的影响。GWAS分析结果显示，人类同性性行为的遗传相关性为0.63，研究人员指出这个数值比过往研究得出的结论要小得多。“对于性行为，遗传的影响不到一般，但它仍然是一个非常重要的促成因素，”文章通讯作者，Broad研究所的行为遗传学家Ben Neale说。尽管如此，他和他的同事观察到的遗传关联仍无法预测个人报告与同性伴侣发生性关系的可能性。“总体而言，我们的研究结果表明，异性恋与同性恋行为的比例是基于对性取向的潜在结构的误解，可能需要重新考虑，”作者在他们的研究中写道。虽然这项分析是迄今为止探测这些基因的最大分析，但这仍然受限于477,522名参与者的样本中仅包括26,827名有同性性行为的个体。Gelernter认为，研究人员仍然需要更大的样本来了解其相关的特定基因和途径。 “但这也是我们对同性性行为遗传学研究的一大进步，”他说。

帝国理工学院的Filipe Cabreiro，以及德国基尔大学的Christoph Kaleta领导的研究组发现饮食可通过肠道细菌，改变2型糖尿病药物的有效性。这一研究发现公布在Cell杂志上。存在于我们胃肠道中的细菌，也就是肠道微生物组，会产生许多能够影响健康和疾病的分子。研究发现肠道微生物组的功能受到饮食和药物，如二甲双胍的调节，药物二甲双胍主要用于治疗2型糖尿病，而且已经显示延长了几种生物的寿命。然而，理解饮食，药物和肠道微生物组之间复杂的多向关系是一个相当大的挑战。 “解开这种相互作用网络至关重要，因为二甲双胍的具体作用机制尚不清楚，”Filipe Cabreiro说。一种新的筛选技术Cabreiro的团队开发了一种创新性的四向高通量筛选技术，可以更好地了解饮食，药物和肠道微生物组合如何相互作用，影响宿主生理的。研究人员利用线虫C. elegans定殖人肠道的大肠杆菌作为简化的宿主-微生物组模型，分析食用数百种不同的营养化合物的同时，摄入二甲双胍的影响。他们发现，二甲双胍治疗改变了线虫宿主的代谢和寿命，这些影响可以通过特定营养素增强或抑制。更重要的是，肠道细菌在调解这种现象方面发挥了关键作用。饮食和肠道细菌的重要性解释了为什么二甲双胍在之前的研究中对另一种模式动物果蝇的寿命没有影响。合作这项研究的HelenaCochemé说：“事实证明，果蝇的典型实验室食物含有丰富的糖分。除去糖后，我们也看到了二甲双胍对大肠杆菌定殖的果蝇的正面影响。”进一步的分析表明，细菌具有复杂的机制，使它们能够协调营养和二甲双胍信号，并相应地重新连接自己的新陈代谢。由于这种适应，细菌积累了一种叫做胍基丁胺的代谢物，这是二甲双胍对宿主健康的积极作用所必需的。人体中反应是什么？Cabreiro与来自基尔大学的Christoph Kaleta合作，研究在线虫中发现的结果是否也可以在更复杂的人类微生物群中观察到。他们分析了与大型2型糖尿病患者和健康对照组的微生物组，营养和药物相关的数据。“有趣的是，我们发现二甲双胍治疗与细菌胍基丁胺生产能力增强密切相关，”Kaleta说。二甲双胍治疗的意义“我们的结果揭示了饮食，微生物群和宿主之间复杂的相互作用网络，如何影响药物的功效，通过我们的高通量筛选方法，我们现在终于拥有了一个工具，可以让我们解决这种复杂性”。这项研究的结果可能有助于制定饮食指南或开发可用于增强二甲双胍有益作用的基因工程细菌。而且还可以证明二甲双胍治疗的2型糖尿病患者比非糖尿病患者更健康，寿命更长。

华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科程翔教授研究团队发表了题为“Pathologic T-cell Response in Ischaemic Failing Hearts Elucidated by T-cell Receptor Sequencing and Phenotypic Characterization”的文章，发现了缺血性心力衰竭患者心脏局部T淋巴细胞免疫组库特征及免疫功能表型，在缺血性心力衰竭的免疫发病机制领域取得重要进展。这一研究成果公布在在国际心血管领域著名期刊European Heart Journal（《欧洲心脏杂志》）发表。