肺纤维化严重影响呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难（自觉气不够用），且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。科学家们认为，肺纤维化既是独立疾病，也是慢性纤维增生性肺病的基本病理改变，而且更重要的是，目前没有真正能够逆转肺纤维化的药物。来自中国医学科学院药物研究所的研究人员发表了题为“Targeting the Transcriptional Factor C/EBPb Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages”的文章，在肺纤维化发病的分子机制研究方面取得重要进展。这一研究成果公布在Cell出版社旗下Immunity杂志上，文章的通讯作者为中国医学科学院药物研究所胡卓伟研究员。胡卓伟研究组主要致力于从免疫学角度研究肺纤维化发病的分子细胞生物学机制，在此基础上研发能够预防和治疗肺纤维化的药物。近年来也取得了不少成果，而最新这项研究发现了恢复泛素编辑酶A20如何促进肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化的过程。GSK-3b与A20相互作用导致A20酶活性的抑制，引起其底物C/EBPb大量堆积和巨噬细胞促纤维化表型转化，促进肺纤维化发病研究人员发现在肺纤维化发病中，A20活性的抑制介导了肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化，巨噬细胞中转录因子C/EBPb是A20的泛素化修饰底物，A20通过去掉K63泛素化修饰链，增加K48泛素化修饰链，促进C/EB Pb的降解，而肺纤维化时A20活性的抑制导致肺泡巨噬细胞中C/EBPb大量堆积，促进肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化。此外，研究人员还发现在肺纤维化组织中高表达的GSK3β导致A20的磷酸化，抑制A20的酶活性，促进巨噬细胞的活化。这些结果提示GSK3b-A20-C/EBPb轴是导致肺纤维化组织中肺泡巨噬细胞活化的重要原因，而GSK3b/A20相互作用是治疗肺纤维化的重要靶点。在此基础上，研究人员通过分析GSK3b与A20相互作用结构域氨基酸序列，筛选到可以抑制GSK3b和A20结合的小分子多肽探针。随后该研究团队证实该干扰肽在不同肺纤维化模型中均产生很好的治疗效果。这项研究从全新角度阐释了肺纤维化发病的分子机制，不但鉴定和发现了GSK3b /A20相互作用这一纤维化治疗的潜在新靶点，更发现了靶向该相互作用的治疗性多肽，展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。

发表在Clinical Oral Investigations上的一项最新研究指出，含糖的酸性饮料（例如软饮料）是成年人肥胖和牙齿磨损之间的共同因素。伦敦国王学院的科学家发现，超重或肥胖无疑与牙齿磨损有关。值得注意的是，他们还发现，含糖软饮料的增加可能是肥胖患者牙釉质和牙本质腐蚀的主要原因。他们以2003-2004年美国国家健康和营养检查调查中获得的数据为基础，对美国3541名患者的调查参与者的代表性样本进行了分析。患者的BMI和牙齿磨损水平是分析中得出的指标。研究人员通过两次非连续的24小时召回访谈记录了含糖酸性饮料的摄入量，并且让患者提供这两天的饮食摄入量详细信息。文章作者，伦敦国王学院Saoirse O'Toole博士说：“正是某些饮料的酸性性质导致了牙齿的磨损，例如碳酸饮料和酸性果汁。”除了蛀牙和牙龈疾病，牙齿磨损被列为第三重要的牙齿疾病，而酸性食物和饮料的摄入是造成这种情况的主要原因。肥胖患者还具有其他风险因素，例如胃反流疾病（胃灼热）可能性增加，该研究对此进行了分析。“这对肥胖的患者来说是重要的信息，这些肥胖的患者爱喝酸性糖甜饮料。这些饮料可能会损害他们的身体和牙齿的健康。对于牙医来说，这也是一个重要的信息。我们应该询问肥胖的患者所喝的饮料，因为这可能会影响他们的整个身体，而不仅仅是牙齿，” O'Toole博士补充说。先前的研究发现，多达30％的欧洲成年人有牙齿磨损的问题，这是由于饮食酸或胃酸使牙齿珐琅质软化以及磨损造成的牙齿过早磨损。当牙齿的外层（牙釉质）缓慢溶解时，会发生这种情况。这可能导致牙齿的形状或外观发生变化，并且在进食或饮用冷食和饮料时会变得敏感。在最坏的情况下，牙齿结构会逐渐磨损。严重的侵蚀性牙齿磨损会降低生活质量，可能意味着复杂而昂贵的补牙过程——每位患者的费用高达30,000英镑。牙齿磨损是可以预防的，改变饮食习惯可以帮助人们避免牙齿磨损或使其恶化。

蛋白质液-液相分离(Liquid-liquid phase separation, LLPS)，是细胞内众多无膜细胞器(membraneless organelles)和生物分子凝聚体(biomolecular condensates)动态组装的主要驱动力。鉴定相分离蛋白需要多种实验，其中，体外重构相分离实验通过严格控制各种条件，可以更方便地研究相分离现象；而细胞内，尤其是生理条件下相分离现象的鉴别检测，对于研究相分离蛋白的生物学功能不可或缺。近年来，围绕相分离的研究不断涌现，发现了各种新的相分离相关蛋白，涉及到许多重要的生物学过程。但是，领域内却缺乏系统性整合体内外实验验证的相分离相关蛋白数据库。2019年10月4日，北京大学基础医学院医学生物信息学系李婷婷研究组、清华大学陈阳研究组、欧洲生物信息研究所Henning Hermjakob研究组在Nucleic Acids Research杂志上在线发表文章“PhaSepDB: a database of liquid–liquid phase separation related proteins”，发布了目前首个包含体内外实验验证的液-液相分离相关蛋白质数据库PhaSepDB，为进一步研究体内外蛋白质液-液相分离形成机制、蛋白特征以及在病理过程中潜在作用提供数据支持。PhaSepDB对近年来发表文献、Uniprot数据库内已有相分离相关蛋白信息进行人工记录及整合，目前已收录2914个相关蛋白的4018条信息，涵盖三十多种无膜细胞器，提供相分离相关蛋白介绍、蛋白物质状态、相关突变或疾病、对应文献内容、相分离相关序列特征分析以及免疫荧光图像；同时，提供基于无膜细胞器的图形化导航（图2），并支持搜索以及下载相分离相关蛋白。数据库将会持续更新，欢迎大家使用并提供宝贵意见。北京大学基础医学院八年制博士生游铠强、第二临床医学院八年制本科生黄齐、基础医学院八年制博士生余春雨为论文共同第一作者,李婷婷副教授、陈阳助理研究员、Henning Hermjakob研究员为共同通讯作者。

据一项新的研究表明，研究人员应用一种以结构为指导的发现和设计小分子的方法研发出了一种农作物的抗旱“药物”。结果显示，新的合成脱落酸（ABA）模拟物opabactin在作物用水方面的操纵功效比天然ABA高近10倍。气孔是散布在植物叶片表面的细孔，它们通过开闭来调节植物与大气之间水蒸气和二氧化碳（CO2）的交换。 然而，这一机制在植物生长和用水之间有取舍作用，即它们中某一个的改善通常是以另一个受损为代价的。因此，发展同时具有产量高且水利用效率高的农作物已构成了农业上的重大挑战。农用化学品“药物”——特别是那些模拟ABA（这是一种植物对水可得性做出反应至关重要的激素）的药物——可通过按需控制植物用水而有可能规避这一难题。因此，ABA及其受体已成为用于提高作物耐受干旱能力的基因学和农业化学方法中的有吸引力的靶标。Aditya Vaidya和同事发现，目前的合成ABA模拟物所表现出的生物活性不佳且持续时间短暂，并且可能由于其对必要受体靶点的亲和力弱而受到限制。为解决这个问题，Vaidya等人用虚拟筛选和以结构为指导的化学设计来发现和优化更有效ABA激动剂的功能。结果显示，它们的分子在小麦和番茄中均展现了高效能，并在施用时能令植物对供水不足的不良影响产生持久的保护作用。George Phillips 和 Michael Sussman在相关的《视角》中写道：“这项新的研究提供了重要的证据，表明这种化学与基因组方法或能在我们最重要的作物中通过将化学品与基因学合用以创建更好的用水能效提供令人兴奋的新方法。”

PGAM1作为糖酵解通路的重要酶之一， PGAM1催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸（3-PG）转化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促进葡萄糖代谢和能量生成，通过调节3-PG与2-PG的转化平衡来影响其他代谢通路，参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态，促进肿瘤细胞增殖。不仅如此，PGAM1还能不依赖于其代谢酶活性，与α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，促进肿瘤细胞转移。研究表明，PGAM1在多种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌中普遍高表达，且与不良预后呈负相关，在肿瘤发生发展中都起着重要作用。因此，PGAM1可作为肿瘤代谢调控的新靶标，其抑制剂的研发受到越来越多的关注。上海交通大学医学院药理学与化学生物学系沈瑛副研究员课题组在国际顶级期刊《Cell Metabolism》（影响因子22.415）在线发表论文，论文题目为 “A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”。率先报道磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）新型别构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖、耐药和转移等生物学活性的多重抑制作用，揭示通过别构调节PGAM1同时干预PGAM1的代谢酶活性和非代谢酶依赖的蛋白-蛋白相互作用的抗肿瘤药理学新机制。研究团队通过共晶结构解析，对先导化合物优化改造，得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂（命名为HKB99），具有高选择性、高活性、低毒性优势。药理学研究表明：HKB99巧妙避开了与3-PG直接竞争底物结合位点，与PGAM1邻近底物结合口袋的别构位点相互作用，抑制3-PG向2-PG转化，显著降低PGAM1代谢酶活性；同时，HKB99别构结合PGAM1，“锁住”了201-210段氨基酸的构象，大大削弱PGAM1与ACTA2相互作用，从而抑制非小细胞肺癌和分子靶向药物厄洛替尼耐药的肺癌细胞的生长和转移。研究人员进一步研究表明HKB99通过上调细胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信号通路诱导非小细胞肺癌细胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活减少，抑制非小细胞肺癌细胞的增殖。该这一研究工作首次阐明别构调节PGAM1，能同时抑制PGAM1代谢酶活性和非代谢酶依赖的蛋白-蛋白相互作用，发挥抗肿瘤作用的分子机制；揭示PGAM1作为抗肿瘤药物新靶标，为靶向代谢酶的抗肿瘤药物设计和开发提供新思路。近年来，沈瑛副研究员聚焦肺癌代谢调控和靶向药物耐药性的机制研究，已作为通讯作者在Theranostics（2018，2019，影响因子8.063）等国际杂志发表重要成果。HKB99已申请国家发明专利（PGAM1别构抑制剂HKB99在制备治疗肺腺癌药物中的应用，申请号：201910284333.4）。

华东师范大学化学与分子工程学院徐林教授课题组在超分子荧光调控领域研究取得重要进展。利用光诱导电子转移(Photo-induced Electron Transfer, PET)和分子内电荷转移(Intramolecular Charge Transfer, ICT)的精准调控策略，通过PET和ICT转换克服重金属配位组装对荧光淬灭的不利影响并实现组装后荧光量子效率提高以及波长位移放大，实现“组装不利效应”向“组装有利效应”的转变，从理性层面指导高荧光量子效率、宽程发射的超分子荧光金属组装体的设计与构筑。研究成果以“Switchable organoplatinum metallacycles with high quantum yields and tunable fluorescence wavelengths”为题发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上（Nat. Commun., 2019, 10, 4285）。自从1987年诺贝尔化学奖授予在超分子化学领域做出突出贡献的三位科学家以来，超分子化学已经发展成为一门和材料科学、生命科学、信息科学以及环境科学等诸多领域相互融合和交叉的前沿学科。作为超分子化学研究的核心内容之一，自组装被认为是在分子以上层次创造新物质和产生新功能的重要手段。近年来，化学家们通过配位键导向自组装高效构筑了大量结构精美的超分子金属自组装体系。基于其在传感、催化、信息存储、光捕获、疾病诊疗等领域的应用前景，超分子荧光金属组装体系引起了广泛的研究兴趣。但是，由于配位重金属的荧光淬灭性以及配位键的动态可逆性，构筑高荧光量子效率、荧光发射波长可宽程精细调控的超分子荧光金属组装体一直是该领域的难点和挑战。徐林教授是杨海波教授领导的超分子化学团队重要研究骨干，长期从事超分子荧光化学领域的研究。前期，徐林教授在国际上率先通过荧光共振能量转移技术实现了配位组装过程和机理的高灵敏、无损伤、原位监测和研究，解决了超分子配位组装过程和机理难以实时监测的难题（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9459）；在深入理解配位组装过程和机理的基础上，发展了限域配位自组装新策略，构筑了稳定性增强、功能强化的有机无机杂化超分子荧光材料，解决了超分子配位组装体稳定性弱的问题（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5049）；此外，发展了分子尺寸可控伸缩的轮烷树枝状分子的合成新方法，有望实现智能响应型荧光功能材料的高效制备（Nat. Commun., 2018, 9, 3190）。在前期研究工作的基础上，近期，徐林教授通过合理的分子设计，合成了光诱导电子转移(PET)和分子内电荷转移(ICT)可精准调控的超分子荧光基元。在荧光基元与重金属Pt (II)配位过程中，抑制了荧光基元中吡啶孤对电子的PET效应，导致组装后荧光量子效率提高；此外，Pt (II)与吡啶的配位还会增强吡啶的拉电子效应，引起ICT效应的加剧，从而导致组装后组装体的波长位移放大，实现超分子荧光金属组装体荧光宽程发射。值得注意的是，在传统的Pt-吡啶配位组装体中，由于难以实现通过吡啶基对组装基元的PET和ICT调控，Pt (II)的重金属效应往往导致超分子金属组装体的荧光减弱或淬灭，并较难实现对组装体的荧光性质的精细调控。需要指出的是，该系列超分子荧光金属组装体的发光机理以及调控机制通过对照控制实验、辐射跃迁与非辐射跃迁分布实验、时间相关单光子计数法（Time-Correlated Single Photon Counting, TCSPC）以及含时密度泛函理论（Time-Dependent Density Functional Theory, TD-DFT）等进行了验证。基于该系列超分子荧光金属组装体优异的荧光性能，制备了可加工荧光薄膜、具有防伪打印性质的荧光墨水等多种超分子荧光材料。例如，在肉眼观察下，所制备的材料为本底白色并不呈现任何图案，而在简单便携式荧光仪的照射下，所制备的材料立即呈现出不同颜色、强荧光的中国结图案。该系列超分子荧光材料有望实现在智能响应、信息存储和光信息防伪等领域的应用。华东师范大学博士研究生朱俊龙同学为该论文的第一作者，化学与分子工程学院徐林教授和杨海波教授为共同通讯作者，华东师范大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。工作中部分光谱研究和理论计算研究分别得到了华东师范大学精密光谱国家重点实验室陈缙泉研究员和孙海涛研究员课题组的支持与帮助。