华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科唐婷婷、朱亦橙及心血管外科董念国为并列第一作者，程翔为通讯作者。免疫细胞参与心肌梗死后的坏死组织清除及梗死修复，同时也参与梗死后心力衰竭的发展，但缺血性心力衰竭患者心脏局部T淋巴细胞免疫组库特征及免疫功能表型尚未明了。这一研究团队发现在梗死后心力衰竭患者的心脏局部存在显著的T细胞应答；心脏局部的T细胞具有克隆扩增和组织特异性的表型，分泌促纤维化及促凋亡因子参与不良心室重构，且能再次进入外周循环；CLEC9A+树突状细胞及HLA-DR+巨噬细胞参与心脏局部T细胞应答的调控；多个HLA等位基因与心脏局部T细胞应答相关，其中HLA-A*11:01和HLA-B*46:01或许能够作为遗传标志物用来预测心肌梗死后重度心力衰竭的发生发展。这项研究进一步证实了免疫机制参与心肌梗死后缺血性心力衰竭的发生发展，有望为心肌梗死后心力衰竭的预测和免疫学治疗提供更为精细的靶点。

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的关键细胞，在病毒感染、癌症以及自体免疫疾病中起着关键作用。T细胞免疫反应包括由TCR首先识别抗原呈递细胞（APC）上结合了抗原肽的MHC复合物（pMHC），然后TCR通过其结合的共受体（CD3）将抗原信号传递到CD3的ζ亚基的胞内ITAM区域，进而启动T细胞内级联免疫信号通路杀死病原感染细胞或肿瘤细胞。大多数成熟T细胞(约95%)的TCR由通过二硫键相连的α和β两条异二聚体肽链组成，TCRα/β的可变区（Vα和Vβ）负责识别抗原信号，TCRα/β与含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六个亚基进行信号传递的共受体CD3组成TCR-CD3受体复合物，该复合物决定着T细胞的发育、激活以及对病原的免疫反应。在过去的二十年中，人们对TCR胞外可变区如何识别各种抗原进行了很深入的研究，但作为细胞免疫基础科学问题之一的TCR-CD3复合物组装以及信号转导的结构基础仍然未知。哈尔滨工业大学生命学院黄志伟课题组在《自然》（Nature）上在线发表了题为《人T细胞受体-共受体复合物组装的结构基础》（Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex）的研究文章（Article）。该研究首次解析了人T细胞受体-共受体（TCR-CD3）复合物（包含全部8个亚基）的高分辨率冷冻电镜结构，通过对结构分析，揭示了TCR和CD3亚基在膜外侧以及膜内识别、组装成功能复合物的分子机制，从而回答了免疫领域关于T细胞受体结构的基础科学问题，而且对解析T细胞活化的分子机制具有重要的科学意义，同时也为开发基于T细胞受体的免疫疗法提供关键结构基础。研究中首先对不同人的细胞库进行筛选确定研究的目标TCR复合物，接着寻找到合适的化学交联剂用于纯化蛋白复合物样品，接着通过冷冻电镜解析了第一个来源于人的TCRα/β-CD3复合物的3.7 ?的高分辨率结构。该TCR-CD3复合物结构包含完整的胞外结构域(ECD)以及所有跨膜区域。该TCR-CD3复合物结构显示其由1:1:1:1的TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε’:CD3ζ/ζ’八聚体亚基组装形成，这与之前的生化研究结果一致。TCR-CD3复合物的胞外区域由TCRα/β的恒定区以及连接胞外和膜内的连接肽结合CD3的γ/ε和δ/ε’两个二聚体模块组装而成，TCR-CD3复合物胞外区域的组装在接近细胞膜的外侧形成类三次对称的结构，TCRβ亚基的恒定区位于该三次对称结构的中心位置。CD3膜内部分由ζ/ζ’亚基的两个跨膜螺旋和γ/ε以及δ/ε’亚基的跨膜螺旋结合形成桶状构象。TCR-CD3复合物膜内组装由TCRα/β的两个跨膜螺旋通过疏水和电荷作用插入CD3筒状跨膜结构中形成。所以，TCR-CD3各亚基近膜侧的连接肽以及膜内区域的强相互作用对整个复合物的组装起着关键作用。有趣的是，将该复合物结构与结合有pMHC的TCRα/β胞外的区域结构比较发现pMHC的结合并没有引起TCRα/β结构的明显变化。文章审稿人对该项研究给予了高度评价：“该研究工作代表了细胞适应性免疫的分子机理研究的一个重要里程碑。通过阐明第一个在膜上组装的T细胞受体和其CD3共受体的结构，极大地增加了我们对T细胞识别抗原反应的激活机制的理解。”（“The work represents a major milestone in the study of the molecular basis of cell-mediated, adaptive immune responses. By elucidating the first structure of the membrane assembly between a clonotypic T cell receptor and its CD3 co-receptor, this work greatly enhances our understanding of the “triggering” mechanism which allows T cells to recognize and respond to aberrant peptide antigens.”）生命学院博士生董德、硕士生林建铨以及北京大学博士生郑吕钦为该论文的并列第一作者。黄志伟教授和北京大学高宁教授为本研究论文的共同通讯作者。生命学院技术员张百灵、博士后朱玉威等参与该研究的部分工作。生命学院电镜平台以及北京大学冷冻电镜平台提供支持。本项目受到国家自然科学基金委、哈工大青年科学家工作室等基金的资助。

肿瘤干细胞（Cancer stem cells, CSCs）是导致肿瘤复发、转移和耐药的主要原因，发展靶向CSCs的策略是肿瘤临床治疗最有效的策略之一。纳米药物具有增强渗透滞留效应（EPR）、可修饰性、智能响应性以及多种药物共输送等独特的性质，在肿瘤精准协同治疗、增强疗效和降低毒副作用等方面发挥着重要作用。纳米材料常通过偶联靶向分子实现抗肿瘤药物靶向输送，但不同CSCs表达不同的表面标志物，如何将药物高效运送到不同CSCs并发挥作用是目前肿瘤治疗亟待解决的难题。华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心杨祥良教授、甘璐教授课题组发表了题为“Tumor exosome-based nanoparticles are efficient drug carriers for chemotherapy”的文章，构建了一种肿瘤细胞外排的外泌体仿生多孔硅纳米粒（E-PSiNPs）用于CSCs的靶向给药，将多孔硅纳米粒与肿瘤细胞孵育，发现肿瘤细胞会通过自噬（autophagy）促进多孔硅外排，且通过免疫荧光、western blot等多种手段鉴定外排的多孔硅表面覆盖着厚约20 nm的外泌体膜结构。这一研究发现公布在8月23日的Nature Communications杂志上。这项研究构建了一种肿瘤细胞外排的外泌体仿生多孔硅纳米粒（E-PSiNPs）用于CSCs的靶向给药，将多孔硅纳米粒与肿瘤细胞孵育，发现肿瘤细胞会通过自噬（autophagy）促进多孔硅外排，且通过免疫荧光、western blot等多种手段鉴定外排的多孔硅表面覆盖着厚约20 nm的外泌体膜结构。相比于传统外泌体分离方式可使其产量提高34倍，且有效保留了外泌体的功能蛋白。E-PSiNPs具有良好的普通肿瘤细胞和CSCs靶向性，且来源于一种肿瘤细胞的E-PSiNPs负载抗肿瘤药物阿霉素后（DOX@E-PSiNPs），表现出对其他不同普通肿瘤细胞和CSCs的交叉摄取与有效杀伤效果，解决了靶向不同CSCs需要偶联不同靶向分子的问题。近年来，杨祥良教授团队提出了抗肿瘤纳米药物靶向输送的“五得原则”：跑得动（Long circulation）、停得下（Tumor targeting）、钻得深（Deep penetration）、进得去（Cellular internalization）、放得出（Drug release）。