一项新的研究表明，高盐饮食可以激活大脑中的一条途径，导致认知障碍。这一研究发现公布在Nature杂志上，表明老年痴呆症并不是如之前所认为的由于流向大脑的血流减少所造成的，而是由于与人类几种痴呆症有关的蛋白质团块造成的。这项研究是由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）国家神经疾病和中风研究所（NINDS）资助的。NINDS主任Jim Koenig博士说：“这项研究讲述了高盐饮食对大脑重要影响的故事。这项在小鼠中的研究揭示了针对脑血管功能障碍的新疗法。”在之前的一项研究中，由Weill Cornell医学院Costantino Iadecola博士领导的研究团队发现，饮食中高钠饮食的小鼠开始表现出以下症状：由于肠道发生变化而导致痴呆。饮食还使流向大脑的血液减少，他们认为这可能是痴呆症状的原因。但是，当他们仔细观察时，他们发现是在脑中积累了一种名为tau的蛋白质所造成。Iadecola博士说：“这一结果是完全出乎意料的。我们知道高盐饮食会在小鼠中产生痴呆样症状，并且我们一直认为罪魁祸首是减少了流向大脑的血液。事实证明，并非如此。”高盐饮食与大脑血流之间的最初联系是由构成eNOS酶功能降低的脑血管细胞中一氧化氮（NO）的产生减少。当NO存在时，大脑中的血流量增加；但是，从血管细胞产生的NO在大脑中还具有其他一些功能。这些包括作为连接到tau的分子途径的一部分，在没有足够的NO的情况下，它可以以某种方式修饰tau蛋白，使其凝聚在一起形成聚集体。在一个称为tauopathies的疾病家族中，正是这些tau聚集体干扰了脑细胞的正常功能，从而可能导致认知功能障碍，并最终导致痴呆。在这项研究中，当小鼠食用高盐饮食时，它们的大脑还也出现了tau聚集体的证据，这与认知能力下降相吻合。研究人员进一步分析了tau基因缺失的小鼠，tau是这些作用背后的重要因素。这些小鼠的脑血流量也有类似的下降，但是由于它们不能产生tau蛋白，因此它们没有形成tau聚集体，也没有显示出认知能力的下降。“尽管进食高盐饮食的小鼠的大脑血流减少，但实际上是tau导致了认知能力的丧失。血流减少的影响在这种情况下确实是无关紧要的，”Iadecola博士说。他指出，进食大量的钠后，小鼠的血流减少了约25％。这种下降与人们喝了一杯咖啡后的下降相似。有证据表明，实际上它需要大约50％的下降才能使大脑不再能够补偿，看到认知症状。尽管Iadecola博士指出，在这项研究中小鼠食用的盐含量比正常人高8-16倍，并且可能超过一个人一天的摄入量，但他们的发现为饮食和大脑的血管和认知之间提供了重要的联系。Iadecola博士说：“我们的结果强调了在治疗影响大脑血管的疾病时，超越血流范围思考的重要性。”

Gladstone研究所和Xyphos Biosciences合作的一项研究表明，基于CAR-T细胞免疫疗法的一项新技术在在多个治疗领域显示出巨大的希望，尤其是在抗击HIV方面，这种技术可缩小接受抗逆转录病毒治疗的患者体内持续存在的感染细胞的储存库。这一新技术名为convertibleCAR®，相关研究成果公布在10月24日的Cell杂志上。抗逆转录病毒疗法（ART）可以抑制HIV感染，但不能从宿主中清除病毒。一些病毒藏匿在细胞内部，形成了所谓的潜在艾滋病毒库。艾滋病毒可以在患者中断治疗后，从这种储存库藏身处中立即重新开始致命感染，迫使患者终生需要抗病毒治疗。“我们的工作重点是缩小潜在的储存库，并设计能够控制较小储存库的免疫反应，从而终止抗逆转录病毒疗法。这种‘减少和控制策略’有助于艾滋病毒的持续缓解或功能性治愈。”，Greene博士说。潜在的储存库是治愈HIV/AIDS的主要障碍，Gladstone研究所的Warner C. Greene博士一直希望能靶向它，清除病毒，Greene博士是Gladstone 研究所HIV治愈研究中心主任，也是这篇文章的通讯作者。研究表明，储存库越大，控制就越困难，并且病毒在治疗失败后反弹的速度也就越快。特殊的CAR-T技术常规的CAR-T技术需要改造一种免疫细胞形式，也就是细胞毒性T细胞，使其在表面表达抗体。抗体部分可使细胞毒性T细胞驻留在靶细胞（例如白血病细胞）中，并对其进行攻击和破坏。但是，对于每种新的病原体或癌细胞，必须制造出新的常规CAR-T细胞，产生新的靶向抗体，这非常耗时且昂贵。相比之下，convertibleCAR技术使细胞毒性“杀手” T细胞与任意数量的抗体结合成为可能。这对于抵抗诸如HIV之类的病原体至关重要，因为像是HIV存在数百种不同的变体。“这种灵活的技术有可能彻底改变CAR-T系统，科学家们可以一次性将convertibleCAR细胞递送给患者，从中医生施用最适合治疗患者疾病的抗体或抗体混合物。”Greene说。这样的应用非常有前景，但是还处于发展初期。Greene说：“这项研究是一个概念验证实验，在该实验中，我们发现可以将一种重要的抗HIV抗体（称为‘广泛中和抗体'）与convertibleCAR细胞结合起来，从而成功地攻击该储存库。”变化多端的武器事实证明，传统的CAR-T细胞在血液癌症（例如淋巴瘤和儿童白血病）的缓解方面非常成功。但是作为抗HIV感染的疗法，传统的CAR-T细胞并不完美。文章第一作者，Greene实验室的Eytan Herzig说：“传统CAR-T的缺陷在于，它们被设计为靶向癌细胞上的单个分子，一旦注入，就无法加以控制。”HIV是一种快速的变形器，研究证明它可以逃避每种形式的单药治疗。感染者拥有大量不同形式。携带单一抗体作为抗HIV武器的CAR-T细胞不会取得长期成功。在这篇文章中，科学家通过将靶向抗体与细胞毒性杀伤细胞分离，克服了许多缺点。Xyphos首席科学官David W. Martin博士解释说：“我们对convertibleCAR细胞进行了工程改造，使T细胞可以在其表面表达被最小修饰的人类受体蛋白NKG2D。”修饰过的NKG2D受体可以将T细胞变成有效的杀手，但前提是与它的伴侣结合。它的伴侣是一种叫做MIC-A的蛋白质，研究人员对其进行了修剪和修饰，使其可以与NKG2D受体特异性结合。然后，他们将其融合到靶向抗体的碱基上，创建了所谓的MicAbody®。这样靶向MicAbody就可以紧密的与convertibleCAR细胞结合，且这一作用排他。“MicAbody是一种很棒的解决方案，并且比整个新型CAR-T细胞更容易批量生产和生产。”此外，经过修饰的NKG2D-Mic组合可提供一种方便的方式，可以提供一个终止开关，或者如果长时间休息后需要激活这些细胞，则可以提供增强的传递。“由于它是模块化的，因此我们认为ConvertibleCAR将比传统的CAR-T更安全，用途更广，并且可以进行外部控制。”但是，这项技术是否可以在血液癌症以外的疾病上起作用呢？强大的组合为了解决潜在的HIV病毒库，研究人员一直在实验室中测试广泛中和抗体：bNAb。Herzig解释说：“它们之所以被称为广泛中和抗体，是因为它们不仅可以中和一种特定的病毒株；而且还可以中和大量病毒株。”但是单靠bNAb不足以杀死感染HIV的细胞。他们需要杀伤性T细胞，而在HIV感染患者中，问题在于杀伤性T细胞已经耗尽，或者潜在的储存库中含有对这些细胞具有抗性的病毒。Herzig和Greene认为，通过将bNAb和convertibleCAR细胞结合，它们可能获得所需的杀伤力。因此他们与Xyphos科学家合作，从bNAbs产生MicAbodies，并在各种实验室分析中测试了结合Mic-bNAbs的可转化CAR细胞。结果证明，可转化的CAR细胞与Mic-bNAbs结合特异性杀死了感染的CD4 T细胞，但未杀死未感染的细胞。它们仅与Mic-bNAb结合时才杀死受感染的细胞，而不是单独或与非针对HIV的MicAbodies结合时才杀死。换句话说，ConvertibleCAR恰恰证明了其设计时追求的多功能性和特异性。最后，Herzig和Greene测试了ConvertibleCAR-Mic-bNAb平台是否可以在ART上攻击存在于HIV感染者血液中的潜伏储存库。结果发现在接触后48小时内，已清除了一半以上的活化的，表达HIV的细胞。展望但是在这项技术进入临床之前，仍然存在许多障碍。一方面，由于潜伏库通常对免疫系统是不可见的，因此必须首先激活它，产生bNAb可以看见并靶向的病毒蛋白。当前可唤醒储存库细胞的化合物：潜伏期逆转试剂（latency reversing agents，生物通注），虽然有效，但是毒性太大，无法在患者体内中使用。Herzig说：“但是，如果我们能够一次激活5％到10％的储存库，并反复且定期地用convertibleCAR-MicAbodies杀死它，我们就可以随着时间的推移大大减少储存库。”此外，实验室产生的convertibleCAR细胞可能会在宿主中触发有害的免疫反应，除非它们源自患者自身的细胞。Xyphos目前正在探索通用的供体细胞，这种细胞经过基因修饰，可以避免攻击或被患者的细胞排斥。“ConvertibleCAR技术可以帮助推动艾滋病毒的治疗，单个convertibleCAR细胞与多个MicAbodies复用的可能性令这一平台非常有希望解决与多种细胞或病原体变异相关的疾病，比如癌症，并且避免普遍的耐药性问题” 。

中国科学院微生物所的郭惠珊研究员团队在Nature Plants在线发表了题为“Deacetylation of chitin oligomers increases virulence in soil-borne fungal pathogens”的研究论文。该研究揭示了土传维管束病原真菌逃避几丁质寡糖诱发免疫的分子机制。几丁质是真菌细胞壁的重要组分之一，病原真菌在侵染寄主过程中释放的几丁质寡糖作为一种病菌分子模式PAMP（Pathogen-associated molecular patterns）被寄主具有LysM 结构域的膜受体CERK（receptor chitin elicitor receptor kinase ）识别，从而诱发寄主先天免疫。先前的多项研究表明，在气传真菌中（例如稻瘟菌、灰霉菌等）都通过外泌含有LysM结构域的一类效应子，竞争性结合几丁质寡糖，阻断几丁质和植物膜受体结合，从而帮助病原菌逃避几丁质诱发的免疫反应。然而，在土传病原真菌中这类蛋白并没有起到抑制植物免疫的作用。土传病原真菌相对于气传真菌有着更广泛的寄主范围，它们如何成功逃避几丁质诱发的寄主免疫反应一直是个谜。郭惠珊课题组以造成棉花黄委病的土传真菌-大丽轮枝菌为对象，发现一个聚多糖脱乙酰酶基因（VdPDA1）的缺失严重影响了大丽轮枝菌的致病性；VdPDA1在大丽轮枝菌侵染早期被快速诱导表达，并在大丽轮枝菌和寄主的互做界面的菌丝颈环处大量积累外泌到寄主质外体空间。体外生化实验表明，VdPDA1在碱性环境中（PH=8）对可溶性几丁质寡糖具有很强的几丁质脱乙酰酶活性。进一步的试验证明，脱乙酰后的几丁质寡糖由于不能诱发CERK的二聚化，阻止了免疫信号在胞内的传递，进而抑制了寄主的免疫反应（图）；双遗传试验也进一步验证了VdPDA1抑制CERK的免疫诱导活性。更重要的是，对5714个不同来源的真菌聚多糖脱乙酰酶家族蛋白的聚类分析发现，与VdPDA1聚在一支的主要是土传病原真菌的一类VdPDA1-like蛋白，随后的生化和遗传学试验也证明了这类VdPDA1-like蛋白也具有和VdPDA1类似的生化和生物学功能。综上所述，该研究发现了土传病原真菌利用外泌几丁质脱乙酰酶对可溶性的几丁质进行去乙酰化修饰，使其丧失免疫活性从而逃避寄主的免疫识别，揭示了一种土传病原真菌逃逸植物免疫识别的全新而普遍的机制。本研究为深入理解土传病原菌的致病机制奠定了重要的理论基础。该工作由中国科学院微生物研究所郭惠珊研究员团队，中国科学院遗传与发育研究所周俭民研究员，中科院微生物研究所张杰研究员合作完成。郭惠珊课题组博士后高峰和博士研究生张博森为该论文的共同第一作者，郭惠珊研究员为通讯作者。研究得到了中国科学院战略性先导项目和国家自然科学基金的资助。 