仿生纳米药物结合天然生物材料的独特功能及人工纳米材料的多功能性特点，在用于药物递送方面引起广泛关注。外泌体（exosomes）是细胞分泌的胞外囊泡，具有长循环、生物相容性好、免疫原性低等优点，更为重要的是外泌体能够表达特定的蛋白，具有“归巢”靶向能力，可被用于药物载体。但构建外泌体仿生纳米药物面临外泌体产量过低、传统超声挤压易导致外泌体蛋白功能丢失进而影响靶向效率等问题。另外，DOX@E-PSiNPs具有良好的肿瘤组织靶向性、肿瘤血管渗出并穿透至肿瘤深部能力，这些作用与E-PSiNPs表面表达黏附分子CD54有关。基于上述独特的行为，DOX@E-PSiNPs实现了在肿瘤组织内肿瘤细胞和CSCs中的大量蓄积，在肝癌皮下瘤、原位乳腺癌和黑色素瘤肺转移等多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤和杀伤CSCs的能力。该研究为肿瘤细胞来源的外泌体仿生纳米药物用于肿瘤治疗提供了新思路。华中科技大学生命学院杨祥良教授、甘璐教授及芬兰赫尔辛基大学Helder A. Santos教授为本论文的共同通讯作者，华中科技大学生命学院博士后雍土莹、博士生张晓琼、别娜娜以及芬兰埃博学术大学张宏博博士为该论文共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

中国人常说“小酌怡情”、“每天一口酒，活到九十九”，而人们饮酒的理由更是五花八门：开心庆祝，舒缓心情或借酒浇愁，殊不知过量饮酒对身体造成的伤害非常大。既往研究表明，较难控制情绪的人可能饮酒更多，而过度酗酒则有可能导致酒精使用障碍。现有研究已探讨了酒精使用障碍与大脑感知情绪过程之间的关系，但这些研究通常很少区分性别带来的差异结果。因此，来自麻省总医院Martinos生物医学成像中心、波士顿大学和波士顿VA医学中心的研究人员决定进一步探索患有酒精使用障碍（AUD）的男性和女性在情绪处理方面的差异。该研究的参与者为正在接受酒精使用障碍康复治疗的男女性以及不饮酒的对照组。研究人员向参与者展示了一系列调性为厌恶、情色、恐怖、愉快或中性的照片，从而触发他们的情绪反应。参与者需要对他们看完照片后的感受进行评级（感觉良好、糟糕或中性）。同时，为深入了解受试者的情绪并确定其大脑区域的活跃情况，研究人员通过功能性磁共振成像扫描（fMRI）技术来测量受试者脑内的血流变化。 研究团队将两组受试者的大脑活跃程度进行比较，亦分别对两组中的男性和女性受试者进行了横向比较。有研究认为，酒精使用障碍会同时抑制男性和女性的情绪反应。然而通过此次试验，Sawyer博士发现了一些更有趣的结果：男性和女性的情绪处理方式存在显著差异，而且酒精使用障碍并不总是抑制情绪反应。 根据fMRI扫描结果显示，与不饮酒的男性和患有酒精使用障碍的女性相比，患有酒精使用障碍的男性大脑活跃程度明显偏低。扫描图像表明，这部分男性的大脑对每一种情绪刺激的反应都呈现减弱状态，研究人员相信，这在一定程度上能反映出他们对正负面情绪的敏感程度均有所降低。另一方面，患有酒精使用障碍的女性在出现愉快情绪刺激时，大脑的活跃程度反而要高于不饮酒的女性。“基于此次研究结果，我们相信对于不同性别的酒精使用障碍患者而言，其情绪体验以及相关的大脑反应机制可能都不一样。”Marlene Oscar-Berman博士表示。 关于麻省总医院麻省总医院成立于1811年，是哈佛医学院最初设立的且规模最大的教学医院。麻省总医院研究所是全美最大的以医院为基础的研究机构，下设艾滋病毒/艾滋病、心血管研究、癌症、计算及整合生物学、皮肤生物学、基因组医学、医学成像、神经退行性疾病、再生医学，生殖生物学、系统生物学、光学医学和移植生物学等主要研究中心。据2015年自然指数（Nature Index）发布的数据，麻省总医院是在顶尖科学期刊上发表论文最多的医疗机构。2019年8月，麻省总医院再次荣登美国新闻与世界报道 “美国最佳医院” 排行榜中的荣誉榜（全美共20家医院进入荣誉榜）。