Sanger研究所的一项最新研究发现了健康结肠组织中遗传变化，这一团队开发了对少数结肠细胞的基因组进行测序的技术，从而使他们能够以前所未有的方式研究遗传突变。从中研究人员发现了复杂的突变模式，包括癌症基因的变化，以及个体内部，个体与个体之间的巨大差异。这一研究发现公布在10月23日的Nature杂志上，这一结果将能帮助研究人员了解健康细胞是如何变成癌细胞的，从而揭示结肠癌的最早阶段。癌症是一种遗传性疾病，是由特定基因的遗传突变引起的，这种突变可以使细胞比其邻居更具优势。在某些基因中发生足够的突变后，细胞可能会癌变，不受控制地分裂形成肿瘤。在过去的40年间，科学家们已经确定了这些驱动癌症的突变，并在肿瘤组织中标出了这些突变。但由于技术限制，以前不可能在健康组织中鉴定它们，而这对于理解癌症发展的第一步至关重要。在这项新研究中，研究人员开发了确定和表征健康结肠细胞基因组序列的方法，由此发现了结肠癌发展的最早阶段。这些细胞形态正常，但是具有明显的遗传变化模式，包括重要的癌症基因。文章第一作者Henry Lee-Six说：“我们的细胞中存在着一个以前从未发现过的基因突变的全貌。我们发现了那些如果在癌细胞中看到的话，就会被认为引发癌症的突变，实际上也存在于在显微镜下看起来完全正常的健康结肠组织中。我们已经证明这些突变细胞很多，不过绝大多数不会继续致癌。”为了识别突变，研究小组使用激光捕获显微镜从样品中切出了单个的“crypts”，这些结构构成了结肠组织。crypts内的每个细胞都有相同的遗传突变。他们研究了42位年龄在11至78岁之间的2,035个crypts。Sanger研究所开发了一种新的工作流程，可以对激光捕获crypts的基因组进行测序。然后，该团队实现了完全自动化，从而能对成千上万的基因组快速测序。Sanger研究所高级研究员Peter Ellis博士说：“我们的目标是找到一种方法，对从显微镜载玻片上获得的仅数百个细胞的基因组进行测序，这是我们以前从未做过的方法，该方法现现在已用于处理40,000多个激光捕获样品，还适用于其他只有少量DNA的项目，例如对寄生血吸虫进行测序。这是一项强大的新技术。”研究小组还分析了基因组中的突变特征的模式，他们在结肠细胞中发现了多个突变过程的特征。以前已经发现过一些，现在找到了以前从未见过的一些，需要进一步研究找出导致它们的原因。鉴定健康细胞中癌症驱动基因的突变特征和突变，可以给出正常结肠组织中DNA变化的基线图像。将这些突变与在炎性肠病以及结肠癌等疾病中所见的突变进行比较，就可以了解细胞如何以及为何在健康和疾病中进化和改变的。文章通讯作者Mike Stratton说：“能够在正常细胞中发现突变的能力，意味着我们现在可以描述人体不同组织中存在多少种突变，以及什么类型的突变。在本研究中，我们在正常结肠细胞的基因组中鉴定了新的突变模式——‘突变特征’，从而提供了导致这些突变原因的线索。因此可能可以帮助我们找到导致结肠癌的隐藏原因。”

弗吉尼亚大学医学院的科学家们在人类细胞中发现了一个奇怪的、新的细胞器,这种细胞器在细胞分裂时确保遗传物质正确排序，将可能有助于预防癌症。消失的细胞器UVA的生物化学和分子遗传学和UVA癌症中心的研究人员P.Todd Stukenberg博士和他的团队新发现的这种细胞器虽然很重要，但存在时间却短暂得可以用“转瞬即逝”来形容。只有当需要确保染色体分配正确时它才悄然形成，当此项工作完成后它即翩然而去。这也是为何此前还没有被科学家发现过的原因之一。 另一个原因是它的令人意想不到的本质:Stukenberg把它比作一个凝结在其他液体中的微滴。 “当我在显微镜下看到它时，这是个激动人心的时刻,”他说。这些“微滴”的作用类似搅拌用的碗,能集中某些细胞成分、使特定生化反应发生在一个特定的位置。“令人感兴趣的是,细胞有这个新的细胞器，有些组分将被招募到这里而其他东西将被排除在外,。。。细胞在微滴内部富集某些组分，然后，突然间,新生化反应发生了，仅出现在那个位置。这简直就神奇。”Stukenberg说。这些“微滴”很容易被认为像油滴在水里,然而,这种新的细胞器是更复杂的。“这是更像凝胶,细胞组分可以进来和出去，但它里面包含了结合位点能够富集一小部分细胞组分。。。。我们的数据表明,蛋白质的这种浓度富集是非常重要的。那些复杂的生物化学反应确实能在这么一个微滴中发生，这么多年来我一直无法在试管里重建这些复杂的生化反应。这就是我一直没找到的秘密。”人们已知细胞能制造这种微滴来开展其他进程,但在细胞分裂过程中细胞制造这种微滴用于染色体却是未知的。Stukenberg相信这些微滴非常常见,比之前意识到的更为重要。“我认为这是一个通用模式,。。。细胞使用这些非膜结构的细胞器来调节许多工作。”Stukenberg说。更好的癌症治疗除了帮助我们理解细胞的有丝分裂，Stukenberg的新发现也为了解癌症以及它如何发生提供了指引。这种细胞器的主要功能是修复“微管”中的错误——微管是细胞分裂时将配对染色体拉开分向两边的结构。这个机制确保每个细胞最终获得正确的遗传物质。而在癌症,这个修复过程是有缺陷的,它可以使癌细胞变得更具侵袭性。研究人员已将与这种细胞器出现问题与乳腺癌肿瘤中的一类出现许多染色体分离错误的子集关联起来。他们的研究结果可以在医生对病人肿瘤进行分类以选择治疗方式时为医生提供一种新的途径。研究人员希望这些成果将有助于医生更好地对病人进行个性化治疗从而让病人获得最佳利益——例如，可为多达40%的乳腺癌患者节省去不会有效的治疗。“一部分乳腺癌女性的化疗药物并不是非常有效，药物让她们中毒,疼痛和掉头发,如果药物不能治愈他们的疾病,那么很悲剧,”Stukenberg说。“我们的目标之一是开发新的试验来确定病人是否会响应化疗治疗,这样可以马上去寻找一个有效的治疗方法。”Stukenberg还开发了一种能快速检测肿瘤中染色体分离错误的数量的检测方法,他希望这将有助于医生为癌症患者选择合适的治疗方法。 “我们开发了一种方法能更快速地识别肿瘤细胞中染色体分离错误率高的样本，。。。我的希望是识别出例如紫杉醇治疗最有效的患者。”研究乳腺癌之后,他接下来的计划是研究这种奇怪的细胞器在结直肠癌中的作用。

细胞凋亡是一种由多基因调控、在进化上保守的程序性死亡过程，是维持多细胞生物体稳态并清除多余或有害细胞的重要生命过程。在细胞凋亡的内源/线粒体途径中，Bcl-2家族蛋白通过家族之间以及蛋白-膜脂之间的相互作用发挥重要的调控作用，其中对细胞器膜（例如线粒体膜、溶酶体膜等）的通透作用（permeabilization）是调控细胞凋亡过程的关键步骤。来自中国科学院生物物理研究所卫涛涛课题组与中国科学院物理研究所李明课题组题为“Detection of tBid Oligomerization and Membrane Permeabilization by Graphene-Based Single-Molecule Surface-Induced Fluorescence Attenuation”的合作研究论文。文中通过应用新的单分子研究技术——基于纳米材料氧化型石墨烯表面诱导荧光衰逝的单分子荧光技术（single-molecule surface-induced fluorescence attenuation，smSIFA），解析了Bcl-2家族蛋白tBid与模型膜的相互作用，并揭示了tBid在膜表面通过同源寡聚化形成类孔道结构的动力学过程。近期，中国科学院物理研究所李明课题组研发出一种新的纵向亚纳米分辨率的单分子荧光技术——单分子表面诱导荧光衰逝技术（smSIFA）。当荧光分子靠近氧化型石墨烯介质膜表面时，荧光淬灭的效应会随着距离的变化而发生显著的变化。这使得在通过单分子定位技术获得单个蛋白分子在平行于膜表面运动的同时，还能获得垂直于膜表面的运动轨迹。促凋亡蛋白Bid参与调控线粒体膜和溶酶体膜的完整性，是联结细胞凋亡的外源和内源途径的桥梁分子。Bid被胱天蛋白酶-8（caspase 8）剪切激活后，tBid（truncated Bid）既可以作为凋亡催化者激活Bax或Bak从而引起线粒体外膜通透，又可以作为凋亡执行者直接诱导线粒体膜或者溶酶体膜的通透。杨福愉/卫涛涛课题组前期的研究结果表明tBid可以与溶酶体膜相互作用并引起膜通透，并进一步证实溶酶体膜上的磷脂酸（phosphatidic acid，PA）是与tBid相互作用的重要分子（Cellular and Molecular Life Sciences 2010；Journal of Lipid Research 2012）,然而tBid与生物膜相互作用的动力学过程和蛋白质变构的分子机制仍不明晰。随着技术的发展，单分子荧光技术渐渐成为研究蛋白质与膜脂相互作用的有力武器。相比于测量分子集体信号的方法，单分子荧光技术可以探测单个分子的运动和特点，提供了整体水平无法观测到的生物分子的复杂性。虽然一些单分子荧光技术，如单分子荧光共振能量转移（single-molecule fluorescence resonance energy transfer，smFRET）技术在研究蛋白与膜脂的相互作用中发挥了作用，但其无法反映出蛋白在膜内纵向运动的精确信息。卫涛涛课题组与李明课题组应用smSIFA技术进行了合作研究，分析了不同位点单标记的tBid在与膜脂作用并诱导膜通透的过程中蛋白的纵向和横向动力学过程。在tBid单体与类溶酶体膜结合时，蛋白整体处于脂双层膜表面的位置，并开始形成同源寡聚体；在寡聚体形成的起始阶段，tBid两个核心的疏水螺旋（α6和α7）插入膜内较浅的位置，而其他螺旋依然在膜表面的位置；在低聚的tBid团簇中，α6和α7在膜内深浅的位置发生动态变化，其他螺旋可能变构到膜的深层位置，导致形成瞬时的二维孔道结构，引起膜通透，进而诱导细胞凋亡。上述smSIFA实验结果也被分子动力学模拟所验证。文中应用smSIFA技术在单分子水平以亚纳米精度分析了tBid与脂质双层之间相互作用的动力学过程，加深了对tBid在溶酶体膜上形成孔道并诱导细胞凋亡的认识和理解。

新的动物研究结果表明，怀孕期间慢性压力会触发大脑内免疫反应，有可能以一种导致产后抑郁症的方式改变大脑功能。研究首次证明妊娠期的大脑应激反应,这是此前意想不到的——因为在正常怀孕中身体和大脑的免疫系统在处于抑制状态。Leuner在(2019年10月19日)芝加哥举行的神经科学学会会议上发表了这一研究结果。产后抑郁症的特点是极度悲伤,焦虑和疲惫,可能会干扰一个母亲照顾自己或其婴儿的能力。俄亥俄州立大学的研究人员研究产后抑郁症背后的大脑生物学已经好几年。他们通过让怀孕大鼠暴露于慢性压力中来构建抑郁症状。在怀孕期间的慢性压力是一种常见的、可预测产后抑郁症的预测因子。已知压力会导致炎症,这提示了一种免疫反应来防止炎症的有害影响。由于已知怀孕期间受到压力的大鼠的大脑信号通路受损，科学家怀疑在大脑中响应压力的免疫细胞可能参与其中。如果是这样,免疫变化可能导致大脑环境增加对抑郁的易感性。正常怀孕的大鼠的体内，身体和大脑的免疫系统受正常抑制，在整个孕期保持不变。相比之下,受到压力的大鼠表现出存在神经炎症的证据。 研究还表明,受到压力的大鼠身体内其他免疫反应并不活跃。“这表明，身体里发生的情况跟大脑中发生的情况出现脱节，”俄亥俄州立大学的心理学副教授、该研究的第一作者Benedetta Leuner说,她推测,实验室曾经观察到的大脑信号通路变化与这种免疫反应平行发生,并可能直接相关。在这个研究中,大鼠在怀孕期间暴露在不可预知的和各种压力事件下,这种做法增加了心理压力,但不伤害母鼠和她的后代。在受到压力的动物中,研究人员发现大量的促炎症化合物，提示大脑中主要免疫细胞——小胶质细胞的数量和活性增加。 他们的研究结果也表明,小胶质细胞在这个过程中影响大脑细胞。Leuner的实验室之前确定孕期大鼠慢性压力会阻止母性相关的树突棘增加,这是大脑细胞像毛发一样生长突出，用于与其他神经元交换信息。这些大鼠的行为类似于在人类中产后抑郁症的母亲:他们缺乏与孩子的身体互动,表现出抑郁状态。Leuner和他的同事们现在打算研究在妊娠期间压力下激活的大脑免疫细胞是否导致了树突棘的消失。他们怀疑小胶质细胞可能会清除树突的突触物质。怀孕会抑制人体的免疫系统,正常怀孕期间大脑同样会出现抑制免疫系统,导致大脑中的小胶质细胞的数量减少。“对正常怀孕施加妊娠压力，我们发现这种正常怀孕应该出现的免疫抑制并没有发生。”事实上,有证据表明炎症信号在大脑中可能不利于树突棘突触,研究人员表示 “但是我们还发现小胶质细胞偏好的变化。 由于这种压力，这些细胞的每个特征都改变了。”研究人员现在正试图将小胶质细胞执行清理的过程图像化,看看它们是否会“吃掉”突触材料。研究人员还操纵大脑中的炎性改变，看看是否能够逆转大鼠产后抑郁样行为。“我们已经看到抑郁样症状和神经树突棘和突触的神经改变,现在我们知道神经免疫变化表明小胶质细胞可能导致这些神经变化——我们认为最终将解释这种行为,“Leuner说。

自从避蚊胺在二战期间为驻扎在疟疾传播率高的国家的士兵发明以来，研究人员一直致力于精确地查明避蚊胺是如何影响蚊子的。过去的研究分析了驱虫剂的化学结构，研究了更容易对付的昆虫， 比如果蝇的反应，并对 生长在蛙卵内的转基因蚊子气味受体进行了实验。然而，按蚊对避蚊胺和其他驱蚊剂的神经反应在很大程度上仍是未知的，因为直接研究蚊子本身对气味敏感的神经元在技术上是一项艰巨且费力的工作。约翰霍普金斯的研究人员现在已经将一种基因工程技术应用到这种传播疟疾的按蚊身上，使他们能够窥视这种昆虫鼻子的内部构造。驱蚊剂是一种神奇的气味，可以防止蚊虫叮咬，但目前还不清楚它们究竟是如何起作用的。利用我们新培育的按蚊变种，我们终于可以提出这样一个问题， 蚊子的嗅觉神经元是如何对驱虫剂的气味做出反应的?，约翰霍普金斯大学医学院所罗门斯奈德神经科学系神经科学副教授克里斯托弗波特博士说道。“我们发现驱蚊胺与我们皮肤上的化学物质相互作用并掩盖它们，而不是直接驱蚊。这将有助于我们开发出具有相同作用的新型驱蚊剂，”这篇论文的第一作者、约翰霍普金斯大学医学院博士后阿里阿弗非博士说。我们从按蚊身上得到的结果让我们大吃一惊。 我们发现按蚊的“嗅觉”神经元对避蚊胺或其他合成驱蚊剂没有直接反应，相反，这些驱蚊剂阻止了蚊子探测到人类皮肤的气味。换句话说，这些驱虫剂掩盖或隐藏了我们皮肤散发的气味。该小组的研究发表在《当代生物学》杂志 （Current Biology）上。当研究人员喷出一种蚊子可以检测到的气味时, 例如将构成人体皮肤气味的化学物质喷到昆虫的触角上，研究小组培育的带有荧光微粒的触角就会点亮神经元，从而被相机记录，表明蚊子的鼻子检测到信号。利用这种气味探测装置，研究人员发现不同的气味，包括化学驱虫剂(如避蚊胺)，天然驱虫剂(如柠檬草)，以及人体气味中发现的化学物质，对神经元有不同的影响。当研究人员将驱蚊胺的气味单独喷到蚊子的触角上时，蚊子神经元中的荧光微粒并没有亮起来，这表明蚊子无法直接闻到这种化学物质。当接触到构成人类气味的化学物质时，神经元“像圣诞树一样亮了起来，”波特说道。值得注意的是，波特说，当人的气味与驱蚊胺混合时，模拟将驱虫剂涂在皮肤上的效果，神经元对混合物的反应被中和了，反应能力大大减弱。只有对人类气味反应能力的 15%。为了弄清楚为什么会发生这种情况，研究人员测量了空气中到达触角的气味分子的数量，以找出昆虫需要多少“气味”才能做出反应。他们发现，当与避蚊胺结合时，空气中人类气味分子的数量减少了20%。“因此我们认为避蚊胺可以捕捉到人类的气味，并阻止它们接触到蚊子，”阿弗非说道。波特和他的团队称，他们怀疑这种效应足以掩盖人类的气味，阻止其接触到蚊子的气味探测器。研究人员提示，他们的研究并没有解决避蚊胺和类似的化学物质也可能作为接触驱避剂的可能性，可能通过味觉或触觉来阻止按蚊。该小组也没有研究驱蚊胺对其他种类蚊子的影响，研究人员称他们计划在未来的实验中解决这个问题。“昆虫的嗅觉在其多样性上是相当惊人的，当然，其他类型的蚊子，如能够传播寨卡病毒或登革热的伊蚊，可能实际上能够探测到避蚊胺。需要解决的一个关键问题是，这种探测是否与排斥力有关，或者它只是被蚊子感知到的另一种气味，”波特说道。研究人员表示，他们还计划研究大脑中负责探测柠檬草等自然气味的特定化学受体。按蚊是导致疟疾的疟原虫的最普遍的传播媒介，通过感染性叮咬，在人与人之间传播。根据世界卫生组织(WHO)的数据，2017 年，疟疾导致约 43.5 万人死亡。

大规模人群的全基因组测序研究有助于理解人类演化和迁徙的历史，以及发现与疾病相关的遗传变异。人类的遗传变异绝大部分为罕见变异，只出现在特定人群中。例如，国际千人基因组项目发现的8千多万个单核苷酸多态性（SNP）位点中，大约90%的最小等位基因频率（MAF）小于0.05，且86%仅出现在单一大陆人群中。然而，现有人类基因组学研究以及公共数据库的样本绝大部分来自欧美人群，所取得的研究成果并不完全适用于非欧美人群，严重限制了精准医学的实施和推广。华中科技大学同济医学院，新加坡基因组研究所的研究人员发表了题为“Large-Scale Whole-Genome Sequencing of Three Diverse Asian Populations in Singapore”的文章，报道了对2780个新加坡华人，903个马来人，1127个印度人的全基因组测序数据的群体遗传学研究成果。这一研究成果公布在10月17日的Cell杂志上，文章通讯作者为新加坡基因组研究所刘建军教授，第一作者为华中科技大学同济医学院王超龙教授，巫德刚，窦锦壮和柴晓冉，这项研究由同济医学院，新加坡基因组研究所与新加坡万人基因组联盟（SG10K Consortium）合作完成。亚洲人口占世界总人口的60%，具有丰富的遗传多样性。新加坡由于其独特的近代移民史，形成了主要包括华人、马来人和印度人的人口组成，是亚洲人群遗传多样性的一个绝佳缩影，因此对新加坡三大族群开展全基因组测序研究将推进我们对亚洲人群特有的基因变异的了解，对精准医学在亚洲的发展具有重要意义。这项研究通过对4810个新加坡人的13.7X全基因组测序，发现了89160286个SNPs和9113420个插入缺失变异（INDELs），其中一半以上为尚未在国际遗传数据库dbSNP记录的新发现变异，而且有126个被生物信息学软件预测为有害的变异从未在公共数据库中报道却在新加坡人群中达到了MAF>1%，从侧面反映了现有数据库中亚洲人群数据的严重匮乏，将影响对亚洲人进行疾病基因诊断的准确性。基于上述数据，作者进行了深入的群体遗传学分析，证实了新加坡三大族群涵盖了广泛的亚洲人群遗传多样性，且每个族群内部还有更精细的群体遗传结构，并系统地刻画了三大亚洲族群的人口学特征和演化历史。另外，作者发现了20个可能受到自然选择的基因位点，包括13个新发现的候选位点，其中富集了此前被全基因组关联研究（GWAS）报道的与人类复杂疾病和性状显著相关的信号，揭示自然选择对人类表型多样性的形成具有重大影响。最后，得益于新加坡人群丰富的遗传多样性，作者通过评估实验发现结合国际千人基因组和SG10K的测序数据可以显著地提高绝大部分亚洲人群和大亚洲人群的基因型填补精度，尤其是对于罕见变异的填补，将有助于增强相关人群的疾病关联研究的统计效能，加速发现致病基因和药物靶点。这项研究所产生的数据和结果有望成为推进亚洲人群遗传疾病研究和精准医学发展的一项重要资源。

光动力疗法作为一种微创性的肿瘤治疗手段，近几年来被广泛应用于临床。光动力治疗是指将光敏剂注入机体，使其通过主动或被动靶向聚集在肿瘤组织，然后采用一定波长的光照射肿瘤部位，光敏剂受激发后通过能量或电子转移产生活性氧，从而诱导肿瘤细胞凋亡，摧毁肿瘤组织。相比于化疗等肿瘤治疗方法，光动力治疗具有其独特的优势，如选择性高、不会产生耐药性、系统毒副作用低等。然而，传统的光敏剂最佳激发波长往往在紫外可见光区，该波段的光在组织中的穿透深度十分有限，因此无法适用于深部肿瘤治疗。10月8日，美国化学会旗下纳米领域权威期刊《纳米快报》（Nano Letters, IF=12.3）刊发了华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心杨祥良教授、胡军副教授课题组题为《X射线响应的光敏剂—NaCeF4:Gd,Tb纳米闪烁晶体用于成像引导的肿瘤光动力联合放疗》（“NaCeF4:Gd,Tb Scintillator as an X-ray Responsive Photosensitizer for Multimodal Imaging-Guided Synchronous Radio/Radiodynamic Therapy”）的研究论文。闪烁晶体是一种可被X射线激发产生荧光的材料,在临床放射显影领域被广泛使用。前期工作中，我们制备了高发光性能的纳米闪烁晶体颗粒，并通过共载或化学偶联构建了纳米闪烁晶体—光敏剂复合物（Small, 2015; ACS Applied Materials & Interfaces, 2015; Chemical Communications, 2015），利用二者之间的荧光共振能量转移（FRET），实现X射线激发下的光动力治疗。但繁琐的制备过程以及FRET效率依赖的光敏化过程限制了肿瘤治疗效果。研究制备了一种粒径均一的棒状结构NaCeF4:Gd,Tb纳米闪烁晶体，该材料不仅具有优异的X射线激发荧光（XEF）成像、CT成像及MRI成像能力，其本身还可以作为一种X射线响应的光敏剂。通过化学显色以及电子自旋共振（ESR）法均证实，在一定剂量的X射线激发下，NaCeF4:Gd,Tb纳米闪烁晶体能产生大量的超氧阴离子（•O2-）和羟基自由基（•OH），该发现尚属首次。为了进一步阐明其X射线敏化机制，通过制备一系列对照材料，发现Ce3+和Tb3+在其中扮演着非常重要的角色：在X射线辐照下产生大量不同能量的次级电子，Ce3+吸收部分电子能量到达激发态，受激后的Ce3+一方面会将能量传递给邻近的Tb3+使其被激发，另一方面由于稀土离子较长的激发态寿命，Ce3+和Tb3+激发态电子会进一步吸收其它次级电子的能量到达导带，氧气捕获导带电子产生超氧阴离子，价带空穴与H2O相互作用产生羟基自由基。同时，由于NaCeF4:Gd,Tb纳米闪烁晶体较强的X射线阻挡能力，可以增强局部放射剂量，从而实现光动力治疗与放疗增敏的协同。细胞实验和动物实验均证实，NaCeF4:Gd,Tb纳米闪烁晶体具有较强的细胞杀伤能力、多模态成像能力和抑制肿瘤生长能力。该研究为深部肿瘤光动力治疗提供了新思路。

瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）的研究人员于上周五在《Nature Communications》杂志上发表了一种新颖而廉价的方法，能够识别高度异质性的肿瘤，这些肿瘤往往具有很强的侵袭性，因此需要更积极的治疗。癌细胞往往有一个共同特征，那就是基因组中染色体或基因的拷贝数发生改变，这种现象称为拷贝数改变（CNA）。在同一肿瘤内，不同部位的细胞可能携带不同的CNA。携带很多CNA的肿瘤通常具有很强的侵袭性，即使积极治疗，也往往会频繁重组。如今，卡罗林斯卡研究所生命科学实验室的研究人员开发出一种名为CUTseq的方法，能够评估同一肿瘤内不同部位的CNA数量和类型。它的成本远远低于现有技术。文章的通讯作者之一Nicola Crosetto表示：“我希望CUTseq在癌症诊断中大显身手。为了鉴定需要更积极治疗的高度异质性肿瘤患者，如今在诊断过程中越来越多地采用多区域肿瘤测序。我相信我们的方法可以在这方面发挥主导作用。”目前，对基因组DNA进行大规模并行测序的策略是在文库制备的最后几步添加索引。由于每个样品都必须单独生成一个文库，文库制备过程就显得既昂贵又耗时。CUTseq这种新方法利用限制性核酸内切酶和体外转录，在构建文库之前就标记和扩增基因组DNA。CUTseq的流程图（图片来自原文）据介绍，这种方法用独特的分子条形码来标记从同一肿瘤样本的多个区域提取出的DNA，这样人们仅仅需要一次测序实验，就能全面了解肿瘤内的CNA异质性。它不仅适用于细胞系，也适用于FFPE样本。研究人员随后分析了FFPE肿瘤切片中多个小区域的DNA拷贝数水平，发现某些区域含有大量的CNA。这些结果凸显了CUTseq在评估肿瘤内遗传异质性方面的作用。作者表示，CUTseq的应用不仅仅限于癌症诊断。“例如，CUTseq可作为细胞系鉴定的平台，也可以监控大型细胞库或生物样本库的基因组稳定性，”另一名通讯作者Magda Bienko说。“它还可以作为RAD-seq的替代方法，以更加经济高效的方式评估生物多样性。”