华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科程翔教授研究团队发表了题为“Pathologic T-cell Response in Ischaemic Failing Hearts Elucidated by T-cell Receptor Sequencing and Phenotypic Characterization”的文章，发现了缺血性心力衰竭患者心脏局部T淋巴细胞免疫组库特征及免疫功能表型，在缺血性心力衰竭的免疫发病机制领域取得重要进展。这一研究成果公布在在国际心血管领域著名期刊European Heart Journal（《欧洲心脏杂志》）发表。华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科唐婷婷、朱亦橙及心血管外科董念国为并列第一作者，程翔为通讯作者。免疫细胞参与心肌梗死后的坏死组织清除及梗死修复，同时也参与梗死后心力衰竭的发展，但缺血性心力衰竭患者心脏局部T淋巴细胞免疫组库特征及免疫功能表型尚未明了。这一研究团队发现在梗死后心力衰竭患者的心脏局部存在显著的T细胞应答；心脏局部的T细胞具有克隆扩增和组织特异性的表型，分泌促纤维化及促凋亡因子参与不良心室重构，且能再次进入外周循环；CLEC9A+树突状细胞及HLA-DR+巨噬细胞参与心脏局部T细胞应答的调控；多个HLA等位基因与心脏局部T细胞应答相关，其中HLA-A*11:01和HLA-B*46:01或许能够作为遗传标志物用来预测心肌梗死后重度心力衰竭的发生发展。这项研究进一步证实了免疫机制参与心肌梗死后缺血性心力衰竭的发生发展，有望为心肌梗死后心力衰竭的预测和免疫学治疗提供更为精细的靶点。

许多科学家认为，完全治愈肺癌需要靶标癌症干细胞。日前，Moffitt癌症中心的研究人员揭示了肺癌干细胞维持中的一个重要机制，为治疗肺癌提供了新的潜在靶标。肺癌是一种非常普遍的人类恶性肿瘤，也是造成癌症死亡的头号杀手。肺癌主要分为小细胞肺癌（15%）和非小细胞肺癌（85%）两大类，其中非小细胞肺癌与吸烟高度相关，而且生存率很低。近十年来肺癌发病率在中国攀升得很快，这主要是因为吸烟人数快速增加（大多是男性）。癌症干细胞是肿瘤中的一群特殊细胞，它们可以通过自我更新和分化，启动并维持癌症的发展。这些细胞相当于是癌症的“种子”，不仅能支持肿瘤的生长，“还会促使肿瘤发生转移和复发，”Moffitt癌症中心的Srikumar P. Chellappan博士说。研究人员比较了YAP1和OCT4在肺癌和正常组织中的水平。他们发现，在原发性和转移性肺部肿瘤中，YAP1水平更高，与OCT4的互作也更多。与YAP1水平低的肺癌患者相比，肿瘤中YAP1水平高的患者预后更差。这些发现说明YAP1可以成为治疗肺癌的潜在靶标。之前有研究指出，YAP1蛋白能够促进肺癌细胞的生长，不过当时人们并不清楚这种蛋白的作用机制。Moffitt癌症中心的研究人员发现，YAP1在癌症干细胞的自我更新中起到了重要的作用，这项研究最近发表在Stem Cells杂志上，研究显示，YAP1在肺癌干细胞中高水平表达，并且与OCT4蛋白结合一同调控SOX2蛋白。这个复杂的调控过程让癌症干细胞保持自我更新能力，形成类似血管的结构。研究表明，阻断YAP1可以抑制干细胞的自我更新，阻止它们形成类似血管的结构，减少小鼠体内肺癌细胞的生长。“抑制YAP1的功能或者干扰YAP1与OCT4的结合，可能会起到有效的抗癌作用。YAP1抑制剂有望成为新的抗癌药物，帮助人们治疗肺癌，”Chellappan解释道。