众所周知，端粒与衰老有着密不可分的关系。细胞每分裂一次，端粒就会缩短一点。一旦端粒消耗殆尽，细胞就会进入衰老状态。那么，如果端粒特别长呢，生物会变成“超长待机”吗？西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员近日在《Nature Communications》上给出了他们的答案。他们制备出超长端粒的小鼠，发现这些动物的寿命更长，且没有癌症和肥胖症。让他们兴奋的是，无需任何基因改造，寿命就能显著增加。文章通讯作者Maria Blasco表示：“这一发现说明，在确定寿命时，基因并不是唯一要考虑的因素。在不改变基因的情况下也可以延长寿命。”端粒是染色体两端的“保护帽”，起着保护DNA的作用。每一次细胞分裂，端粒都会缩短。研究人员已发现，防止端粒缩短可延长机体寿命，而不会产生其他影响。然而，到现在为止，所有对端粒长度的干预都涉及到基因表达的改变。十年前，研究人员在研究诱导多能干细胞（iPSC）。他们意外发现，在培养板上分裂一定次数后，这些细胞的端粒是正常细胞的两倍。之后他们确认正常的多能胚胎细胞也存在同样的现象。究其原因，在多能性阶段，端粒染色质上存在某些表观遗传标记，可以促进端粒酶延长端粒的长度。（图片来源：西班牙国家癌症研究中心）问题是带有超长端粒的胚胎细胞能够可以产生活的小鼠。几年前，该小组证明了他们可以做到。不过，最初制备出的动物是嵌合的。超长端粒的细胞仅占细胞总数的30％至70％。但是在这项新研究中，他们设法让100％的小鼠细胞获得了超长端粒。作者表示：“这些（长端粒）小鼠的癌症更少，寿命更长。值得一提的是，它们比正常小鼠苗条，因为它们积累的脂肪更少。它们有着较低的胆固醇和低密度脂蛋白，对胰岛素和葡萄糖的耐受性增强。同时，它们的线粒体功能也更好。”总的来说，这些结果表明，超长的端粒对生物体无害，甚至有益，如延长寿命，延缓代谢衰老和减少癌症。与普通小鼠相比，超长端粒小鼠的平均寿命延长13%。观察到的代谢变化也很重要，因为这是首次发现端粒长度与代谢之间存在着明确的关系。最让人振奋的是，这一发现为延长寿命而不改变生物体基因铺平了道路。“延长胚胎细胞保持多能性的时间，可打造出端粒更长且寿命更长的小鼠，”作者指出

晶莹透亮的各类碳酸钙晶体是每个自然博物馆里必备的展品，但它们的形成要历经千万年的地质积淀。如果用目前人工方法来制造碳酸钙，往往只能得到微米大小的白色粉末。不过，浙江大学化学系唐睿康教授团队的一项最新成果，可以迅速在实验室里得到厘米尺寸的碳酸钙晶体大块材料，并且这些碳酸钙的制备过程有很强的可塑性，可以像做塑料一样按照模具形状长成各式模样。用这种全新方法做出来的材料具有结构连续、完全致密的特点，在3D打印和物质修复等领域具有广泛的应用前景。北京时间10月17日，这项研究正式发表在国际顶级杂志《自然》（《Nature》）上，论文的第一作者是刘昭明博士，通讯作者是唐睿康。“此前，在无机化学和高分子化学领域中材料的制备方法是完全不同的，但我们这项成果可以说是打破了两者界限。”唐睿康解释道，我们的研究是把传统有机聚合的方法运用在传统无机材料制备上，提出了“无机离子寡聚体及其聚合反应”的新概念，对传统学科具有一定的颠覆性。《Nature》的专家评审意见认为：“他们这种将无定形碳酸钙转变为单晶碳酸钙的能力，是以往传统方法难以实现的，而且展示单晶修复功能可以有很多的用途。这项研究将经典无机化学和高分子化学的理念结合，将有可能为材料合成翻开新的篇章。”传统结晶，难成大器碳酸钙，俗称灰石、石灰石、石粉、大理石等，是地球上常见物质之一，存在于霰石、方解石、白垩、石灰岩、大理石、石灰华等岩石内，亦为动物骨骼或外壳的主要成分，同时它也是重要的建筑材料，工业上用途甚广。此外，高品质的碳酸钙单晶（俗称为冰洲石），具有强烈双折射功能和最大的偏振光功能，常用于光学工业中的偏光棱镜和偏光片，是制造天文用的太阳黑子仪、微距仪中的重要材料。目前实验室或工业上要合成碳酸钙这类无机物，通常会采用过饱和溶液结晶方法。一般认为在溶液中某处高浓度离子的位点上，原本分散的钙离子和碳酸根离子会相互“伸手”通过离子键迅速聚集在一起，形成纳米尺寸的晶核，然后周围的离子再逐步从溶液中“跑”到晶核表面实现晶体生长。但由于在这个过程中产生的晶核很多并且很难控制，所以无法形成少量的大晶体，而是大量的微小晶体。打个比方，日常生活中遇到的降雪和冰雹现象就是大气中水汽（云）的结晶，但空中的每一朵云可以变成无数雪片和冰雹颗粒，但不太可能只变成一个巨大的雪块或冰块。其实，在高分子塑料的制备过程中，就会出现类似的情形，当“一团物质”形成后，各个分子先各自就位然后一起相互“伸手”构建出大块材料。那为什么我们很容易地就调控塑料的形成过程呢？这就是封端剂在发挥作用了，它会先抢占分子用于相互连接的位置，这就好比给分子暂时套上了“终止符”，先阻止它们的相互“牵手”。这个戴上“终止符”的物质被称为单体或寡聚体。而这些单体或寡聚体可以被人为浓缩后，先形成材料的雏形后再通过去除“终止符”来控制单体或寡聚体一起相互“牵手”变成大块物质，也就是我们常说用于塑料制备的高分子聚合反应。移花接木，另辟蹊径那能不能将高分子化学制备方式应用到无机制备中来呢？由于离子键太强，科学家曾经尝试过用高分子作为封端剂，结果发现，稳定性太高了，由于这些高分子与碳酸钙离子的作用力太强了，这个“终止符”套上去后就脱不下来了，不能制备出无机材料。因此唐睿康课题组决定另辟蹊径，刘昭明首先提出是否可以找到一种作用力弱一点但又稳定可控的封端剂作为无机离子反应的“终止符”呢？他想到了易挥发、毒性小的三乙胺。不过，三乙胺和碳酸钙离子的相互结合要有一个媒介——氢键，而这些氢键在实验常用的水溶液中不易形成，刘昭明把碳酸钙水溶液换成了碳酸钙乙醇溶液，并加入大量三乙胺分子。接下来就是见证奇迹的时刻，通过氢键的牵线搭桥，三乙胺分子以快于其他碳酸根离子的速度跑向某处高浓度碳酸钙离子聚集体，抢先占领它们继续聚集或长大的有利位置，阻断它与外界其他碳酸钙的联系。“这个过程有点像移花接木，让三乙胺分子占据原定的钙离子位置，这样就不让形成的碳酸钙离子继续相互‘牵手’，从而形成无机离子寡聚体。几乎一瞬间，溶液就充满了大量稳定的寡聚体，通过浓缩也可以形成‘一团物质’。”接下来的一步，就是如何再去除三乙胺分子，实现寡聚体的聚合交联了。刘昭明说，因为三乙胺易挥发，只要晾干，它就随着乙醇一起挥发走了。所以寡聚体与寡聚体直接聚合相连，只需在浓缩寡聚体后晾干，即可像塑料类似的方式进行聚合生长。“实验成功的关键点在于合适的封端剂、合适的溶剂。”对于三乙胺的寻找，课题组并不是通过盲目的尝试来“撞大运”，而是具有针对性地寻找。“我们是由理论计算的结果来指导实验，没过多久我们就找到了理想目标。”刘昭明说。仿生生长，完美修复大家在家里烧菜的时候，可能会碰到这样的情况，不小心把油洒在了厨房台面上，即便用抹布擦，也会留下痕迹。这是因为，人造大理石材料大多用碳酸钙粉末通过胶水加压制成，尽管从宏观上看是块状，但微观上还是无数小颗粒的聚集体，内部有很多裂纹和空隙。而通过课题组这种新方式制造的碳酸钙是结构连续、完全致密的，硬度等力学性能可以更加接近材料的理想状态。碳酸钙无机寡聚体还有一个重要特性就是流动性，能做出胶状物，这样就能通过模具得到各种形状的碳酸钙材料，而过去认为碳酸钙这类无机矿物由于其硬度和脆性很难实现可塑制备。这也意味着碳酸钙这类无机矿物也可以根据人们的设计通过制备方法的革新获得形式多样的形状，这样就通过无机聚合反应克服了传统无机材料可加工性差的缺点。大家或许还记得唐睿康课题组用两滴药水修复牙釉质的黑科技，其实这就是将无机离子聚合策略拓展到磷酸钙与牙釉质晶体的相互结合生长上。因为无机离子寡聚体可控聚合具备仿生生长的功能，不留“疤痕”不易脱落，能够真正达到“修旧如旧”的效果，所以在修复领域也大有可为。“由于磷酸钙是牙齿和骨头的主要成分，因此我们的应用研究首先聚焦在生物矿化组织的再生上。”本次实验主要运用碳酸钙作为模型材料，这是因为它的结构及物理化学性质前人已经有了系统和深刻的认识，方便基础科学探索。尽管如此，浙大科研人员还是花了将近一年半的时间来证明寡聚体结构与聚合的过程。“因为这是一种全新的概念，需要更为充分的证据，我们做了大量实验，特别是借助上海同步辐射装置和浙大高分辨电子显微镜，让大家能够‘看到’无机碳酸钙是怎样通过聚合的方式变成材料的。”碳酸钙的一种晶体形式为方解石，这是一种非常好的制作光学棱镜的材料。但这种晶体表面容易损伤却不易修复，一个小小的凹坑都会影响观测精度。这些光学单晶材料在应用过程中如果出现刮痕等损坏在目前是无法修复的，往往就意味着报废。浙大科研人员在实验中，将碳酸钙寡聚体涂在受损的方解石晶体上就得到与原有单晶完全一致的结构，实现方解石单晶的完美修复。这其实也同时解释了为什么通过磷酸钙寡聚体可以实现牙釉质的再生。“很多矿物材料比如大理石的结构修复，也可以通过对应的寡聚体聚合实现。”唐睿康说，新方法制造出来的材料，因为具有可塑性和结构连续致密的特性，在工业和生物修复领域有广阔的市场。“而且，钙离子和碳酸根离子可以替换成其他阴阳离子，用于其他无机离子化合物的制造，具有很好的广泛性和通用性。更重要的是，‘无机离子寡聚体及它们的交联聚合’这一个原创的科学新概念，对目前的学科定义和理解具有一定的颠覆性，相信在未来能够引领更多新材料和材料制备发展的创新。”