近年来昼夜节律遗传学研究成为了热点研究，但是对于在睡眠中发挥作用的其他类型基因，尤其是那些调节我们身体所需睡眠的基因，知之甚少。最近，一组研究人员通过分析一个家庭成员（需要的睡眠时间明显少于平均水平），发现了一种新基因，他们认为这种基因会直接影响到人体的睡眠时间。这一研究发现公布在8月28日Neuron杂志上。领导这项研究的是美国科学院院士傅嫈惠，和加州大学旧金山分校神经学家Louis Ptá?ek。Ptá?ek表示，“我们对睡眠了解的非常少，但睡眠对于我们非常重要，普通人三分之一的时间都花在这个上面。这项研究是一个激动人心的新领域，它使我们能够分析大脑中电路的复杂性，以及导致睡眠和觉醒的不同类型的神经元。”傅嫈惠和Ptá?ek研究分析了几个家族，他们的睡眠时间只需要6个小时，而针对这个家族，研究人员发现了一个名为ADRB1的基因，在遗传连锁研究和全外显子组测序研究中，他们发现了这种新颖且非常罕见的突变。破译基因突变作用的第一步就是在试管中研究其蛋白质。 “我们想确定这些突变是否会导致与野生型相比的功能改变。结果我们发现这个基因编码?1-肾上腺素能受体，而这个蛋白的突变体版本稳定性较差，改变了受体的功能。这表明它可能在大脑中产生功能性后果，”傅嫈惠说。之后，研究人员在携带突变基因的小鼠中进行了大量实验。他们发现这些小鼠平均睡眠时间比普通小鼠少55分钟。 （该基因的人类比平均时间少两个小时。）进一步的分析表明，该基因在背部脑桥中高水平表达，这是脑干的一部分，涉及潜意识活动，如呼吸和眼球运动，以及睡眠。此外，他们还发现该区域的正常ADRB1神经元不仅在清醒期间更活跃，而且在REM（快速眼动）睡眠期间也更活跃。然而，这种神经元在非快速眼动睡眠期间保持安静。同时研究人员发现突变神经元比正常神经元更活跃，可能导致短暂的睡眠行为。“另一种我们确认蛋白质作用的方法是使用光遗传学，”傅嫈惠解释说，“当我们使用光来激活ADRB1神经元时，小鼠立即从睡眠中醒来。”Ptá?ek承认使用小鼠研究睡眠的一些局限性。比如小鼠表现出与人类不同的睡眠模式，包括睡眠碎片模式，而不是在单个连续时期。 “但是，研究人类睡眠也具有挑战性，因为睡眠既是一种行为，也是生物学的一种功能，”他说，“我们喝咖啡，熬夜，做其他违背我们自然生物倾向的事情。”研究人员计划研究ADRB1蛋白在大脑其他部位的功能。他们还在寻找其他家族可能更重要的其他基因。 “睡眠很复杂，我们不认为大脑中有一个基因或一个区域告诉我们的身体睡觉或醒来。这只是许多部分中的一个。”傅嫈惠补充说，这项工作最终可能会用于开发新型控制睡眠和觉醒的药物。“睡眠是我们做的最重要的事情之一，”她说，“睡眠不足与许多疾病的发病率增加有关，包括癌症，自身免疫性疾病，心血管疾病和阿尔茨海默病。”

一项最新研究显示，紧邻肿瘤周围的健康细胞变得更像干细胞并支持癌症生长。这一发现公布在Nature杂志上。这一发现是由Francis Crick研究所的Ilaria Malanchi领导完成，他们开发了一种新技术，研究肿瘤周围的组织，也就是肿瘤微环境，这些微环境会影响癌症的生长和扩散，以及治疗反应。“我们的新技术使我们能够以前所未有的精确度分析肿瘤微环境中细胞的变化，”Ilaria说，“这有助于我们了解这些变化如何与肿瘤生长和转移产生关联的，从而制定更好的策略来治疗这种疾病。”“我们发现肿瘤微环境中的非癌细胞会回归到干细胞状态，这能支持癌症生长。通过‘腐蚀’邻居，癌症改变了当地环境，支持其自身的生存。”这种新技术依赖于一种癌细胞，这种癌细胞经过工程改造可释放出穿透细胞的荧光蛋白，并被其邻近的细胞吸收。研究人员可以鉴定这些颜色标记的细胞，与未与肿瘤接触的其他（未标记的）细胞进行比较。 Ilaria实验室的研究人员在小鼠中使用这种方法来研究已经扩散到肺部的乳腺癌周围的细胞。实验室的数据证实标记的细胞与未标记的细胞产生了不同的蛋白质。研究人员发现，与肿瘤微环境外发现的肺细胞不同，肺部标记的细胞具有干细胞样特征。研究表明，来自小鼠肺部的细胞在实验室中与3D肿瘤细胞混合时，支持肿瘤生长，这表明它们有助于癌症的存活和生长。为了进一步检测肿瘤微环境中干细胞样细胞的潜力，Ilaria与MRC干细胞研究所的Joo-Hyeon Lee合作，用它们生长肺部类器官或“mini-lung”。未标记的健康肺细胞形成mini-lung，后者主要由肺泡上皮细胞组成，这些细胞排列在肺泡的（发生气体交换的小囊）上。相比之下，取自肿瘤微环境的标记细胞出乎意料地形成了具有更广泛细胞类型的mini-lung。“令我们惊讶的是，我们发现从邻近癌细胞接受蛋白质的细胞获得了干细胞样特征”，文章另外一位通讯作者Joo-Hyeon Lee解释道，“它们可以改变自己的命运，成为不同的细胞类型。它证明了癌症对邻近细胞的强大影响。”研究人员希望他们的方法将被其他科学家用来更深入地了解由癌症引发的局部变化，这有助于针对癌症生存，传播和发展对治疗的抵抗力。还有其它应用，并不局限于癌症，比如类似的方法可以让科学家研究体内不同细胞类型之间的相互作用。