　2005年斯坦福的一个实验表明，获得年轻小鼠血液的老龄鼠能够恢复组织活力、改善认知和体能。这引发对年轻血液时是否隐藏逆转衰老秘密的研究热潮。2017年美国还出现售卖8000美刀一升年轻人血浆的公司！年轻人的血液是不是年轻的源泉？但其中某些分子可能有助于再生神经元和血管。至于逆转老龄化时钟可能还需要修改更多。小时候有没有听过类似“村民每年被迫献祭童男童女供恶魔吸血以保青春”的故事？虽然故事里总会出现一个英雄除掉恶魔解救被献祭的无辜孩子，可为什么恶魔会有这种想法呢？更惊人的是，2005年科学家发现：年轻的血液隐藏着对付老年衰退的秘密！古人的幻想好像也不完全是瞎想。。。？！这听起来像是科幻电影中的场景：研究人员在2005年做过一个实验，让老龄鼠和年轻鼠共享一个循环系统。年轻小鼠的血液似乎能够令老龄鼠的许多组织恢复了活力,并提高了他们的认知和体能。科学家最初使用这种称为“联体共生实验”来研究诸如一个个体的体液中的分子是否会改变另一个个体的生理。由于衰老的特征是大多数组织再生能力受损，当时斯坦福大学的研究人员想用该方法来研究有关老龄生物中的组织再生是由于细胞固有变化还是其周围环境的某些变化引起的。但这研究结果一公布，科学家和公众都被年轻血液长生不老药的诱人概念吸引了。 2017年，总部位于加利福尼亚州的初创公司Ambrosia开始出售每升8,000美元的年轻血浆（血液的液体成分）输血，尽管缺乏临床试验表明该疗法对人类安全有效！但是，由于后来出现了对未来从年轻人强制采血以维持老年人回春的恐惧，这种热度很快被降温了。今年2月，由于担忧将基于小鼠的研究结果过早地在人体上开展不成熟的应用，美国FDA对“输注年轻人血浆”发出了警告，并指出它们无论对人类衰老相关疾病或其他疾病均没有“临床证明的益处”。在FDA发布声明的同一天，Ambrosia宣布将停止其输血生意。现在，这家初创公司已经完全关门了。在围绕年轻血液的最初狂热之后，研究人员正在采取一种更严格的方法。他们不去试图逆转衰老，而是希望能鉴别出引发联体共生实验中所观察到的惊人变化的分子因素——年轻血液中到底哪些分子可以帮助治疗老年性疾病？科学家们希望能找到治疗与衰老相关的特定疾病——如黄斑变性或阿尔茨海默氏病——的“钥匙”。与单纯地为患者输入年轻血液相比，有针对靶标的方法可以更快地产生实用的治疗方法，并且减少伦理和其他方面的问题。大脑强化剂随着年龄的增长，人体中的衰老和再生因子相对丰度会发生变化。衰老因子会降低我们维持和修复组织结构和功能的能力，而再生因子则可以提高这些能力。出生时，我们的血液中含有的再生因子（例如催产素oxytocin，能使小鼠的骨骼肌干细胞恢复活力）比衰老因子更多。但是随着年龄的增长，这种平衡逐渐趋向于有利于衰老因子——例如蛋白质嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin，被认为在年龄相关疾病发生的系统性炎症中起作用）。小鼠联体共生实验为研究人员提供了一种识别再生因子的方法：研究人员可以比较老龄鼠从年轻小鼠那里获得血液前后体内各种蛋白质、代谢产物和核酸的变化。联体共生作用后表现出显著增加的因子将有可能是小鼠中观察到的恢复活力的原因。许多生物学功能随着年龄而下降，例如神经发生或新神经元的生长。加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家Saul A. Villeda团队希望通过联体共生实验帮助找出促进神经元生长的因子。这些因子可能是治疗与年龄相关的认知能力下降或其他衰老的神经系统疾病的线索。Villeda和他的团队尝试在联体实验后老龄鼠体内寻找表达升高的、与干细胞相关的因子。他们首先扫描了位于大脑中心、与学习和记忆相关的海马神经元，唯一一种显著增加的是Tet2，该酶可以给基因标上一个羟甲基的化学标记，从而改变其表达。研究小组发现，这些被Tet2标记的基因均在神经元的生长中起作用（Cell Rep.2018，DOI：10.1016 / j.celrep.2018.02.001）。研究人员发现，小鼠海马中的Tet2水平、以及该酶添加的化学标签随年龄的增长而降低，但在经历了联体共生关系的小鼠中却升高了。而且，当研究人员阻断成年小鼠海马中的Tet2活性时，神经元生长减少、动物在记忆和学习测试中的表现更差。当研究人员在成年小鼠中过度表达Tet2时，神经发生恢复到了年轻小鼠中所见的水平，并且动物的记忆得到了改善。现在，Villeda和他的团队正在确定Tet2所作用的神经元类型，从而可以揭示该酶影响的记忆类型。另一边，斯坦福大学的分子和细胞生理学家Thomas C.Südhof和他实验室的博士后Kathlyn Gan正在鉴定促进突触形成的分子——突触是允许神经元与邻近神经元通讯的结构。突触功能随着年龄的增长而减弱。二位学者发现，在年轻血液血清中生长的神经元之间形成的突触比在老龄血清中生长的神经元更多。两种蛋白质THBS4和SPARCL1在年轻血清中含量较高（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2019，DOI：10.1073 / pnas.1902672116）。将它们添加到培养皿中培养的神经元中会增强突触形成。 Südhof和Gan现在想找出结合THBS4和SPARCL1的神经元表面的受体，并研究增强突触的形成是否可以抵消神经退行性变早期发生的突触的丧失。至少在小鼠中，再生因子显示出将神经元生长和认知功能恢复到更年轻水平的希望。生机勃勃的血管除此之外，还有其他研究团队聚焦于从年轻的血液揭开有关血管形成的秘密。在阿尔茨海默氏病和许多其他衰老疾病中可见到血管形成异常。位于加利福尼亚州的生物技术公司Alkahest已投资研究嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin），该因子随着年龄的增长而增加。Alkahest对嗜酸性粒细胞趋化因子在与年龄有关的黄斑变性（AMD）中所起的作用尤其感兴趣。在AMD中，异常血管在视网膜下方的一层称为脉络膜的组织中生长，渗入液体或渗入视网膜，导致失明。嗜酸性粒细胞趋化因子与位于这些血管上的受体结合后，会促进这种血管的形成。为减少异常脉络膜血管的生长，Alkahest开发了一种分子AKST4290，该分子可防止嗜酸性粒细胞趋化因子与受体结合。该公司最近报告了IIa期临床试验结果，显示AKST4290改善了先前未经治疗的AMD患者的视敏度。 Alkahest首席商务和战略官Elizabeth Jeffords说，口服药物AKST4290可能“确实具有影响力”，因为临床医生通常通过向眼睛注射标准药物疗法来治疗AMD，眼睛注射药物是一种风险更大且更具侵入性的递送方法。另一家生物技术公司Elevian的研究人员押注一种名为GDF11的蛋白质来应对与年龄有关的疾病。与AKST4290一样，GDF11也参与血管生长。Elevian的创建者证实，在经历过联体共生的老龄小鼠中，GDF11含量增加。该公司的研究人员随后向老龄鼠注射了GDF11，发现它们表现出整个大脑的血管再生，以及室管膜下区和颗粒下层区域（subventricular & subgranular zones）的神经元生长。研究人员推测，GDF11可以通过诱导血管内壁细胞分泌能触发神经元形成的因子来刺激神经发生。换句话说，GDF11似乎不仅通过增加神经发生而起作用，而且还可以通过增强大脑的血液供应来发挥作用。没有一种分子会停止衰老——Irina M. Conboy，加州大学伯克利分校生物工程学教授事情并非一帆风顺。有尝试复制Elevian结果的努力表明，GDF11实际上可能会损害神经发生。例如，由中国医学科学院和北京协和医学院的研究人员于2018年进行的一项研究发现，GDF11促进了程序性细胞凋亡和神经干细胞的成熟，并阻止了它们的迁移——而这是神经干细胞修复受损组织所必需的。不过，交通大学，复旦大学和其他机构的研究人员报告与Elevian的发现一致，认为GDF11使小鼠大脑的脉管系统恢复了活力（J. Alzheimer's Dis。2018，DOI：10.3233 / JAD-170474）。尽管结果互相矛盾，Elevian仍然相信GDF11充满希望，公司将继续其寻找合适的应用以及延长其半衰期的方法。加州大学伯克利分校的Irina M. Conboy就是2005在斯坦福大学读博士后期间进行那个著名的联体实验而激发了人们对年轻人血液治疗潜力的兴趣（Nature 2005，DOI：10.1038 / nature03260）的文章作者之一。她认为，减缓或停止衰老的研究比寻找血液中的再生因子更为复杂。她指出在联体共生生物中，动物不仅共享循环系统，而且还有免疫系统和器官系统，因此很难排除这些系统对衰老或年轻化的影响。这项研究进行了十年后，为了控制其他身体系统的影响，Conboy实验室开发了一种类似于联体共生生物的技术，该技术允许小鼠仅交换血液。当研究人员使用该技术将年轻小鼠和老龄鼠连接起来时，他们发现，每只小鼠都有相等的部分旧血液和年轻血液在其中循环，这对年轻小鼠表现出负面影响。在年轻小鼠中，老龄血大量减少了海马神经元的生成，学习和敏捷性以及肝脏再生（Nat.Commun.2016，DOI：10.1038 / ncomms13363）。另一方面，年轻的血液对老龄鼠的认知、敏捷性或海马神经元的生成没有很明显的好处。换句话说，延缓衰老的秘诀可能不在于促进恢复活力，而在于阻断老龄血中促进衰老的因子，这些因子阻碍组织的维护和修复。Conboy团队刚刚开始确定这些与衰老相关的因素。最近，他们将注意力转向了TGF-β（一种随年龄增长的蛋白质）。在八月份发表的一项研究中，他们表明，可以从药理上使老龄鼠体内升高的TGF-β途径活性正常化，同时添加再生因子催产素 oxytocin可以改善肌肉再生，促进海马神经元生长并增强认知能力等。 Conboy预测，要避免衰老就需要将多个因素平衡。“只用一种乐器不能演奏交响曲。”“没有单一个分子能停止衰老。”不过，联合疗法困难更多。目前，研究人员仍在尝试确定涉及的各种单因子。单因子获得FDA批准要比组合疗法容易得多。与强制年轻人献血的恐怖方案相比，提供针对特定条件的个体因子治疗可能会感觉更容易接受，但是它们仍然引起棘手的道德问题。 DePaul大学的生物伦理学家Craig M. Klugman说，很可能只有富人才能获得这些因子，而这些因子不太可能由保险承保。这可能会导致富裕阶层更健康，寿命更长，和中等和较低收入阶层寿命较短。无论如何，衰老及其引起的所有慢性疾病也给社会造成的损失不可估量。使人们的生活更健康更长寿的追求（哪怕是部分），与过去一个世纪改变了平均预期寿命的医学进步，在本质上是一样的、并没有很大不同。现在许多被认为是生命终点的情况或许能成为“人类冒险的起点”。缓慢而严格的寻找能够恢复我们维持和修复组织能力的分子的方法，或许将使这种冒险成为可能——尽管听起来可能没有一剂年轻血液长生不老药那么引入入胜。

2014年9月，美国宾夕法尼亚州伯克斯县首次发现了一种色彩艳丽的虫子。这种昆虫学名为斑衣蜡蝉（Lycorma delicatula），民间俗称花姑娘。它们来源于亚洲，是多种果树及经济林树木上的重要害虫之一。臭椿是斑衣蜡蝉喜欢的树种，除此之外，桃树、杏树、苹果树、梨树、葡萄、石榴等常见树木都是它的取食对象。为了防止这个入侵物种的广泛传播，宾尼法尼亚州农业部在首次发现地点周围建立了隔离区，并将检疫区从50平方英里扩大到9,400平方英里。尽管它的危害性很大，但人们对斑衣蜡蝉及其他蜡蝉科昆虫的基因组仍然一无所知，因此需要迅速开发相关的资源以便制定管理和控制措施。农业研究局的昆虫学家Scott M. Geib表示：“拥有这种有害生物的基因组，为更好地了解其生物学和行为打开了一扇门，并更有可能提出潜在的控制方法，例如通过了解昆虫的嗅觉基因来开发诱捕的诱饵，或者探索基因编辑或RNAi等方法。”为此，美国农业部农业研究局（ARS）联合PacBio Biosciences和宾夕法尼亚州立大学，对一只田间捕获的斑衣蜡蝉进行了测序，并将高质量的基因组组装结果发表在《Gigascience》杂志上。在此之前，还没有蜡蝉的近缘物种得到测序，因此数据显得格外重要。值得注意的是，此次测序所需的基因组DNA均来自一只在树上捕获的昆虫，而以往是无法做到的。斑衣蜡蝉的基因组比较大，大约为2.2 Gb，故需要多次测序运行来完成整个工作，这就需要用到大量的DNA。以往的做法是合并多个生物，但这增加了出错的机会。后来，人们花几个月甚至几年的时间来建立近交系，这不仅成本高昂，而且对于许多物种来说是不现实的。对野生标本直接进行测序，跳过了许多繁琐的工作，还能更准确地鉴定遗传变异，而不存在适应实验室培养或杂合性丢失的风险。“与PacBio公司合作，并使用其新的测序平台PacBio Sequel II，我们仅仅利用单个标本就能获得足够的覆盖度。它带来了快速的周转和更低的成本，这项研究的消耗品价格低于2,000美元，当然不包括购买测序仪器的费用，”Geib解释说。为了评估基因组的完整性，研究人员检查了一组“核心基因”（这些基因应在所有的昆虫基因组中出现一次），并验证了多少基因出现在斑衣蜡蝉基因组中。在此案例中，他们发现了大约97%的单拷贝核心基因，且重复率非常低。“对如此庞大的昆虫基因组进行快速测序，且无需建立近交系，这提高了我们完成Ag100Pest项目的可行性，”Geib表示。农业研究局Ag100Pest计划的重点是破译100种有害昆虫的基因组，预计将对农业和环境产生深远的生物经济影响。他补充说：“现在有了这个系统，100个甚至1000个基因组就并非异想天开。”

对于许多人来说，每天要得到充足的睡眠并不容易，但是有些人却天生不需要那么多睡眠，他们每天只睡眠四至六个小时，而对功能或记忆没有任何负面影响，这是为什么呢？来自加州大学旧金山分校的傅嫈惠和Louis Ptácek等人对此展开了研究，他们发现一种基因的一个变异可能导致人类自然的睡眠时间短，也似乎减少了小鼠的睡眠需求。这一研究发现公布在10月16日的Science Translational Medicine杂志上。这个基因就是NPSR1基因，研究人员在一个短睡眠家庭的两个人中发现了NPSR1基因的突变。 NPSR1编码与神经肽S结合的受体，该神经肽S在大脑中发现，与调节睡眠有关。之后，研究小组培育了具有相同NPSR1突变的小鼠，发现与野生型小鼠相比，这些动物的睡眠更少，活动性更高。尽管睡眠较少，它们在记忆力测试中的表现也一样好。 这些“Short sleeper”小鼠的眼动快速阶段和非快速眼动阶段均减少。带有NPSR1变异的人的睡眠时间往往比平均时间少2-4小时，而实验小鼠的睡眠时间要少71分钟。小鼠睡眠比人类睡眠更加分散，不会像人类那样在合并发作中发生。这些差异可能是由于人与小鼠之间不同的睡眠调节机制导致的，导致由相同基因突变引起的不同表型。

从学校毕业，找到第一份工作，然后结婚，这些都是我们人生中的重要事件，但其实还有一些最重要的事件发生得更早：在精子使卵子受精，细胞开始分裂的头几天。前100个细胞（统称为胚泡blastocyst）的组织方式对怀孕是否成功，器官如何形成，甚至对以后的疾病（例如老年痴呆症）具有深远的影响。但是，到目前为止，科学家还没有很好的方法来模拟胚泡的形成方式。近期，北京大学第三医院、Salk研究所等处的研究人员第一次从单个培养细胞中获得了小鼠胚泡状结构，即“blastoid”，从而避免了实验过程对天然胚胎的需求。这一研究发现公布在10月17日的Cell杂志上，这些培养的类胚细胞具有与天然胚泡相同的结构，甚至可以植入子宫中，帮助推进研究，解决有关妊娠，不育或后代生命中的健康问题。“这些研究将帮助我们更好地理解生命的开始；单个细胞在生命的早期如何产生数百万个细胞，以及它们如何在空间和时间中组装，形成完整的生物体。重要的是，这项工作避免了使用天然胚胎，并且具有可扩展性，”文章作者，Salk基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说。天然胚泡一旦植入子宫内就可以变成胚胎，但事实证明这很难研究。问题在于，动物模型（例如小鼠）只能产生少量的这些结构，因此科学家们无法检测营养不良或接触毒素，以及各种遗传突变对发育的影响。在这篇文章中，研究人员使用胚胎，尤其是成年小鼠的胚胎培育出了胚泡。他们将成年细胞放入化学溶液中，促使它们转变为诱导性多能干细胞，即iPSC，这可以转变为体内几乎任何类型的组织。为了帮助iPS细胞形成胚泡，研究人员将它们分成小群，放在特殊的培养基中，在那里它们很快彼此形成连接。之后，连接的细胞单元开始形成带有内胚层和外胚层的球状结构。面对内向的细胞与外部细胞开始出现不同：面向外的细胞开始激活一种称为YAP的蛋白质，该蛋白质进入细胞核，诱导蛋白质表达，构建最终可能成为胎盘的过程。文章的第一作者，博士后研究员Ronghui Li说：“类胚细胞的形成模仿了自然的发育过程。”blastoid包含在自然胚泡中发现的相同的三种原始细胞类型，它们的大小也与天然胚泡相似，并显示相似的基因特征。进一步的实验表明，胚泡可以进一步发育成类似于早期植入后胚胎的结构。研究小组接下来计划使用基因编辑工具来了解胚泡的遗传变化如何影响三种不同的细胞类型。blastoid还提供了一种用于测试未来疗法的药物和化学药品的新模型。不过blastoid还不能发育成功能性胚胎。相反，细胞会长成混乱的组织。但是科学家认为，它可能会揭示胚胎发育后期的细节。Belmonte补充说：“随着进一步的优化，这项技术可能会导致功能完整的类胚产生，这些类胚能够发育到形成不同器官原基的阶段，从而成为类器官的种子，可以用作器官移植的宝贵来源。” 