近年来，人们越来越多地认识到肿瘤微环境中的免疫细胞有助于肿瘤进程，而且更重要的是，肿瘤对治疗的反应。为了更好地了解不同免疫细胞类型发挥的特定作用，一组由贝勒医学院的研究人员领导的多机构团队分析了多种小鼠模型的免疫细胞组成和三阴性乳腺癌的临床数据集。他们主要针对两种类型的免疫细胞：中性粒细胞和巨噬细胞，结果研究人员发现细胞的出现频率存在很大差异，比如富含中性粒细胞和富含巨噬细胞的群体，在免疫治疗中具有潜在作用。这一研究发现公布在Nature Cell Biology杂志上，指出了肿瘤细胞本身的异质性和微环境的免疫组成是治疗的重要考虑因素。领导这一研究的是贝勒医学院张翔（Xiang 'Shawn' Zhang）研究院，他表示，“我们知道乳腺癌是非常不同的。多年来我们已经认识到乳腺癌的不同亚型，例如，雌激素受体阳性（ER +），ER-和三重阴性，这些类别还可以进一步细分。因此，我们必须在肿瘤微环境中增加免疫细胞成分的多样性。”为了更好地了解肿瘤内免疫细胞在肿瘤生长和治疗反应中所起的作用，研究人员进行了一系列分析，描述了八种小鼠模型和三阴性临床数据中肿瘤微环境的免疫细胞组成。“针对中性粒细胞和巨噬细胞，我们调查了不同的肿瘤是否具有相同的免疫细胞成分，以及看似相似的免疫成分是否在肿瘤生长中发挥相同的作用，而且我们想知道免疫细胞成分的差异是否有助于肿瘤对免疫疗法的反应。”结果研究人员发现肿瘤样本中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的出现频率存在很大差异，其中一些肿瘤首先会吸引巨噬细胞，而另一些则吸引了更多的中性粒细胞。一种细胞类型优于另一种细胞类型可以部分地由肿瘤产生的分子类型来解释。正如张翔解释的那样，一些肿瘤会分泌吸引巨噬细胞的分子，而其他肿瘤会产生其他分子，将中性粒细胞吸引到肿瘤部位。有趣的是，巨噬细胞和中性粒细胞似乎还相互排斥。“一旦一种细胞开始在肿瘤中积聚，另一种细胞就会倾向于远离，”张翔说，“什么支持一种细胞类型，似乎就会不支持另一种。”这项研究探讨了巨噬细胞和中性粒细胞在肿瘤生长中的作用，发现在某些肿瘤中巨噬细胞有利于肿瘤生长，而在其他肿瘤中，巨噬细胞有助于控制肿瘤生长。另一方面，中性粒细胞也倾向于促进肿瘤生长。“这些发现仅仅是一个开始。这里重点研究的是两种细胞类型。在巨噬细胞的这个名称下，还有许多不同的细胞亚型和中性粒细胞相同，我们需要在单个细胞水平上鉴定哪些亚型有利于肿瘤生长，哪些亚型会破坏肿瘤生长，同时考虑肿瘤异质性，因为两者都与治疗相关。”

天然杀伤细胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系统的重要组成部分，在机体抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用。NK细胞的发育和功能受到细胞因子、活化性受体和抑制性受体等多种信号调控。田志刚教授课题组已发现和证实了多种活化性受体和抑制性受体对 NK细胞发育与功能的调控作用。IL-15是调控NK细胞发育成熟、存活增殖及效应功能的关键分子，目前对IL-15信号通路的负相调控及其对NK细胞成熟与功能的影响研究尚少。中国科学技术大学生命科学与医学部等处的研究人员发表了题为“IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3”，发现IL-17通过上调SOCS3抑制IL-15驱动的 NK细胞成熟，对NK细胞的抗病毒抗肿瘤活性行使负相调控。这一研究发现公布在8月12日的PNAS杂志上，由田志刚院士课题组完成，第一作者为王学富博士。这项研究发现，IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-等IL-17信号缺陷小鼠含有更高比例和数量的终末成熟NK细胞。