英属哥伦比亚大学、加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员近日提出了一种无创策略，能够根据口腔拭子样本的DNA甲基化图谱估算儿童的年龄。这项成果于本周发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。研究人员收集了1,700多名个体的DNA甲基化图谱，这些个体来自11个不同的队列，年龄介于0岁至20岁之间。利用这些图谱，他们建立并验证了年龄相关的甲基化特征。这种表观遗传学特征被称为“小儿口腔表观遗传学（PedBE）时钟”，通常与儿童的年龄相吻合。他们已经利用其他组织验证了这些特征的真实性，比如儿童的唾液或血液样本，以及成人的口腔细胞样本。根据之前的成人研究成果，他们还寻找了根据DNA甲基化预测的年龄与真实年龄不符的情况，从而揭示了自闭症谱系障碍（ASD）儿童的潜在变化。研究结果表明，儿童的真实年龄与94个甲基化位点的加权甲基化信息显着相关。他们还发现，在使用血液或唾液样本进行鉴定时，PedBE甲基化特征似乎与年龄大致对应，但准确性较低且错误率较高。这可能是由于口腔细胞的异质性较低，且DNA甲基化更稳定。作者表示，目前尚未充分发掘出这种高度精确的儿科分子标志物的用途。不过，他们预计，若根据DNA甲基化预测的年龄与儿童的实际年龄存在差异，那么可能存在发育问题或其他小儿疾病，就像成年人一样。为了建立童年时期的DNA甲基化时钟，研究人员首先使用Illumina的Infinium芯片对1,032名20岁以下儿童的口腔上皮细胞样本进行了DNA甲基化分析，重点放在94个CpG胞嘧啶甲基化位点。此后，他们在另外689名20岁以下个体的样品中进行了验证。随后，研究人员又对47名自闭症患儿的样本进行分析。他们发现，与34名正常发育的儿童相比，自闭症患儿的甲基化年龄略有提高。之后，他们在几十名自闭症患儿或正常对照中进一步验证了这个结果。作者写道：“PedBE工具适用于儿童生物学年龄的测定，这可能有助于了解儿童发育过程中影响DNA甲基化的环境和背景因素，以及甲基化与儿童健康和疾病有着怎样的关联。

10月17日Nature杂志封面上的一项研究表明，吸烟与罹患2型糖尿病的风险有关。糖尿病在吸烟者中比非吸烟者更为普遍，但至今仍不清楚其原因。西奈山伊坎医学院研究人员最新发现，尼古丁的摄入通过大脑回路与胰腺的活动有关。尼古丁的使用会导致胰腺释放较少的胰岛素，从而提高血糖水平；较高的血糖水平会增加患糖尿病的风险。具体来说，研究人员发现，一种与糖尿病相关的基因，即称为转录因子7样2（Tcf7l2）编码的蛋白质介导了信号传导回路，这一回路将尼古丁激活的大脑神经元与胰腺的血糖调节联系起来。尼古丁激活大脑中以一个调节尼古丁的厌恶反应的大脑区域：内侧缰核(medial habenula,MHb)表达尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）蛋白，从而导致对尼古丁的不良反应，限制了胰腺的摄取，以及胰高血糖素和胰岛素的释放。反过来，这会升高血糖水平，升高的血糖水平会通过抑制表达nAChR的神经元，阻止对吸烟的不良反应而形成反馈回路，有助于建立尼古丁依赖性。 Tcf7l2调节整个信号传导回路，因此将尼古丁成瘾与糖尿病风险增加联系起来。文章通讯作者Paul J. Kenny博士说，“我们的发现很重要，因为它们描述了控制尼古丁成瘾性的机制，而且令人惊讶的是，与成瘾有关的大脑回路也导致了与吸烟有关的疾病，这些疾病以前被认为与烟草在大脑外的作用有关”。“这些出乎意料的发现表明，尼古丁的某些致病作用是通过控制药物成瘾特性的相同回来在大脑中产生的。这意味着，烟草的成瘾和致病作用可能会在某些情况下，它们具有完全相同的基本机制。”其实之前的研究已经发现Tcf712可以调节胰腺和肝脏中决定血糖水平和2型糖尿病风险的基因表达，但对其在大脑中的功能知之甚少。为了研究Tcf712，尼古丁成瘾和血糖调节之间的关系，研究人员通过基因删除大鼠中的Tcf712。与Tcf7l2正常运行的动物相比，突变大鼠消耗的尼古丁量要大得多。 Tcf7l2的删除也导内侧缰核烟碱受体减少，从而减少了尼古丁激活缰核厌恶回路的可能性。出乎意料的是，尽管缰核中Tcf712功能的丧失增加了大鼠的尼古丁消耗量，但这种变化也减少了尼古丁驱动血糖的增加，并防止出现与糖尿病相关的血糖水平异常。美国国立药物滥用研究所所长Nora D. Volkow医学博士说：“这一出乎意料的发现表明尼古丁的使用与2型糖尿病的发作之间存在联系，这对这两种疾病的未来预防和治疗策略都有影响。尽管成瘾是一种脑部疾病，但这一发现强调了人体复杂功能是如何精妙地相互联系的，这表明需要进行综合和创新的研究。”如果这些在大鼠中的发现可以扩展到人类吸烟者，那么就表明存在一种动态关联，其中Tcf712基因的变异可能会影响吸烟成瘾的风险，以及与烟草相关的2型糖尿病的发展。从更广泛的角度来看，研究结果表明2型糖尿病与其他与吸烟相关的疾病（其中自主神经系统异常起作用），例如高血压和心血管疾病，都起源于大脑，并暗示尼古丁会引起缰核与周围神经系统之间的相互作用被破坏。Kenny博士说：“我们的发现将有助于指导寻找新的抗吸烟药物，并且还表明大脑中的特定回路可能针对吸烟者甚至非吸烟者的糖尿病治疗。”

哈佛医学院Blavatnik研究所的科学家最新研究表明，很早之前被证实与痴呆症和癫痫有关的大脑神经活动，在人类衰老和寿命中也发挥着作用。这一重要发现公布在10月16日的Nature杂志上，这项研究基于人脑，小鼠和线虫，表明大脑过度活动与较短的寿命有关，而抑制这种过度活动可延长寿命。短暂事件对寿命的影响这些发现提供了神经系统活动影响人类寿命的第一个证据。尽管以前的研究表明，神经系统的某些部分会影响动物的衰老，但神经活动在衰老中的作用，尤其是在人类中，仍然模糊不清。文章通讯作者，HMS遗传学教授Bruce Yankner说：“我们发现了一个有趣现象——像神经回路活动状态这样短暂的事件可能会对生理和寿命造成如此广泛的影响。”而且这种神经兴奋似乎是沿着一系列众所周知的影响寿命的分子事件起作用的：胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号传导途径。这种信号级联反应的关键是一种名为REST的蛋白质，此前Yankner实验室研究发现该蛋白质可以保护衰老的大脑免受痴呆和其他压力的影响。神经活动是指大脑中电流和传导的持续闪烁。作者认为，过度的活动或兴奋可能以多种方式表现出来，从肌肉抽搐到情绪或思想的改变。不过这项研究尚不清楚一个人的思想，个性或行为是否会影响其寿命，或如何影响其寿命。Yankner说：“令人兴奋的是，未来我们可以通过这些发现，将与人类高阶大脑功能联系起来。”这项研究可以为涉及神经过度活动的疾病（如阿茨海默氏病和躁郁症）的新疗法的设计提供参考。此外，这些发现也解释了某些药物（例如针对REST的药物）或某些行为（例如冥想）可以通过调节神经活动来延长寿命的可能性。Yankner说，人类神经活动的变化可能既有遗传原因，也有环境原因，这将为治疗干预开辟未来的途径。条条大路通RESTYankner及其同事通过分析数百名60岁至100多岁死亡的人捐赠的脑组织中的基因表达模式，开展了他们的研究。这些信息是通过对三项独立研究收集的，这项研究中分析的样品来自在认知上是完整的个体，这意味着他们没有痴呆症。Yankner说，之后他们发现年龄较大的和较年轻的参与者之间出现了惊人的差异——寿命最长的人（年龄在85岁以上死亡）要比年轻一些的人（60-80岁之间死亡），其神经兴奋相关的基因的表达水平要低。接下来是所有科学家都面临的问题：相关性还是因果关系？是神经兴奋的这种差异仅仅是在决定寿命的更重要因素边发生，还是兴奋水平直接影响寿命？如果是这样，怎么办？该团队进行了一系列实验，包括对秀丽隐杆线虫模型生物的遗传，细胞和分子生物学测试。转基因小鼠的分析；以及对生活了一个多世纪的人们的脑组织分析。这些实验表明，改变神经兴奋确实会影响寿命，研究人员也阐明了在分子水平上可能发生的事情。所有迹象都指向蛋白质REST。研究人员发现，众所周知，REST可以调节基因，它还能抑制神经兴奋。在动物模型中阻断REST或其等效物可导致更高的神经活动和更早的死亡，而增强REST则相反。与百岁老人相比，70，80岁死亡的老人在其脑细胞核中拥有更少的REST。文章另外一位作者，HMS遗传学教授Monica Colaiácovo说：“看到所有这些不同的证据融合在一起，真是令人兴奋，”他的实验室在秀丽隐杆线虫的研究中进行了合作。研究人员发现，从线虫到哺乳动物，REST都能抑制与神经兴奋有关的基因的表达，例如离子通道，神经递质受体和突触的结构成分。较低的激发有反过来会激活称为forkhead转录因子的蛋白质家族。这些蛋白质在许多动物中已显示通过胰岛素/IGF信号传导介导“长寿途径”。科学家认为，热量限制可以激活这种途径。除了在防止神经退行性疾病方面的新作用外，REST在长寿中的作用也为开发靶向该蛋白质的药物提供了更多动力。确定这种疗法是否会减少神经兴奋，促进健康的衰老或延长寿命，还需要花费时间和许多测试，但这一概念吸引了一些研究人员。Colaiácovo说：“激活REST会减少人类的兴奋性神经活动，并延缓衰老，这一可能性非常令人兴奋。”Yankner说：“我们现在有足够的人参加这些研究，将老龄化的人群划分为几个遗传亚组。这些信息是无价的，它说明了为什么支持人类遗传学的未来如此重要。”

生物体包括我们人类每天都会受到的紫外线辐射、自由基和其他化学物质的诱变造成体内遗传物质DNA的损伤，即使没有受到外界环境的影响，细胞自身进行分裂时DNA的复制也会产生错误。而即便如此，为什么绝大部分生物体仍然可以维持其基因组的稳定性而正常生存呢？研究发现，机体内拥有一套保卫系统能够时刻监视并修复着DNA。2015年的诺贝尔化学奖正是颁给了在分子层面上研究这种DNA修复机制的三位科学家。2019年10月14日，福州大学，生物药光动力治疗技术国家地方联合工程研究中心林忠辉教授研究团队发表了题为“Structural Basis of Sequence-specific Holliday Junction Cleavage by MOC1”的文章，在DNA损伤修复分子机制的研究上取得重要进展，这一论文发表在《Nature Chemical Biology》上。Holliday junction（HJ）是英国分子生物学家Robin Holliday于1964年首次发现，是在DNA同源重组损伤修复过程中形成的一种十字叉状的DNA连接体，在噬菌体、细菌、真菌、植物乃至动物细胞中均存在。在DNA损伤修复完成后，HJ必须在HJ解离酶的作用下解离，从而促使两条同源DNA双链分开重新成为线性DNA1。MOC1（monokaryotic chloroplast 1）是一个叶绿体特异的HJ解离酶2。林忠辉教授研究团队结合了结构生物学、计算生物学和大量的生化数据不仅在原子水平上揭示了HJ解离酶——MOC1的催化机制，而且对RuvC家族悬而未决的底物特异性识别机制也提供了重要的启示。更为重要的是，该研究针对关于核酸酶如何将DNA序列上的微小差异转化成为其催化活性上的巨大不同这一科学问题，创新性地提出了一种双金属离子辅助的DNA序列特异选择性机制。林忠辉教授、黄明东教授和李金宇教授为该论文共同通讯作者，博士生林华建、科研助理张丹萍和左柯为共同第一作者，其中林华建由林忠辉教授和黄明东教授共同指导。李金宇教授课题组完成了分子动力学模拟工作。袁彩副教授参与了晶体结构的修正工作。本研究得到了国家级青年人才计划、国家自然科学基金、福建省高层次人才引进计划和福建省高校领军人才专项经费资助。上海同步辐射光源（SSRF）BL17U1/BL18U1/BL19U1为本研究提供了重要的技术支持。林忠辉于2017年获得国家级青年人才项目支持回到福州大学化学学院担任课题组长，课题组综合化学生物学、X-ray晶体学、生物化学以及分子生物学等研究手段，目前主要从事细胞周期调控和DNA损伤修复的分子机制以及靶向药物研发，以第一作者或通讯作者在Nature3, Nature Chemical Biology4, Cell Chemical Biology5和Structure6等杂志上发表多篇研究论文。

转座子（transposon）由冷泉港实验室Barbara McClintock（诺贝尔奖）首先在玉米中发现。转座子又被称为“跳跃基因”，类似于内源性病毒，能够在宿主基因组中“复制和粘贴”自己的DNA，以达到其自我“繁殖”的目的。转座子的“跳跃”可能会产生基因组不稳定性，并导致动物不孕不育。有多种调控机制沉默转座元件并维持基因组完整性，例如组蛋白修饰和DNA的甲基化等。为了抵抗转座子，动物的生殖系统进化出了一类小非编码RNA——piRNA（Piwi-Interacting RNA）——来严格调控转座子的表达。概念上，真核生物的piRNA通路在功能上类似于原核生物的CRISPR系统。piRNA簇（piRNA cluster）表达的piRNA长度大约在24到31nt之间，通过与PIWI家族蛋白（Argonaute家族蛋白的一个亚家族）形成piRISC复合物（piRNA induced silencing complex）而起作用。piRISC复合物能在转录（TGS，Transcriptional gene silencing）和转录后水平的沉默转座子（PTGS，Post-transcriptional gene silencing）上起作用。PTGS主要通过“乒乓循环”（ping-pong cycle）在切割piRNA靶标的同时产生更多的新生piRNA，从而形成类似“先天免疫系统”的正反馈，在细胞质层面降解转座子RNA。TGS是在转录水平沉默目标转座子——最终结果是诱导转座子插入位点形成组成型异染色质。转座子的沉默通常跟组蛋白修饰（H3K9me3）有很强的相关性。目前认为，Piwi/piRNA复合物通过转座子新生RNA招募Panoramix（Panx），并最终导致转座子区域异染色质的形成，该过程需要H3K9me3甲基化转移酶SetDB1/Eggless和H3K4me3去甲基化酶LSD1。中国科学院生物物理研究所俞洋团队和中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所黄旲团队（现上海交大医学院）在Nature Cell Biology 杂志上以长文形式在线发表了题为A Pandas complex adapted for piRNA-guided transcriptional silencing and heterochromatin formation 的研究，该工作在俞洋/Hannon之前的工作基础上进一步深入阐明了piRNA介导的转座子异染色质形成的分子机制。该研究发现，生殖细胞特异表达的核转运因子（NXF）家族蛋白dNxf2能与dNxt1（P15）以及Panx形成三元复合物，并通过竞争性结合阻止dNxf1（又叫TAP，是介导mRNA出核的经典接头蛋白）与核孔互作，从而导致了转座子新生RNA在核内的滞留。该文章首次证明PANDAS（Panoramix-dNxf2 dependent TAP/p15 Silencing）复合物的存在，并提出了RNA介导异染色质形成的新理论，既阻断新生RNA出核在调控异染色质过程中起核心作用，又为将来研究其它RNA介导的表观遗传调控提供指导意义。该文章的发表，也给今年四月份在BioRxiv同时上线的关于Drosophila Nxf2的四篇预印本文章之间的良性竞争画上句号。该研究中，俞洋课题组充分利用果蝇这一模式生物的优势，综合分析针对piRNA通路的全基因组RNAi筛选结果和flybase中全蛋白组免疫沉淀质谱的大数据，再结合已建立的RNA拴住报告基因筛选体系，首先快速锁定了dNxf2在piRNA/Panx介导的转座子沉默过程中的核心作用。与此同时，俞洋课题组通过和专注于piRNA通路的结构生物学家黄旲课题组的精诚合作，解析了Panx-dNxf2互作结构域的晶体结构。作者通过晶体结构的分析发现，dNxf2的UBA结构域一方面进化出跟Panx直接互作的疏水界面，另一方面也丢失了一般NXF家族蛋白固有的结合核孔复合物的能力（从而解释了为什么dNxf2不能像dNxf1一样介导mRNA出核），为在分子层面进一步理解dNxf2的作用机制奠定了坚实基础。由于dNxf2能跟Panx能形成相互依赖的复合物，dNxf2有着跟Panx类似的诱导基因沉默的功能，即可以通过新生RNA介导基因沉默和异染色质形成。和其它经典piRNA通路蛋白一样，dNxf2的缺失会导致动物体完全不孕不育。有趣的是，小鼠的Nxf2敲除之后在特定条件下也有不育的表型。一系列分子生物学实验和遗传学（co-IP/IP mass spec，GST pull-down，Y2H，GoldCLIP等）也证实dNxf2确实是Panx介导转座子沉默过程中的核心蛋白。但是，作者在研究过程中发现，在dNxf2缺失并一同过表达Panx的条件下，转座子的H3K9me3基本保持不变。具有讽刺意味的是，在此条件下果蝇却是完全不育的，因为转座子仍然是大规模上调的。该结果也直接暗示两点：1. H3K9me3只是异染色质形成的必要非充分条件。2. dNxf2调控转座子沉默的分子机制不仅仅是招募Panx以及下游的甲基化转移酶SetDB1那么简单。通过大量的文献阅读以及跟研究RNA出核方面的专家（程红）讨论，作者意识到如果仅是dNxf2自身失去核孔复合物结合能力并不足以解释为什么转座子RNA不能出核。dNxf2还需要阻止经典的mRNA出核通路，即通常依赖于mRNA 的5’Cap结构招募的dNxf1（TAP）复合物。而前人研究也暗示NXF家族蛋白有能力形成异元二聚体，因此，作者大胆假设dNxf2可能通过抑制dNxf1复合物来阻止转座子mRNA的出核。令人兴奋的是，各方面数据包括co-IP，GST pull down，Split luciferase和交联质谱等都充分支持dNxf2:dNxf1能直接互作）。最后，作者通过体外竞争实验和体内瞬时RNA拴住实验为dNxf2抑制dNxf1介导的RNA出核功能这一假说提供了充分的证据（图4）。非常有意思的是，程红课题组最近在哺乳动物的细胞的研究表明Nxf1是RNA聚合酶Pol II有效延伸（transcription elongation）所必须的。因此，dNxf2抑制Nxf1的后果很可能不仅仅是阻止转座子RNA的出核，很有可能PANDAS会导致Pol II转录延伸的停止。虽然这个理论亟待证实，但是它可以被完美地统一在现有的piRNA介导转座子转录沉默的模型中。这项研究的共同第一作者包括（排名不分先后）生物物理所研究生赵康、苗娜、卢晓华，生化细胞所研究生程莎，吉林大学研究生徐平和复旦大学博士后张玉涵。该研究的合作者包括生化细胞所研究员程红、复旦大学教授麻锦彪、北京生命研究所研究员董梦秋和吉林大学教授万由忠。俞洋和黄旲为共同通讯作者。

没有脂肪，人体中什么都无法正常工作，因为这些物质可以充当能量供应者和重要的构成要素，比如活细胞的包膜，而且许多疾病与脂肪代谢异常也有关，例如肥胖症或癌症。近期波恩大学LIMES研究所的研究人员研发了一种能以目前最高的灵敏度监测单个细胞脂肪代谢的新技术，这将能被用于多个方面，比如最大程度地减少新药对脂肪代谢的副作用。这一研究发现公布在Nature Methods杂志上。当听到“人体脂肪”一词时，许多人都会想到肚子或臀部的赘肉。波恩大学LIMES研究所的Christoph Thiele教授说：“但是没有脂质，人类就无法生存”。因为脂肪是重要的能量存储。例如，如果癌症患者的脂肪代谢受到干扰，结果将导致患者体重急剧下降。此外，脂质通常充当活细胞（如脑细胞）包膜的构件。这就是为什么疾病也会导致神经系统疾病的原因。因此，科学家们正在寻找一种方法，使他们能够使用一种“跟踪”工具来跟踪从脂肪吸收到体内新陈代谢到排泄的路径。以前，研究人员使用的是放射性物质，荧光染料或H2（氘）的重同位素标记脂肪。Thiele解释说：“但标记化合物无法与未标记化合物完全区分开。”这意味着只能追踪少量标记的主要化合物，并且需要大量的材料标记。衰减反应会在测量过程中产生强信号Thiele与他的团队同事Klaus Wunderling、Philipp Leyendecker一起，展示了如何使用更加敏感和有效的方法在小鼠体内追踪脂肪。他们向小鼠的肝细胞中注入了脂肪酸，这些脂肪酸带有一个额外的三键，即所谓的炔基alkyne group。随后，代谢产物与特殊的报告分子结合。之后当在质谱仪中测量化合物的重量时，这些化合物与气体分子发生碰撞，导致它们分解成特定的物质，最终令这些物质上变得清晰可见。Thiele说：“这种衰变反应为质谱仪中标记的脂质产生了非常强烈的信号。”这样可以更清楚地区分标记的和未标记的脂质，并且测量的灵敏度比传统方法高约1000倍。此外，它快得多：结果只需几分钟而不是几个小时。Thiele解释说：“实际上可以有大约100种不同的标记脂质进入单个肝细胞。”因此可以详细检查正常的代谢途径和病理学偏差。但是，该方法尚不适用于人体养实验。Thiele说：“我们仍然不知道与炔烃基团偶联的脂肪酸在人体中的摄取情况。”尽管如此，研究人员坚信这种方法可用于研究药物对脂肪代谢的副作用，并可能大大减少这些副作用。由于目前尚无法在人体上进行实验，只能在细胞培养物或类器官上测试其副作用。 Thiele说：“这能帮助大家很容易看到活性物质如何改变脂质的代谢。”

基因组中普遍存在着一类跳跃基因，被称为转座子或跳跃子，它们绝大部分来源于几十万年前甚至数百万年前的病毒入侵，虽然接受了宿主基因组的教化，却仍未泯灭入侵的本性，时不时在基因组中四处找地占座。这种转座行为可能会影响基因组的稳定性，导致多种疾病的发生，如发生在生殖细胞中，则导致不育。在百万年的斗争中，生殖细胞进化形成了一类长度仅24-32碱基的小RNA，被称为piRNA，可以抑制转座子的转座行为。如果说抗生素是有机体抵抗细菌入侵的强力武器，那么piRNA是病毒入侵后生殖细胞中产生的护卫队。但piRNA如何应对病毒入侵的机制仍然不得而知。10月10日，同济大学客座教授翁志萍联合美国马萨诸塞州大学医学院 William E. Theurkauf教授及澳洲昆士兰大学Keith Chappell研究员在国际权威期刊《Cell》上联合发表题为“The piRNA Respond to Retroviral Invasion of the Koala Genome”（考拉基因组对逆转录病毒入侵的piRNA应答）的论文，通过研究KoRV入侵考拉基因组首次成功揭示了从昆虫到后生哺乳动物中普遍存在的piRNA对于逆转录病毒侵入机体的应答机制。KoRV是一种在近200至40,000年侵入考拉的γ逆转录病毒，不仅可以在感染个体的基因组内转座（以转座子的方式整合到考拉基因组），还可以感染其他个体（种群内的“水平”转移），并且遗传给子代（“垂直”转移）。研究者发现，KoRV在考拉中活跃表达并正在横扫整个澳大利亚的考拉种群，文章确认了KoRV平行且高效地入侵不同的考拉个体的方式，并在进一步的研究中发现， KoRV在利用考拉的“工作坊”进行自身增殖的过程中，会形成两类转录本，一类转录本会被剪切，编码病毒外壳；另一类转录本则不剪切，编码病毒核心元件。有趣的是，在考拉的生殖细胞中，这一类不被剪切的转录本，被策反成功，加工成了piRNA，成为清扫KoRV病毒入侵的主力军。由于这些piRNA的序列与KoRV基因的序列相同，被称为正向piRNA，这与之前报道的反向piRNA（与基因序列互补）沉默转座子认知大相径庭。为了确认这一现象的普遍性，文章对从昆虫到人等其他7个物种做了同样的分析，发现这种未剪切转录本形成的正向piRNA普遍存在于昆虫到后生哺乳动物中。该研究团队认为，“绕过剪切”是一个在进化上保守的分子特征，这个分子特征可能是生殖细胞将病毒转录本策反成正向piRNA护卫队的关键，绕过剪切的策反机制相当于机体的“初级”免疫应答。正向piRNA会进一步指导反义piRNA（互补链）的生产，在生殖细胞中建立序列特异性的“次级”免疫应答。通过“初级”免疫应答降低病毒的增殖速度，并通过“次级”免疫应答中和病毒的毒性，宿体有效地抑制病毒的入侵，并维持基因组的稳定性。该研究巧妙地利用了正在入侵考拉基因组的逆转录病毒，发现并证实了生殖系统对于病毒入侵的应答机制，为病毒入侵的防御应答及调控等研究打开了新思路，具有深远影响及意义。同济大学生命科学与技术学院2014级直博生余天雄与马萨诸塞州大学医学院研究助理Birgit S. Koppetsch为本文的共同第一作者。同济大学翁志萍教授、马萨诸塞州大学医学院William E. Theurkauf教授与昆士兰大学Keith Chappell研究员为本文的共同通讯作者。此研究工作得到了国家自然科学基金、国家CSC留学基金委及美国NIH基金的支持。