同时，这些缺陷小鼠表现出更强的抗肿瘤和抗病毒的能力，且此能力依赖于NK细胞。联体实验、骨髓移植实验及骨髓嵌合实验证实，生理水平的IL-17A即可抑制NK细胞的终末成熟，而持续高表达IL-17A则可更加显著地降低体内终末成熟NK细胞的比例和数量。体外和体内共刺激实验显示，IL-17A可抑制IL-15介导NK细胞的存活、成熟和增殖。分子机制研究发现，IL-17A并未下调NK细胞表面的IL-15受体而是抑制了IL-15受体信号通路下游的STAT5磷酸化，且该抑制作用是依赖于IL-17A诱导的SOCS3，抑制SOCS3可以阻断IL-17A对STAT5磷酸化及NK细胞终末成熟的抑制作用。综上所述，该研究发现IL-17A通过上调SOCS3抑制IL-15信号以阻碍NK细胞发育成熟，一方面提示IL-17对于NK细胞的过度活化具有约束效应，以阻止过度免疫应答或维持NK细胞免疫功能的稳态；另一方面也提示阻断IL-17通路，有利于恢复肿瘤或病毒感染时NK细胞的功能不足，有利于基于NK细胞的免疫治疗。该研究揭示了调控NK细胞发育成熟和效应功能的新机制，为基于NK细胞的免疫治疗提供新思路新靶点。

数十年来紫杉醇（paclitaxel）被广泛用来治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和其他一些癌症。但由于它的分子大小较小，且不溶于水——这些特性使得机体能够极快速地清除药物，减少它在肿瘤处累积，限制了它的疗效。为此，一组研究人员将一种广泛使用的癌症药物装在纳米颗粒中，将它的抗肿瘤效力提高了七倍。尽管有许多的分子包装系统被开发出来，在传递药物的同时消除这些影响，一种蛋白质结合版本紫杉醇药物Abraxane当前成为了最主要的疗法。杜克大学生物医学工程学系主任及教授Ashutosh Chilkoti认为，他的研究小组可以做得更好。Abraxane和杜克大学所采用的方法之间最大的差别在于形成的分子键类型。在Abraxane中，紫杉醇在物理上被一种普通的血蛋白——白蛋白包围。在新包装系统中，多个拷贝的紫杉醇与一个氨基酸多肽化学连接，形成了水溶性的纳米粒子，药物则藏在纳米粒子的中心。通过采用氨基酸构成的自组装球体来包裹紫杉醇分子，相比于游离紫杉醇药物和Abraxane，杜克大学研究小组将药物暴露量分别提高了7倍和2倍，并同时降低了它对健康组织的影响。这使得荷瘤小鼠存活时间明显延长，在某些情况下甚至完全除去了肿瘤。这些研究结果发布在8月4日的Nature Communications杂志上。这些纳米粒子很容易溶于血液中，其完美的尺寸使得能够渗入及在肿瘤中累积，它们利用了肿瘤的酸性环境。论文的第一作者、Chilkoti实验室资深研究员Jayanta Bhattacharyya说：“这些连接多肽笼子的化学键在血液中稳定，在肿瘤的pH值水平下则会溶解。它将药物直接传递至肿瘤处，帮助防止了药物被随机吸收到健康组织中，减少了副作用。”为了测试他们的系统，Bhattacharyya和同事们利用了两组小鼠。第一组小鼠的乳腺中正在生长人类乳腺癌。没有一只用Abraxane处理的小鼠活过85天，而大多数用新包装系统处理的小鼠活过了100天。第二组小鼠的皮肤下正在生成人类的前列腺肿瘤。同样，用Abraxane处理的小鼠没有活过60天，而用新包装系统处理的每只小鼠都活过了70天，一些小鼠完全治愈。死亡率表明，相比Abraxane杜克大学的技术使得肿瘤中紫杉醇浓度增高，药力更持久，并在小鼠身体的其他部位显示较低的水平。杜克大学医学院肿瘤学家Neil Spector 说：“显然在动物模型中有着天壤之别，如果将其转化应用于人类，它将给患者带来改变。令人兴奋的是，不仅改善了临床疗效和结局，它还可以提高靶向性及减少毒性，这真是锦上添花。由于这一平台有潜力用于各种各样的药物，它有可能改变癌症治疗的游戏规则。”在未来的研究工作中，Chilkoti和同事们将会开始将这一包装系统应用于其他癌症药物，以开发出一种“一体适用”的技术来提高其他许多抗癌药物的疗效。